CN105111239B - 微米菱形块dopo‑hq环三磷腈衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了微米菱形块DOPO‑HQ环三磷腈衍生物，涉及一种DOPO‑HQ环三磷腈衍生物及其制备方法。其结构通式如下：其中R为形貌为荧光微米菱形块，粒径为4μm～5μm。方法如下：一、将干燥的DOPO‑HQ加入混合溶剂，搅拌至完全溶解；二、然后加入缚酸剂，滴加六氯环三磷腈的混合溶剂溶液，然后磁力搅拌或超声下回流；三、然后浓缩，过滤得到浓缩液，向浓缩液中滴加超纯水，再倒入蒸馏水，离心后过滤。本发明产品作为靶向给药的载体，可实现药物传递的靶向和荧光示踪目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种DOPO-HQ环三磷腈衍生物及其制备方法。
背景技术
磷腈类聚合物是以磷、氮原子交替排列作为主链结构，通过在磷原子上连接不同的功能性取代基团来获取特殊性能的一类新型大分子化合物，其特殊的结构导致了这类化合物集稳定性与活泼性于一身。其稳定性主要体现在磷腈类物质的这种无机主链具有耐水、耐溶剂、耐油和化学药品、耐辐射、耐高温和低温、阻燃、光学透明性好、光热稳定性高等优良性能；另一方面活泼氯原子很容易被取代而引入不同的功能性基团，从而制备不同功能性材料。磷腈类物质一直以来作为阻燃材料、特种橡胶及低温弹性材料使用，随着科技的发展，近年来其在光电高分子材料、高分子液晶、高分子催化剂及染料、分离膜等领域的应用有了长足的发展。目前，磷腈类物质在药物缓释和生物医用材料方面的应用引起了人们的极大关注，成为了当前的研究热点。
聚磷腈大分子不仅具有很好的生物相容性，并且能在体内降解为无毒的小分子(主链降解为磷酸，氨和相应的侧基)，其降解速度通过侧链设计来调节，因此，该类有机化合物在药物与生物医用材料方面的广阔的应用前景。国内外的许多科研人员和研究小组对聚磷腈大分子的合成及应用进行了研究。1966年，Allcock和Kuge首次合成了水敏性氨基聚磷腈，此后，Allcock小组于1977年合成了侧链甘氨酸乙酯取代的聚磷腈,该物质能溶于苯、四氢呋喃和丙酮，但不溶于水，能在水中润胀然后逐渐降解消失。该课题组经过系统研究,合成了甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸酯(甲酯，乙酯，叔丁酯，苄酯)为侧基的聚磷腈。侧基为氨基酸酯的大分子化合物可以避免交联，羧基由于酯化而受到了保护，防止了取代过程中的主链解聚。酯键对水敏感，有利于整个聚合物水解，水解的产物(包括氨基酸酯、氨基酸和醇)对人体无害。1992年，比利时的Crommen小组报道了侧基为氨基酸-2-羟基丙酸酯(羟基乙酸酯)双酯结构的聚磷腈的合成及其生物应用；荷兰的Goedemoed小组制备了以侧基为甘氨酸乙酯和谷氨酸乙酯(物质的量之比为1:1)的聚磷腈为载体的Melphalan药物，用于肿瘤的治疗；韩国的Moon和Park用相同材料制备了类似的Haloxone持续释放植入剂，用于戒毒；意大利的Caliceti制备了聚磷腈(80％苯丙氨酸乙酯，20％咪唑)抗癌药秋水克辛碱药膜。
这些研究的共同点是以聚磷腈为主链，通过改变侧链的分子结构来实现聚磷腈的不同性能，使得聚磷腈类物质在生物医用领域具有良好的应用前景。但是聚磷腈主链合成的缺点(如：聚合条件苛刻，很难实现工业化；产率低，价格昂贵；聚合重现性差，分子量分布较宽等)极大的限制了这类衍生物的应用。
六氯环三磷腈是聚磷腈主链合成的单体，制备方法简单，成本较低。结构中含有六个活性的氯原子被取代可以制得多种环三磷腈衍生物，已见一些报道研究环三磷腈衍生物的合成和应用，但是环三磷腈衍生物用于生物医药用的研究较少，仅见Sohn等合成了两亲环三磷腈衍生物，用来包合抗癌药物，提高药物传递的靶向性，降低抗癌药物的生理毒性。
发明内容
本发明的目的是为了提供微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)及其制备方法，PZHQ是一种可降解的疏水性环三磷腈衍生物，PZHQ通过自组装过程实现有序排列，形成具有一定尺寸的微米菱形块且具有荧光特性，可实现药物的荧光示踪和控制释放。
本发明的微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物的结构通式如下：
其中R为粒径为4μm～5μm。
本发明中微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法是按下述步骤进行的：
步骤一、将干燥的DOPO-HQ加入混合溶剂，搅拌至完全溶解；
步骤二、然后加入缚酸剂，滴加六氯环三磷腈的混合溶剂溶液，然后磁力搅拌下或超声条件下回流10～12h；
步骤三、然后浓缩，过滤得到浓缩液，向浓缩液中以1～15mL/min速度滴加超纯水，再倒入蒸馏水，离心后过滤，得到微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物；
其中，步骤一和步骤二中的有机溶剂相同，所述混合溶剂是四氢呋喃和无水乙醇的混合，或者丙酮和无水乙醇的混合；
步骤一中DOPO-HQ的摩尔量与混合溶剂的体积比为1mmol:(18～30)mL，步骤二所述六氯环三磷腈与步骤一所述DOPO-HQ的摩尔比为1:(2.7～3.3)，步骤二中六氯环三磷腈的摩尔量与缚酸剂的体积的比例为1mmol:(0.5～6)mL，步骤二所述六氯环三磷腈的混合溶剂溶液是由六氯环三磷腈和混合溶剂按六氯环三磷腈的摩尔量与混合溶剂体积的比为1mmol:(10～50)mL的配比配制的；步骤三中，浓缩至DOPO-HQ环三磷腈衍生物的质量与浓缩液体积的比为1g:(4～10)mL，浓缩液与超纯水的体积比为1:(1～20)，蒸馏水与超纯水的体积比为(10～20):1。
