CN105107474A - 一种用于血液净化的螯合型吸附剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于血液净化的螯合型吸附剂及制备方法，吸附剂包括高分子载体，高分子载体接枝有马来酸酐以及苯乙烯、醋酸乙烯酯或乙烯基吡咯烷酮共聚物。本发明的吸附材料上利用马来酸酐和乙烯基单体可形成电荷转移络合物，接枝马来酸酐的共聚物，大幅提高马来酸酐的接枝量，吸附材料经水解后可提高吸附材料的亲水性，以改善其血液相容性。水解得到马来酸可与血液中的重金属离子进行螯合，形成较为稳定的七元环结构，提高了其对重金属离子的选择吸附能力，进而从血液中清除重金属离子而对其他电解质阳离子影响不大。

Description

一种用于血液净化的螯合型吸附剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种血液净化用材料及其制备方法，特别涉及一种用于血液净化的螯合型吸附剂及其制备方法。

背景技术

重金属中毒是指相对原子质量大于65的重金属元素或其化合物引起的中毒，如汞中毒、铅中毒等。因为重金属能够使蛋白质的结构发生不可逆的改变，从而影响组织细胞功能，进而影响人体健康。尤其是长期接触重金属的工作者，容易慢性中毒，形成职业病。此外，对于急性重金属中毒患者，进行及时的抢救也是必须的。在常规的药物治疗的基础上，再联合血液吸附疗法，能够更好地清除患者体内的重金属毒素，提高患者的生存几率，挽救患者的生命(王婧,血液净化治疗急性铊中毒的疗效分析.国实用医药,2013,2,8(4):98)。

目前利用螯合树脂或阳离子交换树脂吸附回收重金属的研究很多，如专利号CN201010301204.0公告了一种固载树形分子的螯合树脂及其制备方法，其用聚苯乙烯系大孔树脂固载亲水性2～9代树形分子，用于树形分子修饰的功能基团含-COOH(或-COONa)、-OH、N、P或As。螯合树脂主要用于低浓度有价金属回收及废水中重金属处理，吸附特定金属的螯合树脂可用作催化剂。但应用于血液净化领域的研究不多，尤其是其对人体血液内电解质平衡的影响情况。血液吸附疗法主要是利用吸附剂清除血液中的毒素和致病物质，从而达到净化血液，缓解、治疗疾病的目的。血液吸附疗法在临床上具有明显的疗效，是目前不可缺少的一种治疗方法。随着材料和装置技术的发展，以吸附法治疗重金属中毒具有重要的理论和现实意义。

现有的吸附剂中，常用的清除重金属的离子交换树脂的主要功能单体是丙烯酸、磺酸基苯等，其制备方法简单，但是与血液的相容性较差，这限制了其使用。

此外，目前吸附剂的载体主要是微球状的颗粒，吸附柱体内往往需要安装网架和过滤网等结构以防止吸附剂颗粒落入人体，这样的结构会使工艺生产效率降低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于血液净化的螯合型吸附剂及其制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种用于血液净化的螯合型吸附剂，包括高分子载体，高分子载体接枝有马来酸酐以及苯乙烯、醋酸乙烯酯或乙烯基吡咯烷酮共聚物。

