CN105120663B - 用于利用羧胺三唑乳清酸盐治疗对先前化学治疗药物和靶向药物具有获得性耐药性的癌症的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗早期和后期阶段的转移癌的方法和组合物，以预防或治疗由基因扩增或基因突变应答化学治疗和/或靶向药物而产生的获得性耐药性。具体而言，所述方法和组合物包括单独的或与为了克服对先前治疗引发的基因组耐药性而设计的化学治疗药物和/或靶向药物的特定方案相组合的羧胺三唑乳清酸盐(CTO)。

Description

用于利用羧胺三唑乳清酸盐治疗对先前化学治疗药物和靶向 药物具有获得性耐药性的癌症的方法和组合物
其他申请的交叉引用
本申请是2012年2月21日提交的第13/385,449号美国专利申请的部分继续申请，而该申请又为2010年9月3日提交的第12/807,415号美国专利申请的部分继续申请，该申请于2013年2月19日作为第8,377,973号美国专利公开，它们的全部内容通过引用合并入本文。
发明领域
本发明涉及用于患复发性或难治性恶性癌症的曾接受先前治疗的患者的癌症治疗的新颖方法。更具体地，本发明旨在通过使用羧胺三唑乳清酸盐(CTO)进行治疗来克服由恶性癌症中致癌基因中的新突变所引起的对传统化学治疗药物和靶向药物的获得性耐药性。本发明是基于在自愿参与用以研究CTO安全性的I期临床研究的患有晚期或转移性实体恶性癌症的癌症患者中观测的出乎意料的和非常重要的CTO临床效果。更具体地，本发明涉及CTO的方法和组合物，以提高无进展生存期和总生存期以及诱导对先前治疗呈难治疗性的一些恶性癌症中的应答，因此，在这之前，克服与新的突变致癌基因有关的耐药性被认为是无法医治的。本发明旨在克服可能由基因和致癌基因的突变和扩增所引起的对使用传统化学治疗药物和靶向药物的先前治疗的获得性耐药性以及提供在癌症治疗晚期的稀有(rare)治疗。此外，本发明旨在预防可能是由癌症治疗晚期中的基因和致癌基因的突变和扩增所引起的对使用传统化学治疗药物和靶向药物的先前治疗的获得性耐药性的发病。目前，在获得性耐药性的状态下对于难治性癌症的治疗没有可选择的余地。
发明背景
用于治疗不同类型的实体癌症和一些白血病的更有效方案的进展已经取得了相当大的进步，所述实体癌症例如乳腺癌、结肠癌、头颈癌、恶性神经胶质瘤以及恶性胶质瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、乳腺癌、睾丸癌、癌、肉瘤、淋巴瘤、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌及其他，所述一些白血病例如慢性粒细胞性白血病(CL)。
不幸的是，由于应答速度的持续时间是短暂的，提高对当前化学治疗和靶向治疗方案的应答速度并没有转化为生存期的显著改善，并且所述疾病的自然史最终保持不变。考虑到通过多靶向激酶抑制剂的使用在治疗不同癌症中的重要的当前进展，通过编码蛋白激酶的新基因的扩增和发展的耐药性的发展对于成功的癌症治疗是主要的障碍。大量的努力已集中于成为有前途的靶向治疗的潜在机制，所述靶向治疗在几个月之后使得初始肿瘤收缩无效，这样会导致难治性或无法医治的癌症。当前，在大多数癌症患者的治疗过程期间有时会使用细胞毒性药物。细胞毒性药物可以治疗一些原发癌和转移癌症，并在许多类型的癌症中有效降低肿瘤体积、治疗症状以及甚至延长寿命。然而，因为这些方案是非选择性的并且与系统毒性相关，因此生存率没有提高。
由于发现在大多数的癌症如乳腺癌、结肠癌、头颈癌、恶性神经胶质瘤以及恶性胶质瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、乳腺癌、睾丸癌、癌、肉瘤、淋巴瘤、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌及其他、以及一些如慢性粒细胞性白血病(CML)的白血病中多分子信号通路是失调的，因此分子靶向治疗表现出作为供替代的治疗策略的前途。