步骤二中超声回流是在温度为60℃～90℃条件下进行的。
步骤二中缚酸剂为三乙胺或吡啶；其中三乙胺可选用精制三乙胺。
步骤三超纯水的滴加速度为5～10mL/min。
所述混合溶剂中四氢呋喃与无水乙醇的体积比为9:1或95:5。
所述混合溶剂中丙酮与无水乙醇的体积比为9:1或95:5。
本发明的DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)荧光微米菱形块是指由DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)组成的微米菱形块，粒径为4μm～5μm；白色或淡黄色粉末，结构稳定、生物相容性好，易降解，且降解产物无毒、无炎症反应的优点。本发明的DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)的制备方法高效实用，产率高，达90％以上，反应条件温和，工艺简单，具有很好的工业化应用前景。
PZHQ自组装成微米菱形块，然后利用水对环三磷腈的不溶解性能，使微米菱形块组装体形貌冻结固定，体型对称分子在一定条件下也可以组装成具有一定规则的形貌。
本发明将DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)结构中的存在的π-π共轭，在溶液中自组装成具有规则形貌的条形组装体胶束，组装体胶束可受紫外光激发产生荧光现象，因此这类物质作为靶向给药的载体，可实现药物传递的靶向和荧光示踪目的。
附图说明
图1是具体实施方式二方法制得DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)的红外光谱图；
图2是具体实施方式二方法制得DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)荧光微米菱形块的扫描电子显微镜照片；图3是具体实施方式二方法制得DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)荧光微米菱形块的荧光显微镜照片。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式中微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法是按下述步骤进行的：
在常压蒸馏装置中，加入50mL三乙胺，蒸馏收集89～90℃间馏分，得到精制三乙胺，待用。
在配备超声波混合装置的250mL三口瓶中加入1.36g DOPO-HQ和120mL混合溶剂，超声溶解。量取2.0mL精制三乙胺，加入DOPO-HQ的混合溶剂溶液(DOPO-HQ的混合溶剂溶液是由(1.36g)DOPO-HQ和(30mL)混合溶剂配制的，混合溶剂是四氢呋喃和无水乙醇或丙酮和无水乙醇，体积比是9:1)中，混合5min。称取六氯环三磷腈0.5g，加入30mL混合溶剂搅拌溶解后，通过恒压滴液漏斗缓慢滴加至反应器中，滴加完毕后，磁力搅拌(5000r/min)反应温度为70℃条件下继续反应5小时。旋转蒸发除去大部分混合溶剂，在剧烈磁力搅拌(搅拌速度8000r/min)条件下使用蠕动泵向其中恒速滴加超纯水，滴加结束后向体系中倒入大量(200mL)蒸馏水，定型后倒入50mL离心管中，6000r/min离心20分钟，分离后，超声丙酮、蒸馏水洗，离心，干燥，得到最终产物1.38g,收率97.18％。
具体实施方式二：本实施方式中微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法是按下述步骤进行的：
步骤一、将4.2mmol干燥的DOPO-HQ加入120mL混合溶剂，搅拌至完全溶解；
步骤二、然后加入2mL精制三乙胺(天津科密欧AR蒸馏后收集89～90℃馏分使用)，滴加(滴速1mL/min)六氯环三磷腈的混合溶剂溶液(1mmol六氯环三磷腈加入20mL混合溶剂配制)，然后在超声波频率为40HZ及功率为200W，反应温度为70℃条件下超声回流10h；
步骤三、然后浓缩，过滤得到浓缩液，向浓缩液中以10mL/min速度滴加超纯水，再倒入50mL蒸馏水，离心后过滤，得到(荧光微米菱形块)DOPO-HQ环三磷腈衍生物；
其中，步骤一和步骤二中的混合溶剂相同，所述混合溶剂为四氢呋喃和无水乙醇的混合物，其中四氢呋喃和无水乙醇的体积比为9:1；
步骤三中，浓缩至DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)质量与浓缩液体积的比例为1g:5mL，浓缩液与超纯水的体积比为1:10，水与超纯水的体积比为10:1。
本实施方式的DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)荧光微米菱形块是由DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)组成的，DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)在有机溶剂中能够通过其结构中的π-π共轭作用，自组装成具有规则形貌的微米菱形块，粒径为4μm～5μm。
本实施方式的自组装的DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)荧光微米菱形块可受紫外光激发产生荧光现象，显示了良好的荧光性能，因此这类物质作为靶向给药的载体，可实现药物传递的靶向和荧光示踪目的。