优选的，上述螯合型吸附剂中，高分子载体为片板状多孔高分子材料。

高分子载体为片板状聚乙烯、聚氨酯、聚碳酸酯、微球状聚苯乙烯二乙烯基苯、聚甲基丙烯酸酯、纤维素、琼脂糖。

优选的，上述螯合型吸附剂中，含有乙烯基的单体和马来酸酐的摩尔比为(1～20)：1，优选为(1～5)：1。

优选的，上述螯合型吸附剂表面进一步偶联有抗凝血剂，或进行磺化改性。

一种用于血液净化螯合型吸附剂的制备方法，包括如下步骤：

1)将聚合物浸入含有乙烯基的单体和马来酸酐的有机溶剂溶液中，进行辐射处理；

2)清除未反应的单体、马来酸酐和有机溶剂，得到吸附剂；

其中，含有乙烯基的单体选自苯乙烯、醋酸乙烯酯或乙烯基吡咯烷酮。

优选的，上述制备方法中，将步骤2)制备得到的吸附剂进一步进行氯甲基化和胺化，然后偶联抗凝血剂；或将步骤2)制备得到的吸附剂进一步进行磺化改性。

优选的，上述制备方法中，有机溶剂为丙酮、丁酮中的至少一种。

优选的，上述制备方法中，聚合物为多孔片板状聚乙烯、聚氨酯、聚碳酸酯、微球状聚苯乙烯二乙烯基苯、聚甲基丙烯酸酯、纤维素、琼脂糖。

优选的，上述制备方法中，含有乙烯基的单体和马来酸酐的摩尔比为(1～20)：1，优选为(1～5)：1。

本发明的有益效果是：

本发明的吸附材料上，利用马来酸酐和苯乙烯等单体可形成电荷转移络合物，接枝马来酸酐的共聚物，大幅提高马来酸酐的接枝量，相对于一般马来酸酐苯乙烯共聚结构得到其物质的量的比约为1:1，而本技术得到马来酸酐和苯乙烯物质的量之比可达到3:2。吸附材料经水解后可提高吸附材料的亲水性，以改善其血液相容性。水解得到马来酸可与血液中的重金属离子进行螯合，形成较为稳定的七元环结构，提高了其对重金属离子的选择吸附能力，进而从血液中清除重金属离子而对其他电解质阳离子影响不大。

此外，水解得到马来酸可以和LDL残余的氨基产生静电和氢键的作用而形成八元环等结构，这相对于其他酸结构与LDL的结合更加牢固，这有助于提高其对LDL的识别能力，减少对有益成分高密度脂蛋白HDL的吸附，有利于其选择性吸附。

本发明的吸附材料，可以方便地通过对苯乙烯上的苯环进行磺化等后续改性，进一步提高其离子交换容量或固载其它配基。此外，在苯环上进行氯甲基化和胺化后，可键合抗凝血剂，如阿加曲班，提高吸附剂的抗凝血性能，并进一步提高其吸附清除能力。

通过采用片板状载体，不易脱落，可以取消网架和过滤网结构，吸附柱的结构得到简化，大提高了吸附柱的生产效率。与其他形态的的载体相比，本发明的相同质量的吸附剂具有更低的血室容量，从而更具安全性。

本发明吸附剂采用辐照技术进行接枝，方法简单，可对吸附剂载体等进行有效的灭菌。聚乙烯的载体经辐照不容易降解，反而会使接枝分子链进行交联而控制孔径，并提高吸附剂的力学强度，以防止吸附剂产生碎屑而脱落。

具体实施方式

一种用于血液净化的螯合型吸附剂，包括高分子载体，高分子载体接枝有马来酸酐以及苯乙烯、醋酸乙烯酯或乙烯基吡咯烷酮共聚物。

优选的，上述螯合型吸附剂中，高分子载体为片板状多孔高分子材料。

高分子载体为片板状聚乙烯、聚氨酯、聚碳酸酯、微球状聚苯乙烯二乙烯基苯、聚甲基丙烯酸酯、纤维素、琼脂糖。

苯乙烯、醋酸乙烯酯或乙烯基吡咯烷酮这些含有乙烯基的单体与马来酸酐比例可以根据材料的应用要求进行相应的调整。考虑到吸附剂的常用领域，优选的，上述螯合型吸附剂中，含有乙烯基的单体和马来酸酐的摩尔比为(1～20)：1，优选为(1～5)：1。

优选的，上述螯合型吸附剂表面进一步偶联有抗凝血剂，或进行磺化改性。通过偶联抗凝血剂可以进一步提高吸附剂的抗凝血性，减少血液灌注时抗凝血剂的用量，提高吸附剂的安全性。通过磺化改性，可以进一步提高吸附剂对特定分子的吸附能力。

一种用于血液净化螯合型吸附剂的制备方法，包括如下步骤：

1)将聚合物浸入含有乙烯基的单体和马来酸酐的有机溶剂溶液中，进行辐射处理；

2)清除未反应的单体、马来酸酐和有机溶剂，得到吸附剂；

其中，含有乙烯基的单体选自苯乙烯、醋酸乙烯酯或乙烯基吡咯烷酮。

优选的，上述制备方法中，将步骤2)制备得到的吸附剂进一步进行氯甲基化和胺化，然后偶联抗凝血剂；或将步骤2)制备得到的吸附剂进一步进行磺化改性。

优选的，上述制备方法中，有机溶剂为丙酮、丁酮中的至少一种。

优选的，上述制备方法中，聚合物为多孔片板状聚乙烯、聚氨酯、聚碳酸酯、微球状聚苯乙烯二乙烯基苯、聚甲基丙烯酸酯、纤维素、琼脂糖。

优选的，上述制备方法中，含有乙烯基的单体和马来酸酐的摩尔比为(1～20)：1，优选为(1～5)：1。

辐照处理可以使聚合物表面发生改性，引入含氧基团，利用马来酸酐和苯乙烯(或醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮)等单体可形成电荷转移络合物，接枝马来酸酐的共聚物，提高马来酸酐的接枝量，经水解后可大幅提高吸附材料的亲水性，使其含水率达到60～80％，以改善其血液相容性。