靶向治疗集中于特定于不同癌症的致癌信号通路，例如表皮生长因子受体(EGFR)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、胰岛素生长因子-1-受体(IGF-1R)、MET受体、转录因子核因子kappaβ(NF-kβ)、KRAS、BRAF或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路。
靶向治疗集中于患癌症的其肿瘤含有特定突变的患者的致癌信号通路中的任一个，并且包括使用涉及所述突变的表达的酪氨酸激酶的抑制剂进行治疗。因为获得了在其它致癌基因中获得突变所使用的对特定的或多靶向的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的抗性，所以通常可以观测到原始肿瘤缩小而不是癌症恶化。因为特定的或多靶向的酪氨酸激酶抑制剂相对于新发展的突变是无效的，所以这样的基因扩增代表了治疗失败的主要原因。此外，目前在用和可用的一些TKI可能不能成功抑制发现于癌症中的特定突变，以及因此该突变不仅将保持未治疗，并且TKI还可能诱导新突变的扩增。
由于一种药剂可以抑制多种激酶，所以用于癌症治疗的多靶向激酶抑制剂的利用是具有吸引力的。多靶向激酶抑制剂的实例包括舒尼替尼(VEGF，血小板源性生长因子-PDGF)、索拉非尼、达沙替尼、拉帕提尼，等等。然而，当基因扩增和新突变诱导对这些化合物的获得性耐药性时，这些化合物在若干治疗周期后无效。
此外，本发明提供了调节由诱导新的致癌基因和基因扩增的化学治疗药物和靶向药物所诱导的早期和后期变化的方法，以避免TKI或化学治疗以及因此预防对抗癌活性的耐药性，从而实现治疗成功。更具体地，由于CTO已经在多数类型的靶标中证明有抑制多TKI通路的能力，因而选择CTO。Bauer等，2000；Alessandro等，2008；Corrado等，2012。
即使当单独给予晚期癌症患者CTO时，重要地并且出乎意料地发现CTO抑制了由各种先前治疗(包括目前在用的多靶向激酶抑制剂)所诱导的基因的扩增并修复在难治性癌症中的应答。因此，通过证明CTO在威胁生命的难治性癌症中在稳定与或诱导应答的方面对于现有治疗有实质性的改善，从而CTO具有治疗严重的恶性癌症的潜力。
本发明提供了这样的方法，其用于i)评价在化学治疗药物和/或靶向药物中加入CTO对特定肿瘤类型的应答能力的效应；ii)鉴别任何新的基因突变和/或诱导对先前有效治疗药物的耐药性的机制；iii)CTO的给药以治疗难治性癌症，选择对CTO应答的癌症并且设计CTO加化学治疗药物和/或靶向药物的方案以预防抑制和恢复应答能力；以及iv)确定在先前细胞毒性药物和/或靶向药物与CTO之间的药效相互作用以达到最大限度的功效、最小的耐药性以及成功治疗。
换言之，正如在CTO的临床研究中在患有不同类型的具有广谱的在各自肿瘤组织中的基因组突变并且已经得到先前化学治疗和多靶向药物的难治性恶性癌症的患者中出乎意料所发现的，本发明提供了在多种肿瘤靶标中使用CTO预防或治疗新的致癌基因突变和已知的可命中目标的致癌基因以抑制多数酪氨酸激酶(TKI)信号通路以及未知的TKI的方法。由于CTO抑制了当前用现有的多靶标TKI以及其它当使用当前TKI时由于突变或基因扩增而可能导致的TKI靶向的多TKI通路，CTO的效果是不同于目前在用的多靶标激酶抑制剂的效果。在通过新的突变和基因扩增对药物具有获得性耐药性的难治性癌症中发现了CTO的这种新颖的用途。
CTO是羧胺三唑(CAI)的乳清酸盐。CAI是受体操纵钙离子通道介导钙内流的抑制剂，并在包括人成胶质瘤细胞的一些人类癌细胞系中显示出具有抗增殖和抗入侵作用(Ge等，2000)。通过中断作为第二信使的代谢作用，CAI可以抑制钙-敏感性信号转导通路，包括花生四烯酸及其代谢产物的释放、一氧化氮的释放、肌醇磷酸盐的产生以及酪氨酸磷酸化(Ge等，2000；Kohn等，1992)。CAI抑制VEGF表达和分泌(Bauer等，2000)。CAI抑制细胞蛋白STATS和CrkL的磷酸化，并通过下调bcr-abl诱导耐甲磺酸伊马替尼的慢性骨髓性白血病细胞的凋亡(Alessandro等，2008)。CTO抑制在外来体激化HUVEC细胞中的Akt和Erkl/2的磷酸化(Corrado等，2012)，以可以诱导耐药性或干扰抗肿瘤活性的肿瘤和机制为靶向。
