CN105106241B - 一种甲状腺粉原料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种甲状腺粉原料，其特征在于，所述甲状腺粉原料筛目数≤60目，该甲状腺粉原料按干燥品计算，每1g中含碘塞罗宁(C15H12I3NO4，T3)与左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)应分别为0.13mg～0.15mg和0.52mg～0.64mg，且碘赛罗宁(T3)及左甲状腺素(T4)的含量均匀性RSD％均小于2.0％。公开了其制备方法在脱水、脱脂工艺改进后，甲状腺粉原料生产中有机溶剂使用量大幅降低，冻干法脱水的效率大大高于丙酮热回流脱水工艺，成品水分更低，且显著降低了干燥时间，甲状腺体冻干脱水后粉碎为细粉，实现了乙醚冷浸脱脂的工艺，整个脱水、脱脂工艺过程的温度均为室温条件，解决了原有热回流脱水、脱脂工艺造成的热不稳定性有效成分左甲状腺素(T4)含量的下降，提高了左甲状腺素(T4)的质量稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲状腺粉原料，具体涉及一种有效成分碘赛罗宁(C15H12I3NO4，T3)及左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)含量均匀的甲状腺粉原料及其制备方法。
背景技术
甲状腺片(规格：40mg/片)为上海长城药业有限公司生产的固体片剂，其主要用于各种原因引起的甲状腺功能减退症。该公司原料车间生产的甲状腺粉原料为生产甲状腺片的起始原料。
甲状腺功能减退症(简称甲减)，是由于甲状腺激素合成及分泌减少，或其生理效应不足所致机体代谢降低的一种疾病。人体分泌的甲状腺激素主要为碘赛罗宁(C15H12I3NO4，T3)及左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)，碘赛罗宁(C15H12I3NO4，T3)是人体内主要的具有活性的甲状腺激素，而左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)则被视为激素原，T4在垂体经5’脱碘酶转变成T3，正常人每日释放T4与T3量分别为75及25ug。甲状腺激素能促进物质氧化，增加氧耗，提高基础代谢率，使产热增多，甲状腺激素还可增强心脏对儿茶酚胺的敏感性。甲状腺激素为人体正常生长发育所必需，其分泌不足或过量都可引起疾病。甲状腺功能不足时，躯体与智力发育均受影响，可致呆小病(克汀病)，成人甲状腺功能不全时，则可引起粘液性水肿。当患者出现甲状腺功能减退症时，临床上一般通过服用动物来源的甲状腺片来补充患者体内的甲状腺激素，起到治疗甲状腺功能减退症的作用。
目前国内甲状腺片厂家生产原料基本上都采用猪的甲状腺体，方法是除去猪甲状腺腺体的结缔组织与脂肪，经绞碎、脱水、脱脂、干燥、粉碎过筛及总混，制成甲状腺粉原料。根据处方配比称取甲状腺粉原料适量，加入适宜辅料制粒、压片并包制成糖衣片或薄膜衣片。原有的甲状腺粉、甲状腺片的国家标准(收载于《中国药典》2010年版二部第140-141页)只采用氧甁燃烧-分光光度法测定产品中甲状腺特有的化合物碘的含量，对于该药品在患者体内发挥药效的主要成分碘赛罗宁(C15H12I3NO4，T3)、左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)的含量未进行控制。该项标准仅控制碘的含量，不能全面反映甲状腺产品的质量有效性，导致临床上使用的甲状腺片治疗效果有明显差异。