本实施方式的制备方法的产率为97％。制备得到的DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)为白固体粉末，对其进行红外光谱测试，测得红外光谱图如图1所示，其红外光谱图解析如表1所示。
表1
| 吸收峰位置/cm-1 | 官能团 |
| 1188，1146，1116 | 磷腈环的三伸缩振动吸收峰 |
| 1240 | P＝O伸缩振动吸收峰 |
| 1189 | P-O-Ar伸缩振动吸收峰 |
| 750,714 | 苯环上C-H面外弯曲振动吸收峰 |
| 3090 | 苯环C-H伸缩振动吸收峰 |
| 1476,1448,1431 | 苯环骨架伸缩振动吸收峰 |
本实施方式的DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)的扫描电子显微镜照片，如图2所示，由图2可见，荧光微米菱形块形貌规整、大小均一。
本实施方式利用本发明将DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)结构中的存在的π-π共轭，在溶液中自组装成具有规则形貌的条形组装体胶束，组装体胶束可受紫外光激发产生荧光现象，因此这类物质作为靶向给药的载体，可实现药物传递的靶向和荧光示踪目的。
荧光电子显微镜照片如图3所示，本实施方式的DOPO-HQ环三磷腈衍生物(PZHQ)荧光微米菱形块受紫外光激发产生荧光现象，显示了良好的荧光性能，因此这类物质作为靶向给药的载体，可实现药物传递的靶向和荧光示踪目的。
具体实施方式三：本实施方式与具体似实施方式二不同的是：混合溶剂是由四氢呋喃和无水乙醇按95:5的体积比配制的。其它步骤和参数与具体实施方式二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体似实施方式二不同的是：混合溶剂是由丙酮和无水乙醇按9:1的体积比配制的。其它步骤和参数与具体实施方式二相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体似实施方式二不同的是：混合溶剂是由丙酮和无水乙醇按95:5的体积比配制的。其它步骤和参数与具体实施方式二相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体似实施方式二不同的是：采用吡啶替代三乙胺。其它步骤和参数与具体实施方式二相同。
Claims (7)
1.微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物，其特征在于其结构通式如下：
，其中R为，形貌为荧光微米菱形块，粒径为4μm~5μm。
2.如权利要求1所述微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法，其特征在于微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法是按下述步骤进行的：
步骤一、将干燥的DOPO-HQ加入混合溶剂，搅拌至完全溶解；
步骤二、然后加入缚酸剂精制三乙胺，滴加六氯环三磷腈的混合溶剂溶液，然后磁力搅拌或超声条件下回流10~12h；
步骤三、然后浓缩，过滤得到浓缩液，向浓缩液中以1~15 mL/min速度滴加超纯水，再倒入蒸馏水，离心后过滤，得到微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物；
其中，步骤一和步骤二中的有机溶剂相同，所述混合溶剂是四氢呋喃和无水乙醇的混合；
步骤一中DOPO-HQ的摩尔量与混合溶剂的体积比为1mmol:（18~30）mL，步骤二所述六氯环三磷腈与步骤一所述DOPO-HQ的摩尔比为1:（2.7~3.3），步骤二中六氯环三磷腈的摩尔量与缚酸剂的体积的比例为1mmol:（0.5~6）mL，步骤二所述六氯环三磷腈的混合溶剂溶液是由六氯环三磷腈和混合溶剂按六氯环三磷腈的摩尔量与混合溶剂体积的比为1mmol:（10~50）mL的配比配制的；步骤三中，浓缩至DOPO-HQ环三磷腈衍生物的质量与浓缩液体积的比为1g:（4~10）mL，浓缩液与超纯水的体积比为1:（1~20），蒸馏水与超纯水的体积比为（10~20）:1。
3.根据权利要求2所述微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法，其特征在于步骤二中回流是在温度为60℃~90℃条件下进行的。
4.根据权利要求2所述微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法，其特征在于步骤三超纯水的滴加速度为5~10 mL/min。
5.根据权利要求2所述微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法，其特征在于步骤三超纯水的滴加速度为8mL/min。
6.根据权利要求2所述微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法，其特征在于所述混合溶剂中四氢呋喃与无水乙醇的体积比为9:1或95:5。
7.根据权利要求2所述微米菱形块DOPO-HQ环三磷腈衍生物的制备方法，其特征在于步骤二中超声回流的反应条件：超声波频率为40HZ、功率为120~210W。
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