基于对新突变的致癌基因的过度表达和扩增或发展的化学治疗和/或靶向药物的效应的动力学和范围的理解，CTO治疗的时机和持续时间可以确定为化学治疗和/或靶向治疗的开始或治疗方案期间的各个阶段。目前指导化学治疗和/或靶向药物的选择的原则不会考虑它们对于在几个成功的初始有效方案的疗程之后出现的致癌基因扩增和新突变的影响。结果，仅在靶标癌症停止应答和发展之后，尝试其它救援药物以作为最后的尝试。在早期阶段提前计划和预防抗性的发展是非常重要的，以及在稍后阶段当癌症对使用TKI的初始治疗变得难治疗时也同样重要。然而，靶标激酶细胞信号通路的区域是难以理解的。这正是为什么在多肿瘤靶标(以及在这之前的TKI，不识别理解而是对应答CTO)的CTO(多TKI)潜在地提供了用于在重新诊断和难治性癌症的癌症治疗的非常必需的方法。
根据本发明的方法，1)必须鉴别肿瘤的基因组表达；2)鉴别肿瘤中的分子靶标的特性和选择适当的靶向疗法以及根据临床文献和病案研究来评论是否认为由于致癌基因的过度表达或新的突变的获得性耐药性潜在地干扰其抗癌活性；以及3)选择最合适的细胞毒性药物、靶向疗法和CTO的组合方案作为最佳的治疗方案的一部分。目前与使用细胞毒性药物和靶向药物相关的问题是，由于在最初应答之后治疗癌症的靶向疗法的失效，这样的失效导致了疾病的恶化，并且这样的失效很可能归因于由于治疗引起的致癌基因的过度表达和/或新的突变的获得性耐药性。
除多TKI、CTO之外，细胞毒性药物与或不与靶向药物的组合由此为成功的癌症治疗方案提供了更有效和更持久的治疗示例，这也是本发明的主要目标。
发明概述
本发明设法满足未满足的要求，在癌症治疗中通过利用单独或与传统化学治疗药物和/或靶标药物相组合的羧胺三唑乳清酸盐(CTO)以达到成功的治疗结果和提高生存期。所述组合疗法包括CTO，以改善或维持化学治疗药物和靶标药物对肿瘤细胞的敏感性，并且预防或者降低由被靶向的致癌基因的过度表达和新突变的发展而产生的对任一药物的获得性耐药性。
本发明提供了通过使用具有多TKI CTO的适时的组合疗法抑制获得性耐药性来保持化学治疗和靶标药物的敏感性的方法和组合物。
本发明提供了用于开发基于临床前研究和临床研究的药物治疗方案的范例，以提供针对在大多数癌症中，如乳腺癌、结肠癌、头颈癌、恶性神经胶质瘤以及恶性胶质瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、乳腺癌、睾丸癌、癌(carcinomas)、肉瘤、淋巴瘤、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌及其他、以及一些如慢性粒细胞性白血病(CML)的白血病中，被发现是失调的多分子信号通路的分子靶向治疗，通过预防或治疗目前已经观测到并转向癌症难治性的获得性耐药性以实现成功的治疗并提高生存期。
本发明提供了设计靶向治疗和多TKI、CTO的适当的组合方案的示例，以抑制对不同癌症的致癌信号通路，例如表皮生长因子受体(EGFR)、人类表皮生长因子受体2(HER-2)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、胰岛素生长因子-1-受体(IGF-1R)、MET受体、转录因子核因子kappaβ(NF-kP)、KRAS、BRAF或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，具有特异性的通路。
本发明提供了开发组合药物方案的方法中的改变，其通过要求改变化学治疗药物和靶向药物包括CTO的剂量，以靶标由致癌基因的过度表达和/或新突变的发展而产生的获得性耐药性。目前，不含CTO的这类组合方案导致了多种癌症恶化的情况和低生存率。
本发明进一步提供了包含基于患者的身体表面给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的羧胺三唑乳清酸盐的药物组合物，以预防或克服由基因扩增或基因突变而产生的对化学治疗药物和靶向药物的获得性耐药性。