新版中国药典(2015年版二部第198-199页)收载了新的甲状腺粉原料、甲状腺片标准，该标准参照美国药典收载的甲状腺粉原料及甲状腺片标准(USP35，NF30，Page 4855-4856)制定，取消了原标准中化合物碘的含量测定，明确规定需对甲状腺粉原料、甲状腺片中主要药效成分碘赛罗宁(C15H12I3NO4，T3)和左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)进行含量测定，并规定了其标准限度。
新药典标准规定：对于甲状腺粉原料，按干燥品计算，每1g中含碘塞罗宁(T3)与左甲状腺素(T4)应分别为0.13mg～0.15mg和0.52mg～0.64mg。对于甲状腺片，每片成品按甲状腺粉的标示量计算，每1mg中含碘塞罗宁(T3)与左甲状腺素(T4)应分别为0.13μg～0.15μg和0.52μg～0.64μg。据此折算，在理论片重为78mg的甲状腺片中应含左甲状腺素(T4)20.8μg～25.6μg，碘塞罗宁(T3)5.2μg～6.0μg，主要药效成分T3占制剂片重的比例为0.007％、T4占制剂片重的比例为0.03％。新的标准中增加了含量均匀度检查项，规定每片甲状腺片中左甲状腺素和碘塞罗宁的均匀度应符合A+2.20S＜20.0。这对于一个传统的动物来源的生化药来说，面临着比微量化学药品还要严格的挑战。该项标准的提高直接导致按现行工艺生产的甲状腺粉原料、甲状腺片检验结果不符合规定，目前国内所有的甲状腺粉原料、甲状腺片制剂均处于停产状态，亟待进行工艺改进以符合新的国家标准规定。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种含量均匀的甲状腺粉原料及其制备方法，以克服现有技术所存在的上述缺点和不足。
本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：
作为本发明的第一方面，一种甲状腺粉原料，其特征在于，所述甲状腺粉原料筛目数≤60目，该甲状腺粉原料按干燥品计算，每1g中含碘塞罗宁(T3)与左甲状腺素(T4)应分别为0.13mg～0.15mg和0.52mg～0.64mg。且碘赛罗宁(C15H12I3NO4，T3)及左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)的含量均匀性RSD％均小于2.0％。
其中，所述甲状腺粉原料为60～80目，主要药效成分碘赛罗宁(C15H12I3NO4，T3)、左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)符合中国药典的含量限度，且碘赛罗宁(C15H12I3NO4，T3)及左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)的含量均匀性RSD％均小于2.0％。
作为本发明的第二方面，一种甲状腺粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)绞碎：甲状腺经整理除去结缔组织与脂肪后，用一般生产区的绞肉机，将腺体绞成浆状并再重复绞一次；
(2)脱水：将甲状腺体浆液装入冻干盘，每盘2-5kg,装盘厚度不得超过2cm，置于冻干机中冻干；
(2.1)预冻阶段：开启冻干机，将品温迅速降至该制品所要求的温度。预冻温度为-40℃以下，保持该温度2-6小时。
(2.2)一次升华阶段：开启真空泵，30分钟真空度达到30Pa以下；按照该制品要求加热，升温过程中系统温度-40℃升至-5℃保温，时间10-18小时；视样品无水迹，该阶段结束；
(2.3)二次升华阶段：增加热量，使品温-5℃升至30℃，时间4-8小时；
(2.4)保温阶段：温度低于35℃条件下保温2-6小时后出箱。
冻干曲线见下表：
(3)粉碎过筛：用装60目筛网的D级洁净区万能粉碎机将冻干脱水后的甲状腺体打成甲状腺粗粉；
(4)脱脂：将上述甲状腺粗粉重新倒入防爆区的夹层锅内，边搅拌边加入甲状腺浆液5倍量的乙醚，冷浸搅拌提取8小时，吸出上部乙醚，沉淀物用内衬100目尼龙布的网眼筐过滤，滤干待粉末蓬松后送烘房进行干燥；