进行辐照处理时，可以使用⁶⁰Coγ射线、高能电子束等。

对接枝马来酸酐和苯乙烯的吸附剂，可对苯乙烯上的苯环进行磺化等后续改性，进一步提高其离子交换容量或固载其它配基。此外，在苯环上进行氯甲基化和胺化后，可键合阿加曲班，提高吸附剂的抗凝血性能，并进一步提高其吸附清除能力。

以往的血液净化吸附剂的载体主要是微球状的颗粒，吸附柱体内往往需要安装网架和过滤网等结构以防止吸附剂颗粒落入人体，这样的结构会使工艺生产效率降低，本技术采用片板状的载体可取消网架和过滤网结构，达到简化吸附柱结构的目的。

聚合物为血液净化用吸附剂中常用的聚合物，如聚乙烯。

下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。

实施例1：

1)取1g聚乙烯板材(孔径140um，可直接使用市场上的商品)，加入2.0wt％醋酸乙烯酯、2.5wt％马来酸酐的丙酮溶液50mL，用⁶⁰Coγ射线辐照50kGy剂量；

2)用丙酮、5％的氢氧化钠浸泡冲洗处理后，而后用注射水清洗干净。

实施例2：

1)取1g聚乙烯板材(孔径130um，可直接使用市场上的商品)，加入2.5wt％苯乙烯、2.5wt％马来酸酐的丙酮溶液50mL，用⁶⁰Coγ射线辐照30kGy剂量；

2)用丙酮、5％的氢氧化钠浸泡冲洗处理后，而后用注射水清洗干净。

经检测，注射水清洗后的改性板材含水率68％。

实施例3

磺化改性

取实施例2得到的板材，加入30mL的二氯乙烷，20分钟后，加入92％的浓硫酸120mL，加热震荡，升温至80℃反应4小时。而后用注射水清洗干净。

实施例4

1)氯甲基化、胺化改性。取实施例2得到的板材进行氯甲基化反应后(氯含量3.7％)，加入5％的三甲胺50mL，加热震荡，升温至60℃反应24小时。经酸碱轮流清洗后，用注射水清洗干净；

2)然后取上述改性板材，加入50mg/L的阿加曲班溶液500mL，室温震荡2小时。而后用注射水清洗干净。

实施例5

1)取聚碳酸酯板材(孔径150um，可直接使用市场上的商品)，加入2.5％醋酸乙烯酯、2.5％马来酸酐的丁酮溶液40mL，用γ射线辐照20kGy剂量。

2)用丙酮、5％的氢氧化钠处理后，而后用注射水清洗干净。

实施例6

1)取聚氨酯板材(孔径100um，可直接使用市场上的商品)，加入2.5％乙烯基吡咯烷酮、2.5％马来酸酐的丙酮溶液60mL，用高能电子束辐照40kGy剂量。

2)用丙酮、5％的氢氧化钠处理后，而后用注射水清洗干净。

实施例7：

1)取1g聚乙烯板材(孔径140um，可直接使用市场上的商品)，加入3.0wt％乙烯基吡咯烷酮、2.0wt％马来酸酐的丁酮溶液50mL，用高能电子束辐照；

2)用丁酮、5％的氢氧化钠浸泡冲洗处理后，而后用注射水清洗干净。

实施例8：

1)取1g聚乙烯板材(孔径150um，可直接使用市场上的商品)，加入2.0wt％醋酸乙烯酯、2.5wt％马来酸酐的丙酮溶液50mL，用⁶⁰Coγ射线辐照50kGy剂量；

2)用丙酮、5％的氢氧化钠浸泡冲洗处理后，而后用注射水清洗干净。

实施例9：

1)取1g聚乙烯板材(孔径150um，可直接使用市场上的商品)，加入2.0wt％苯乙烯酯、3.0wt％马来酸酐的丙酮溶液50mL，用⁶⁰Coγ射线辐照60kGy剂量；

2)用丙酮、5％的氢氧化钠浸泡冲洗处理后，而后用注射水清洗干净。

对比例1

1)取1g多孔聚乙烯板材(孔径150um，可直接使用市场上的商品)，加入5％的丙烯酸水溶液50mL，0.02％的硫酸亚铁铵，用γ射线辐照25kGy剂量。

2)用5％的氢氧化钠处理后，而后用注射水清洗干净。

对比例2

1)取1g聚乙烯板材(孔径130um，可直接使用市场上的商品)，加入2.5％马来酸酐的丙酮溶液50mL，用γ射线辐照30kGy剂量。

2)用丙酮、5％的氢氧化钠处理后，而后用注射水清洗干净。

静态吸附重金属离子实验

取试管，分别加入一定量的吸附剂，再加入含重金属离子的血浆1.5mL，震荡吸附2小时(温度37℃，震荡速率100±10rpm)，然后检测对应离子的浓度，并计算吸附剂对其清除率。实验结果如表1所示。