本发明进一步提供了包含与一种或多种化学治疗药物和/或靶向药物组合给予的有效量的羧胺三唑乳清酸盐的药物组合物，以预防或克服由基因扩增或基因突变而产生的对化学治疗药物和靶向药物的获得性耐药性。
本发明的另一实施方案是组合方案的开发，其仅使用含CTO的靶向药物以预防或克服对靶向基因治疗的获得性耐药性，以保持靶向药物针对肿瘤细胞的效能。
本发明的目的是提供用于设计一种或多种与CTO组合的化学治疗和/或靶向药物的最佳组合物的方法，以增加所选药物的效力、改善治疗效果并降低由基因扩增和新形成的突变而产生的获得性耐药性。换言之，本发明提供了实现较好的疗效、改善在延长时间的治疗效果并提高对于不同癌症的生存率的范例。
基于如上所描述的这样的方法，当将CTO给予自愿参与CTO的I期临床研究的患有难治性癌症的癌症患者以建立它的安全和容忍度时，上述这样的方法已经产生了出乎意料的重要发现。重要的是，发现通过预防疾病的恶化和诱导部分应答，一些对先前化学治疗和/或靶向药物是难治疗的恶性癌症对CTO显示出临床受益。这样的CTO在克服对先前治疗的获得性耐药性方面的新颖的和出乎意料的效能与当在给予任何其它的先前治疗之前在肿瘤生长的早期单独给予或与化学治疗相组合地给予时的CTO的抑制肿瘤生长的效果是不同的。第5,861,406号美国专利发表于1999年1月19日。本发明提供了重要的、非常需要的且新颖的方法，不仅使用CTO在难治性癌症获得了更好的效能，而且在治疗的早期单独或与化学治疗和/或靶向药物相组合以通过抑制或预防获得性耐药性而实现成功治疗和总生存期。
附图简述
图1示出涉及不同类型的癌症和白血病的一些致癌信号通路的关键突变。
发明详述
本发明是通过评价在不同类型的癌症中的化学治疗药物和靶向药物的分子靶标以及通过开发连接于对癌细胞药物的获得性耐药性的一些基因组的变化而实现的。在肿瘤学中蛋白激酶已经被证明是重要的药物靶标。此外，靶标特定突变的策略已经在临床试验中导致了若干靶向治疗剂如临床试验中靶向于ERBB2HER2的曲妥单抗(赫塞汀)、靶向于BCR-ABL、KIT和PDFGR的伊马替尼(格列卫)、靶向于EGFR的吉非替尼/埃罗替尼(易瑞沙/特罗凯)、靶向于BRAF V600的维罗非尼，若干PI3CA抑制剂，等等。
虽然分子靶向疗法发展，但化学治疗和/或靶向治疗之后疾病的恶化或复发的频率一直是无法接受地高。在化学治疗预先治疗复发性肿瘤的情况下，确定用于难治性癌症的合适疗法是有挑战性的。在靶向治疗的情况下，通过控制潜在的基因扩增和或新突变的机制来克服获得性耐药性是重要的。这适用于各种各样的不同的肿瘤类型如乳腺癌、结肠癌、头颈癌、恶性神经胶质瘤以及恶性胶质瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、乳腺癌、睾丸癌、癌、肉瘤、淋巴瘤、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌及其他、以及一些如慢性粒细胞性白血病(CML)的白血病。
目前用于癌症治疗的化学治疗的药物包括但不仅限于5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、Abraxane、亚德里亚霉素、依维莫司(Affinitor)、爱宁达、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Ara-C)、BiCNU、博来霉素、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、CCNU、顺氯氨铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、道诺霉素、柔红霉素、柔红霉素脂质体、多西他赛、多柔比星、多柔比星脂质体、表柔比星、爱必妥、艾日布林、吉西他滨(Gemcitamide)、卡莫司汀晶片植入剂、羟基脲、伊立替康、Jakafi、Jevtana、左旋天冬酰胺酶、来那度胺、甲酰四氢叶酸、脂质体胞嘧啶阿拉伯糖苷(LiposomalARA-C)、洛莫司汀、马法兰、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、丝裂霉素、氮芥、奥沙利铂、紫杉醇(Paclitaxel)、蛋白偶联紫杉醇、培美曲塞、利妥昔单抗、达沙替尼(Sprycel)、紫杉酚、秦素帝、替莫唑胺(Temodar)、替莫唑胺(Temozolomide)、萨利多胺、拓扑替康、拉帕替尼、长春花碱、长春新碱。