(5)干燥：将脱脂后的甲状腺粉末摊在不锈钢盘中，置防暴排风良好的D级洁净区真空干燥箱。
步骤(1)所述绞肉机的网眼板
步骤(2)中，所述预冻温度为-40℃以下，保持该温度2-6小时。
步骤(2.4)中，冻干曲线如下：
步骤(3)中，粉碎前后检查筛网的完整性，筛网目数：60目。
步骤(5)中，干燥温度为55±5℃，真空度-0.08Mpa以上真空干燥，干燥时间为4-6小时。
本发明的有益效果：
1、本发明采用了冻干法脱水取代丙酮热回流脱水工艺，减少了三废，无挥发溶剂，劳动者保护好。
2、本发明冻干法脱水使得甲状腺体承多孔海绵状结构。通过预冻处理，使得甲状腺体内部形成了规定的固体骨架，水分升华蒸发后，固体骨架基本保持不变，其收缩率大大低于其他脱水干燥的方式。其外形几乎与冻干脱水前保持一致，但冻干后多孔海绵状的结构非常有利于粉碎过筛，其粉碎1次后粉末均小于60目，且粒度均一。
3、原有技术采用丙酮热回流脱水、乙醚热回流脱脂的工艺，其热回流的温度均为60℃，脱水、脱脂的回流时间均为16小时。有机溶剂脱水会导致表面蛋白质迅速变性，从而导致表面的硬化。为了保证脱水、脱脂的完全，所以我们必须采取2次脱水、2次脱脂的工艺，甲状腺体长期处于60℃的高温条件，其导致热不稳定的主要药效成分左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)含量下降。本发明的工艺改进为冻干法脱水后，脱水工艺采取的是预冻、升华，冻干步骤的最高温度为35℃；冻干脱水后的甲状腺体粉碎成甲状腺粗粉，其粒度均小于60目且粒度均一，可通过乙醚冷浸法脱脂，取代了乙醚热回流脱脂工艺，大大提高了主要成分左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)含量稳定性。且其脱脂的效率大大高于腺体热回流脱脂的工艺，除了乙醚的用量由原有8倍量降低为5倍量，脱脂的时间也由16小时降低为8小时。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
对照例1
原有的甲状腺粉生产工艺如下：
1、绞碎：甲状腺经整理除去结缔组织与脂肪后，用一般生产区的绞肉机(网眼板)，将腺体绞成浆状并再重复绞一次。
2、脱水：将甲状腺浆液倒入防爆区的回流提取锅内，边搅拌，边加入甲状腺浆液5倍量的丙酮，60℃热回流提取8小时，下班后盖紧锅盖，静置过夜。次日上班立即吸出上部丙酮，沉淀物用内衬100目尼龙布的网眼筐过滤，滤干，滤干后的沉淀物再用甲状腺浆液3倍量的丙酮在锅内继续热回流脱水，操作同上。次日上班立即吸出上部丙酮，沉淀物过滤，滤干。
3、脱脂：将上述脱水后的甲状腺重新倒入防爆区的回流提取锅内，边搅拌边加入甲状腺浆液5倍量的乙醚，60℃热回流提取8小时，下班后盖紧锅盖，静置过夜。次日上班立即吸出上部乙醚，沉淀物用内衬100目尼龙布的网眼筐过滤，滤干，滤干后的沉淀物再用甲状腺浆液3倍量的乙醚在锅内继续热回流脱脂，操作同上，次日上班立即吸出上部乙醚，沉淀物过滤，沥干，检查脱脂效果，看其颜色发白，颗粒蓬松后送烘房进行干燥。
4、干燥：将脱脂后的甲状腺颗粒摊在不锈钢盘中，置防暴排风良好的D级洁净区真空干燥箱(干燥温度为55±5℃，真空度-0.08Mpa以上真空干燥。干燥时间为10.5±1.5小时。)
5、粉碎过筛：用装60目筛网(粉碎前后检查筛网的完整性)的D级洁净区万能粉碎机将干燥后的甲状腺粗粒打成粉。
我们取上海长城药业有限公司原有工艺生产的甲状腺粉原料(批号：20141101)，依照新的药典质量标准进行了T3、T4含量测定及含量均匀性检查，结果汇总见下表：
表1 甲状腺粉原料T3、T4均匀度(批号：20141101)
| T3含量(mg/g) | T4含量(mg/g) | |