表1吸附剂对重金属Pb²⁺的吸附性能和清除率

由表1可知，不同实施例吸附剂对重金属铅离子的吸附能力可见只接枝马来酸酐的吸附剂对铅离子的清除率低，接枝量少，而马来酸酐通过和苯乙烯、醋酸乙烯酯或乙烯基吡咯烷酮后，其清除率与接枝丙烯酸的接近，接枝量得到提升。而实施例2经过磺化改性得到的实施例3的吸附能力最大。实施例4吸附剂经过改性和键合阿加曲班后其清除率亦有所提升。

表2吸附剂对阳离子的选择性吸附性能

由表2可知，吸附剂对阳离子Pb²⁺、Ca²⁺的选择性吸附性能，接枝丙烯酸的吸附剂主要是依靠静电作用吸附，可见其对Ca²⁺也有较大的吸附，这不利于维持人体内的电解质平衡。而通过共聚接枝马来酸酐的吸附剂由于同时具有静电和螯合作用，对重金属离子更具选择性吸附清除的作用，其对Ca²⁺的影响较小。由此可见通过共聚接枝马来酸酐的吸附剂更具安全性和应用价值。

静态吸附低密度脂蛋白和高密度脂蛋白实验

取试管，分别加入一定量的吸附剂，再加入高血脂血浆1.5mL，震荡吸附2小时(温度37℃，震荡速率100±10rpm)，然后检测LDL、HDL的浓度，并计算吸附剂对其清除率。

表3吸附剂对LDL、HDL的吸附性能和清除率

由表3可知，吸附剂对LDL的清除率的差异不多，而通过共聚接枝马来酸酐对LDL的选择性吸附能力更好，其对HDL的清除率相对较低。而键合阿加曲班的吸附剂4具有更好的选择清除能力。

血液相容性实验

取吸附剂各1g，经生理盐水浸泡10小时后装入小柱体内，用注射器注入10mL经过肝素钠抗凝的兔子全血，以50mL/min的流速灌流2小时，同时加一支空柱体进行对照实验。经过BeckmanLH750血细胞分析仪测定灌流前后血液各组分的变化。结果表明，灌流前后血液中红细胞等主要组分的变化不大，变化的百分数在12％以内(而实施例4变化百分数在7％以内，表明键合肝素你能有效提高其血液相容性)，由此表明该系列吸附剂具有良好的血液相容性，具有可应用于全血灌流的前景。

抗凝血性能评价实验

用复钙时间来评价抗凝血性能。复钙时间越长，表明材料抗凝效果就越好。对比吸附剂经肝素改性前(实施例2)、后(实施例4)的复钙时间。

表4复钙时间实验结果

由表4可知，实施例4经阿加曲班改性吸附剂的抗凝血效果比普通的吸附剂好。

Claims (9)

1.一种用于血液净化的螯合型吸附剂，包括高分子载体，其特征在于：高分子载体接枝有马来酸酐以及苯乙烯、醋酸乙烯酯或乙烯基吡咯烷酮共聚物。

2.根据权利要求1所述的螯合型吸附剂，其特征在于：高分子载体为片板状多孔高分子材料。

3.根据权利要求1或2所述的螯合型吸附剂，其特征在于：高分子载体为片板状聚乙烯、聚氨酯、聚碳酸酯、微球状聚苯乙烯二乙烯基苯、聚甲基丙烯酸酯、纤维素、琼脂糖。

4.根据权利要求1或2所述的螯合型吸附剂，其特征在于：含有乙烯基的单体和马来酸酐的摩尔比为（1～20）：1。

5.一种用于血液净化螯合型吸附剂的制备方法，包括如下步骤：

将聚合物浸入含有乙烯基的单体和马来酸酐的有机溶剂溶液中，进行辐射处理；

清除未反应的单体、马来酸酐和有机溶剂，得到吸附剂；

其中，含有乙烯基的单体选自苯乙烯、醋酸乙烯酯或乙烯基吡咯烷酮。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：含有乙烯基的单体和马来酸酐的摩尔比为（1～20）：1。

7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：将步骤2）制备得到的吸附剂进一步进行氯甲基化和胺化，然后偶联抗凝血剂；或将步骤2）制备得到的吸附剂进一步进行磺化改性。

8.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：有机溶剂为丙酮、丁酮中的至少一种。

9.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：聚合物为多孔片板状聚乙烯、聚氨酯、聚碳酸酯、微球状聚苯乙烯二乙烯基苯、聚甲基丙烯酸酯、纤维素、琼脂糖。