目前在用或临床试验中的靶向药物包括但不仅限于阿仑单抗阿利维A酸阿那曲唑贝伐单抗贝沙罗汀硼替佐米博舒替尼Brentuximab vedotin卡博替尼卡非佐米西妥昔单抗克唑替尼达沙替尼地尼白介素盐酸埃罗替尼依维莫司依西美坦氟维司群吉非替尼替伊莫单抗甲磺酸伊马替尼伊匹木单抗(YervoyTM)、二甲苯磺酸拉帕提尼来曲唑尼罗替尼奥法木单抗帕尼单抗盐酸帕唑帕尼帕妥珠单抗普拉曲沙瑞格非尼利妥昔单抗罗咪酯酞甲磺酸索拉非尼苹果酸舒尼替尼它莫西芬、西罗莫司托瑞米芬托西莫单抗以及131I-托西莫单抗曲妥单抗维生素A酸凡德他尼维罗非尼伏立诺他阿柏西普
图1列出了在一些不同肿瘤类型的一些致癌信号通路中发现的一些关键突变。在一般的实体肿瘤如源于结肠、乳房、脑或胰腺的实体肿瘤中，平均33至66个基因显示有细微的体细胞突变，这样将有望改变它们的基因产物。Vogelstein等,2013。应答CTO的几个基因在本文进行讨论。
本发明涵盖治疗这些癌症及其他从癌症的发现至晚期中任何阶段的癌症，开始于进行主要的和次要的肿瘤的基因型分型的第一步。CTO治疗的效果由对照临床研究确定。癌症在治疗开始之前通过测量肿瘤至多14天来评价，以及在第一剂CTO给药1天后的28天的2周期之后测量肿瘤来评价。肿瘤大小是按最精确测量来测量，如PET-CT、CT扫描、MRI扫描、X射线、超声等。用于应答评价的标准在以下中描述：修订的实体肿瘤疗效应答标准指南，Eisenhauer等，1990和用于对高级胶质瘤应答的Macdonaid标准，Macdonaid等，1990。
“疾病恶化”定义为，对于至少一个二维可测量的肿瘤，最大垂直直径的乘积增加25％或更大，或至少一个一维可测量的肿瘤中增加25％或更大或出现新的病变或临床恶化。
“疾病稳定”意为，a)对于二维可测量的肿瘤，所有可测量肿瘤的最大垂直直径的乘积的总和的减少小于505至增加小于25％；b)对于一维可测量的肿瘤，所有肿瘤直径的总和的减少小于50％至增加小于25％。对于a)和b)，没有新的肿瘤出现。
“部分应答”意为a)对于二维可测量的肿瘤，通过不少于间隔四周的两个观测，所有可测量肿瘤的最大垂直直径的乘积总和减少至少50％；b)对于一维可测量的肿瘤，通过不少于间隔四周的两个观测，所有肿瘤的最大直径的总和减少至少50％。如果患者具有多个肿瘤，则无需所有肿瘤复原至实现如本文所定义的部分应答，但是没有肿瘤恶化且没有新的肿瘤出现。
头颈部癌症是全世界第六种最常见的癌症类型。尽管用于头颈癌治疗的方法进步，但由于治疗方案是非选择性并且有毒的，生存率并没有提高。因为涉及个别的致癌信号通路如EGFR、HER-2、VEGFR、IGFR、MET受体、NF kB和PI3/AKT，分子靶向治疗正在开发。在头颈癌中，靶向于表皮生长因子EGFR已经获取了重要性。西妥昔单抗(针对EGFR的嵌合mAb)改善了患有周期性转移性疾病的患者的效果。Martins等，2013。
然而，当将埃罗替尼(口服的EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(TKI))加入到化学治疗和放射疗法中时其显示没有改善。这种缺乏效果的机制是未知的并且不清楚获得性耐药性是否是由于EGFR表达的扩增或由于新突变。
在非小细胞肺癌(NSCLC)中，治疗已经通过对肺癌分子亚型的靶标治疗的鉴定而改善。埃罗替尼和吉非替尼在患有EGFR突变型NSCLC的患者的前瞻研究已经使得大于60％的成功率。Mok TS等，2009。此外，在NSCLC中已经识别了一些新的分子靶标如HER2、BRAF和PI3K。