| 1 | 0.15 | 0.67 |
| 2 | 0.13 | 0.52 |
| 3 | 0.12 | 0.40 |
| 4 | 0.15 | 0.69 |
| 5 | 0.14 | 0.78 |
| 6 | 0.12 | 0.45 |
| 7 | 0.15 | 0.75 |
| 8 | 0.14 | 0.69 |
| 9 | 0.10 | 0.48 |
| 10 | 0.13 | 0.79 |
| Aver | 0.133 | 0.622 |
| RSD％ | 12.3％ | 23.4％ |
取该批次甲状腺粉原料生产的甲状腺片(批号：20141201)依照新的质量标准进行了T3、T4含量测定及含量均匀度检查，结果汇总见表2：
表2 甲状腺片(批号：20141201)含量均匀度
由上述表2数据可知，按现行工艺，本公司自产的甲状腺粉原料含量符合新标准规定，但10个取样点的相对偏差非常大，T3的含量RSD％超过了10％，T4的含量RSD％超过了20％。使用该种原料生产的甲状腺片中T3的含量均超过了标准规定的限度，而甲状腺片中主要药效成分T3、T4的A+2.20S均严重超标，究其原因为每片之间标准偏差SD差异非常大，显示使用现行工艺生产的甲状腺片中每片含T3、T4的含量非常不均匀。甲状腺粉原料中T3、T4含量不均匀是无法制得含量均匀度符合药典标准规定限度的甲状腺片的，所以如何使甲状腺粉原料、甲状腺片中微量有效成分T3、T4含量均匀是新标准执行后我们面临的最大挑战。
实施例1
脱水工艺的改进：
发明人对现有生产工艺进行了分析。甲状腺体脱水、脱脂干燥后质地坚硬且有韧性，粉碎难度高。但粉碎后甲状腺粉泡松且纤维性强，具有弹性。目前本公司车间配备的万能粉碎机打粉时，会挤压后通过筛孔，反复粉碎仍无法达到60目以上的粒度。
我们对按原有工艺生产的甲状腺粉原料进行筛目分析，结果显示：粒径大于40目的粗粉比例约为10-15％,40目与60目之间细粉比例为15％-20％，小于60目的细粉比例为65-70％。而甲状腺粉原料、甲状腺片中使用的辅料粒度均小于80目，较大的粒度差异是造成甲状腺粉原料、甲状腺片T3、T4含量不均匀的主要原因。要解决该问题，需要彻底解决甲状腺粉原料纤维性、粒度粗且流动性差的问题。
发明人对于有机溶剂脱水、脱脂后甲状腺体难以粉碎的问题进行了深入的剖析。甲状腺体为类似于肌肉的组织，其主要成分为水、蛋白质、脂肪、无机盐。我们进行了初步的测定，每1kg甲状腺体中含水率超过70％，含脂肪量约为5％-10％，其余为蛋白质成分、无机盐。按现行的有机溶剂脱水、脱脂的工艺，在第一步丙酮脱水时，甲状腺体内含有的大量水分被快速脱去，因迅速缩水导致体积迅速的减小。有机溶剂脱水会导致表面蛋白质迅速变性，而甲状腺体内的无机盐等物质随水分快速向表面迁移并在表面析出导致了甲状腺体表面的硬化。该缩水硬化的腺体难于粉碎，且该类肌肉组织在脱水后粉碎，其一般粉碎为纤维状组织，蓬松但粒度较大，不易切断成粒度较细的颗粒状粉末。
据此，发明人对于甲状腺粉原料的脱水工艺进行改进，采用了冻干的工艺进行甲状腺体的脱水。冻干法脱水使得甲状腺体承多孔海绵状结构。通过预冻处理，使得甲状腺体内部形成了规定的固体骨架，水分升华蒸发后，固体骨架基本保持不变，其收缩率大大低于其他脱水干燥的方式。其外形几乎与冻干脱水前保持一致，但冻干后多孔海绵状的结构非常有利于粉碎过筛，其1次粉碎后粉末均小于60目，且粒度均一。脱水工艺改进前后的粒度对比见下表3：
表3 脱水工艺改进前后的粒度对比
| 筛目分析 | 有机溶剂脱水 | 冻干法脱水 |
| ≥40目 | 10-15％ | - |
| 40目～60目 | 15％-20％ | - |
| ≤60目 | 65-70％ | 100％ |
脱脂工艺的改进：