然而，在NSCLC中，涉及到基因表达的扩增和新突变的对埃罗替尼和吉非替尼的获得性耐药性的各种机制已经被识别。理解这些机制对于开发治疗策略是关键的，从而保持对埃罗替尼或吉非替尼的应答并且预防NSCLC的恶化。获得性耐药性的一个机制是新的突变型EGFR T790M点突变的发展。Yu等，2013。新的突变型将需要不同的TKI以抑制该突变型，也就是不同于用于埃罗替尼或吉非替尼的那些TKI以克服获得性耐药性。
在肺腺癌还发现PI3CA突变并且与EGFR中的致癌突变或KRAS突变共存。在临床试验中正在开发多PI3K抑制剂。
BRAF突变已经在各种各样的癌症包括黑素瘤、结肠直肠癌和乳头状甲状腺癌中被识别。在黑色素瘤中，BRAF突变的发现导致维罗非尼的开发，其引起无进展生存期和总生存期发展延长。Chapman等，2011。
帕尼单抗(人类IgG2mAb)是目前批准用于具有疾病恶化的EGFR表达转移性结肠直肠癌或按照含氟嘧啶奥沙利铂和伊立替康的化学治疗方案。在结肠直肠癌中，BRAF突变的存在与预后不良有关。
舒尼替尼(血管内皮生长因子(VEGF)和血小板源性生长因子受体(PDGF)及其他的口服的多靶标抑制剂)是在FOLFIRI(氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康)方案中试验的，但没有证明其优于单独的FOLFIRI。Carrato等，2013。舒尼替尼用于肾癌的治疗，伊马替尼用于抵抗胃肠道肿瘤以及胰腺癌。
贝伐单抗(VEGF靶向mAB)表现出延长接受基于5-氟尿嘧啶的化学治疗的患者的生存期，其用于转移性结肠直肠癌的治疗，用于与紫杉醇和卡铂组合的NSCLS的治疗，用于与替莫唑胺组合的恶性神经胶质瘤和恶性胶质瘤的治疗，以及用于与紫杉醇组合的转移性HER2阴性乳腺癌的治疗。然而，在大多数的治疗方案中，由于肿瘤靶标对于治疗变成难治性，贝伐单抗的应答是短时间存在的并且发现只有小幅提高。具有贝伐单抗的获得性耐药性部分是由于VEGF表达的扩增和/或VEGF1产物的增加。Reck等，2009。
实施例1
在本发明中，将CTO(多TKI)给予患有难治性肿瘤的先前使用西妥昔单抗、顺氯氨铂和秦素帝治疗的头颈患者。所述肿瘤的基因组突变包括PI3KCA、E545K。使用西妥昔单抗(EGFR抑制剂)治疗不具有临床益处。在建立基线临床参数之后，在28天两个周期的期间内给予患者285mg/m2/天并且测量肿瘤。发现难治性肿瘤由无恶化应答。在多于六个月期间登记疾病稳定和部分应答。六个月的无进展生存期(survival)是临床效果的良好指标。这表明CTO(多TKI)在曾使用化学治疗和靶标治疗的难治性头颈癌中的潜在用途。在遇到疾病恶化或无法接受的毒性或患者自愿退出之前治疗周期和评价是连续的。
实施例2
在本发明中，患NSCLC的患者曾接受使用紫杉醇、卡铂、埃罗替尼和多西他赛的先前治疗。所述肿瘤具有PI3KCA、E545K的突变。在建立基线临床参数之后，在28天两个周期的期间内给予患者219mg/m2/天并且测量肿瘤。发现难治性肿瘤由无恶化应答。在遇到疾病恶化或无法接受的毒性或患者自愿退出之前治疗周期和评价是连续的。在多于十二个月期间登记疾病稳定和部分应答。六个月的无进展生存期是临床效果的良好指标。这表明CTO(多TKI)在曾使用EGFR抑制剂和化学治疗药物治疗的难治性NSCLC中的潜在应用而非获得性耐药性。
实施例3
此外，在本发明中，患有NSCLC的患者曾接受先前的卡铂、紫杉醇、多西他赛、埃罗替尼、顺氯氨铂、吉西他滨和培美曲塞，其肿瘤保持难治性。肿瘤突变包括EGFR、ELREATS746-752V(外显子19)。在建立基线临床参数之后，在28天两个周期的时间给予患者219mg/m2/天并且测量肿瘤。发现难治性肿瘤由无恶化应答。在遇到疾病恶化或无法接受的毒性或患者自愿退出之前治疗周期和评价是连续的。在多于十二个月期间登记疾病稳定和部分应答。六个月的无进展生存期是临床效果的良好指标。这表明CTO(多TKI)在先前使用化学疗法和靶标疗法的难治性NSCLC中的潜在应用。
实施例4
在本发明中，出乎意料地发现患转移性结肠直肠癌并且曾接受包括甲酰四氢叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、卡培他滨帕尼单抗和伊立替康的先前治疗的患者，其肿瘤对CTO的应答是难治疗的。该肿瘤具有BRAF V660E的突变。在建立基线临床参数之后，在28天两个周期的期间内给予患者285mg/m2/天并且测量肿瘤。发现难治性肿瘤由无恶化应答CTO。在遇到疾病恶化或无法接受的毒性或患者自愿退出之前治疗周期和评价是连续的。在多于六个月期间登记疾病稳定和部分应答。六个月的无进展生存期是临床效果的良好指标。这表明CTO(多TKI)在曾使用化学治疗和靶标治疗的难治性结肠直肠癌中的潜在应用。三种靶向药物被用于先前治疗—贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗—以及即使是否其中的一种或多种具有诱导的获得性耐药性不是明确的；然而，尚不清楚CTO克服其并诱导应答。
实施例5
在本发明中，出乎意料地发现患肾细胞癌并且曾接受包括IL-2、干扰素IFN、索拉非尼、舒尼替尼、埃罗替尼和驮瑞塞尔的先前治疗的患者，以及其应答CTO的超过十二个月的肿瘤是难治疗的。在建立基线临床参数之后，在28天两个周期的时间给予患者75mg/m2/天并且测量肿瘤。发现难治性肿瘤由无恶化应答。在遇到疾病恶化或无法接受的毒性或患者自愿退出之前治疗周期和评价是连续的。继续给予CTO并在多于十二个月期间登记疾病稳定和部分应答。六个月的无进展生存期是临床效果的良好指标。这表明CTO(多TKI)在曾使用化学治疗和靶标治疗的难治性结肠直肠癌中的潜在应用。
本发明不限于意在说明本发明一个方面的实施例中所公开的实施方案的范围，任何功能上等同的方法均在本发明的范围内。当然，根据前面的描述，除示出的和本文所描述的那些之外，本发明的各种变化对本领域技术人员来说是显而易见的。这样的变化也将落入所附权利要求的范围内。
本领域技术人员将会认识到，或者仅利用常规实验即能够确定，本文所描述的本发明的特定实施例的任何等同方式。此类等同方式意在涵盖于权利要求之中。

Claims (20)

1.羧胺三唑乳清酸盐在制备用于克服由基因扩增或基因突变应答化学治疗药物和/或靶向药物而产生的获得性耐药性的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述化学治疗药物为用于为癌症而设计的方案所选的化学治疗药物。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述靶向药物为用于为癌症而设计的方案所选的靶向药物。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述化学治疗药物和/或靶向药物为用于为癌症而设计的方案所选的化学治疗药物和靶向药物的组合。
5.如权利要求2中所述的用途，其中所述化学治疗药物选自5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、Abraxane、亚德里亚霉素、爱宁达、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Ara-C)、BiCNU、博来霉素、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、CCNU、顺氯氨铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、道诺霉素、柔红霉素、柔红霉素脂质体、多西他赛、多柔比星、多柔比星脂质体、表柔比星、爱必妥、艾日布林、吉西他滨(Gemcitamide)、卡莫司汀晶片植入剂、羟基脲、伊立替康、Jakafi、Jevtana、左旋天冬酰胺酶、来那度胺、甲酰四氢叶酸、脂质体胞嘧啶阿拉伯糖苷(Liposomal ARA-C)、洛莫司汀、马法兰、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、丝裂霉素、氮芥、奥沙利铂、紫杉醇(Paclitaxel)、蛋白偶联紫杉醇、培美曲塞、利妥昔单抗、紫杉酚、秦素帝、替莫唑胺(Temodar)、替莫唑胺(Temozolomide)、萨利多胺、拓扑替康、拉帕替尼、长春花碱和长春新碱。