碘赛罗宁(C15H12I3NO4，T3)、左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)均为酪氨酸碘化物，T4的化学结构并不稳定，其容易在加热、光照的条件下降解，目前已知的是其容易脱去5’位上的碘，降解为T3或rT3，T3和T4的结构式如下式所示。
碘赛罗宁(C15H12I3NO4，T3)、左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)分子结构式
在原有工艺中，采取了丙酮热回流脱水、乙醚热回流脱脂的工艺，其热回流的温度均为60℃，且因为有机溶剂脱水导致表面蛋白质迅速变性，表面的硬化，为了保证脱水、脱脂的完全，我们必须采取2次脱水、2次脱脂的工艺，加热回流时间为32小时。甲状腺体在该工艺过程中长期处于60℃的高温条件，导致热不稳定的左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)含量下降。在工艺改进为冻干法脱水后，发明人的脱水工艺采取的是预冻、升华，冻干步骤的最高温度为35℃，大大提高了主要成分左甲状腺(C15H11I4NO4，T4)含量稳定性。且在甲状腺体冻干脱水结束后，我们对其进行粉碎过60目筛，对于该种待脱脂的甲状腺粗粉，发明人采用乙醚冷浸搅拌脱脂的方式。因甲状腺粗粉的粒度均小于60目，其脱脂的效率大大高于腺体热回流脱脂的工艺，除了乙醚的用量由原有8倍量降低为5倍量，脱脂的时间也由16小时降低为8小时。在本项工艺改进后，甲状腺体脱脂步骤的温度为室温，保证了热不稳定性主要成分左甲状腺素(C15H11I4NO4，T4)含量稳定性。
表4工艺改进前后甲状腺粉原料质量的对比汇总如下：
表4 工艺改进前后甲状腺粉原料质量的对比汇总
由上表可知，在脱水、脱脂工艺改进后，甲状腺粉原料生产使用的有机溶剂量大幅降低，冻干法不使用有机溶剂，但其脱水的效率大大高于丙酮热回流脱水工艺，除成品水分更低，也显著降低了干燥时间。甲状腺体在冻干脱水后1次粉碎即获得了粉末均小于60目的甲状腺粗粉，且粒度均一。通过该项改进实现了乙醚冷浸脱脂的工艺，从而保证了整个工艺过程的温度均为室温条件，解决了原有长时间热回流提取工艺造成的T4含量下降，提高了主要成分T4的质量稳定性。
实施例2
改进后的甲状腺粉生产工艺如下：
1、绞碎：甲状腺经整理除去结缔组织与脂肪后，，用一般生产区的绞肉机(网眼板)，将腺体绞成浆状并再重复绞一次。
2、脱水：将甲状腺体浆液装入冻干盘，每盘约2-5kg,装盘厚度不得超过2cm，置于冻干机中冻干。
2.1预冻阶段：开启冻干机，将品温迅速降至该制品所要求的温度(-40℃以下)。保持该温度2-6小时。
2.2一次升华阶段：开启真空泵，30分钟真空度达到30Pa以下。按照该制品要求加热，升温过程中系统温度-40℃升至-5℃保温，时间10-18小时。视样品无水迹，该阶段结束。
2.3二次升华阶段：增加热量，使品温-5℃升至30℃，时间4-8小时。
2.4保温阶段：温度低于35℃条件下保温2-6小时后出箱。
冻干曲线见下表5：
表5 冻干曲线
3、粉碎过筛：用装60目筛网(粉碎前后检查筛网的完整性)的D级洁净区万能粉碎机将冻干脱水后的甲状腺体打成甲状腺粗粉。
4、脱脂：将上述甲状腺粗粉重新倒入防爆区的夹层锅内，边搅拌边加入甲状腺浆液5倍量的乙醚，冷浸搅拌提取8小时，吸出上部乙醚，沉淀物用内衬100目尼龙布的网眼筐过滤，滤干待粉末蓬松后送烘房进行干燥。
5、干燥：将脱脂后的甲状腺粉末摊在不锈钢盘中，置防暴排风良好的D级洁净区真空干燥箱(干燥温度为55±5℃，真空度-0.08Mpa以上真空干燥。干燥时间为4-6小时。)
发明人取按新工艺生产的甲状腺粉原料进行T3、T4含量测定及含量均匀度检查，结果汇总见表5：
表5 甲状腺粉原料T3、T4均匀度(批号：20150102)
| T3含量(mg/g) | T4含量(mg/g) | |
| 1 | 0.139 | 0.585 |