6.如权利要求3所述的用途，其中所述靶向药物选自阿仑单抗、阿利维A酸、阿那曲唑、贝伐单抗、贝沙罗汀、硼替佐米、博舒替尼、Brentuximab vedotin、卡博替尼、卡非佐米、西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、地尼白介素、盐酸埃罗替尼、依维莫司、依西美坦、氟维司群、吉非替尼、替伊莫单抗、甲磺酸伊马替尼、伊匹木单抗、二甲苯磺酸拉帕提尼、来曲唑、尼罗替尼、奥法木单抗、帕尼单抗、盐酸帕唑帕尼、帕妥珠单抗、普拉曲沙、瑞格非尼、利妥昔单抗、罗咪酯酞、甲磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、它莫西芬、西罗莫司、托瑞米芬、托西莫单抗和131I-托西莫单抗、曲妥单抗、维生素A酸、凡德他尼、维罗非尼、伏立诺他和阿柏西普。
7.羧胺三唑乳清酸盐在制备用于治疗对先前治疗具有获得性耐药性的难治性癌症的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述先前治疗包括给予一剂化学治疗药物，所述化学治疗药物选自获得性耐药性开始之前使用的方案或为癌症而设计的不同方案。
9.如权利要求7所述的用途，其中所述先前治疗包括给予一剂靶向药物，所述靶向药物选自获得性耐药性开始之前使用的方案或为癌症而设计的不同方案。
10.包含基于患者身体表面给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的羧胺三唑乳清酸盐的药物组合物在制备用于克服由基因扩增或基因突变而产生的对化学治疗药物和靶向药物的获得性耐药性的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述药物组合物还包含用于为癌症而设计的方案所选的一种或多种化学治疗药物。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述药物组合物还包含用于为癌症而设计的方案所选的一种或多种靶向药物。
13.如权利要求10所述的用途，其中所述药物组合物还包含用于为癌症而设计的方案所选的化学治疗药物和用于为癌症而设计的方案所选的靶向药物。
14.如权利要求11所述的用途，其中所述化学治疗药物包括紫杉醇、卡铂、培美曲塞、多西他赛、环己亚硝脲或吉西他滨。
15.如权利要求12所述的用途，其中所述靶向药物包括埃罗替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、伊马替尼、曲妥单抗、贝伐单抗、维罗非尼、伊匹单抗或特罗凯。
16.包含基于患者的身体给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的羟胺三唑乳清酸盐的药物组合物在制备用于克服由EGFR基因扩增或基因突变产生的获得性耐药性的药物中的用途。
17.包含基于患者的身体给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的羟胺三唑乳清酸盐的药物组合物在制备用于克服由PI3K基因扩增或基因突变产生的获得性耐药性的药物中的用途。
18.包含基于患者的身体给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的羟胺三唑乳清酸盐的药物组合物在制备用于克服由BRAF基因扩增或基因突变产生的获得性耐药性的药物中的用途。
19.包含基于患者的身体给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的羟胺三唑乳清酸盐的药物组合物在制备用于克服由HER-2、IGF-R、MET受体或KRAS基因扩增或基因突变产生的获得性耐药性的药物中的用途。
20.包括基于患者的身体给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的羟胺三唑乳清酸盐的药物组合物在制备用于克服由VEGF基因扩增或基因突变产生的获得性耐药性的药物中的用途。
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