| 2 | 0.141 | 0.599 |
| 3 | 0.138 | 0.603 |
| 4 | 0.137 | 0.583 |
| 5 | 0.139 | 0.58 |
| 6 | 0.139 | 0.591 |
| 7 | 0.142 | 0.597 |
| 8 | 0.140 | 0.583 |
| 9 | 0.138 | 0.589 |
| 10 | 0.140 | 0.599 |
| Aver | 0.139 | 0.591 |
| RSD％ | 1.1％ | 1.4％ |
由表5数据可知，按改进工艺，本公司自产的甲状腺粉原料含量符合新药典标准规定，10个取样点的相对偏差较原工艺明显改善，T3、T4的含量均匀性RSD％均小于2.0％。可知在采用冻干法脱水后，甲状腺体承多孔海绵状结构。其收缩率大大低于其他脱水干燥的方式，1次后粉碎粉末均小于60目，且粒度均一。解决了原有有机溶剂脱水造成的体积缩小、表面硬化，导致的原料纤维性、粒度粗且流动性差的问题。甲状腺粉原料的主要药效成分T3、T4的含量均匀性大大提升，T3、T4含量的RSD％均小于2.0％。
以上对本发明的具体实施方式进行了说明，但本发明并不以此为限，只要不脱离本发明的宗旨，本发明还可以有各种变化。
Claims (6)
1.一种甲状腺粉原料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)绞碎：甲状腺经整理除去结缔组织与脂肪后，用一般生产区的绞肉机，将腺体绞成浆状并再重复绞一次；
(2)脱水：将甲状腺体浆液装入冻干盘，每盘2-5kg,装盘厚度不得超过2cm，置于冻干机中冻干；
(2.1)预冻阶段：开启冻干机，将品温迅速降至该制品所要求的温度，预冻温度为-40℃以下，保持该温度2-6小时；
(2.2)一次升华阶段：开启真空泵，30分钟真空度达到30Pa以下；按照该制品要求加热，升温过程中系统温度-40℃升至-5℃保温，时间10-18小时；视样品无水迹，该阶段结束；
(2.3)二次升华阶段：增加热量，使品温由-5℃升至30℃，时间4-8小时；
(2.4)保温阶段：温度低于35℃条件下保温2-6小时后出箱；
(3)粉碎过筛：用装60目筛网的D级洁净区万能粉碎机将冻干脱水后的甲状腺体打成甲状腺粗粉；
(4)脱脂：将上述甲状腺粗粉重新倒入防爆区的夹层锅内，边搅拌边加入甲状腺浆液5倍量的乙醚，冷浸搅拌提取8小时，吸出上部乙醚，沉淀物用内衬100目尼龙布的网眼筐过滤，滤干待粉末蓬松后送烘房进行干燥；
(5)干燥：将脱脂后的甲状腺粉末摊在不锈钢盘中，置防暴排风良好的D级洁净区真空干燥箱。
2.根据权利要求1所述制备方法制备所得的甲状腺粉原料，其特征在于，所述甲状腺粉原料筛目数≤60目，该甲状腺粉原料按干燥品计算，每1g中含碘塞罗宁(C15H12I3NO4 ，T3)与左甲状腺素(C15H11I4NO4 ，T4)应分别为0.13mg～0.15mg和0.52mg～0.64mg，且碘塞罗宁(T3)及左甲状腺素(T4)的含量均匀性RSD％均小于2.0％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述绞肉机的网眼板
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，冻干曲线如下：
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，粉碎前后检查筛网的完整性，筛网目数：60目。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，干燥温度为55±5℃，真空度-0.08Mpa以上真空干燥，干燥时间为4-6小时。
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