CN105085710A - 氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物及其制备方法和应用,属于高分子材料技术领域。该聚合物的结构式如式Ⅰ所示。本发明还提供一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的制备方法,该方法是将二氨基苯基卟啉和浓硫酸反应,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;然后将得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明质酸在溶剂和缩合剂的作用下反应,得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物。本发明还提供上述氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物作为光敏剂的应用,该光敏剂由于具有良好的水溶性和生物细胞靶向性,可用于光动力疗法中的肿瘤治疗,同时降低卟啉本身的细胞光毒性。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域,具体涉及一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
卟啉具有强的荧光和在肿瘤细胞中容易聚集的特点,在医学研究中可作为检测癌症的光敏剂和抗癌药物。随着人们对卟啉类物质的不断深入研究,以卟啉类光敏剂为核心的光动力疗法也逐渐成为继手术、放疗和化疗之外的第四种成熟的癌症治疗方法。光动力疗法((photodynamictherapy,PDT)与其他三大传统治疗肿瘤的方法相比,具有如下优点:一是对肿瘤有相对的选择特异性,能定向地消灭原发和复发的肿瘤,很少损伤正常细胞,毒副作用小;二是不影响其他治疗,可与化疗、放疗同时进行,且具有一定的协同作用,可重复治疗;三是对各种癌症都有疗效,抗癌范围较广。
PDT的基础是先给予肿瘤组织有选择性摄入作用的光敏剂,然后用一定波长的光照射肿瘤区,光敏剂受到激发由基态跃迁为激发态,激发态的光敏剂把能量传给周围的氧分子,产生单线态氧(·O2)活性物质。它们与相邻的生物大分子中的氧化敏感基团作用,产生细胞毒性导致其氧化失活,最终引起肿瘤细胞死亡而显示治疗作用。采用PDT治疗时,光敏剂注射入人体后,很快会在不同的组织中形成不同浓度的分布,之后又以不同的速率下降,并在数天后大部分排出体外。摄取了该光敏药物的人体组织如果没有受到光的照射就不会引发光动力反应,也就不会产生细胞毒性。即使受到了光照,如果光的波长、照射量或人体组织中的药物浓度不符合或者未到达要求,细胞也不会受到大的损伤。所以,PDT的作用是一种局部可控的光毒性作用。
目前应用在人类临床试验和已批准使用的所有光敏剂全部是卟啉类化合物,主要有如下几种:血卟啉(HpD)、苯并卟啉衍生物、短肽链修饰的卟啉衍生物、糖基卟啉衍生物、糖肽卟啉衍生物、核苷卟啉衍生物、类固醇卟啉衍生物、硼烷卟啉衍生物、meso-四(间-羟基苯基)二氢卟吩(m-THPC)]等。但是,包括HpD在内的TPP水溶性差,有细胞毒性,靶向性差,进入人体后易形成全身性分布。卟啉类光敏剂现急需解决的问题主要包括:降低卟啉的颜色,降低光敏剂的光毒性;增强光敏剂的癌症靶向性使光敏剂能有效地在肿瘤组织中富集;改善水溶性,以保证注射给药后,药剂能随血液循环分布在体内。
为了更好地模拟生物体内高效的生物相容性,为了提高药剂在体内随血液循环分布在体内,改善卟啉在人体内易聚集的缺点,人工合成水溶性卟啉成为热点。一般改善卟啉的水溶性的方法为,在卟啉周围接亲水性的(如羧基、胺基、磺酸基等)基团,或者形成接大分子生成高分子聚合物,来改善卟啉的亲水性。本文在二氨基卟啉的基础上磺化,生成二氨基-磺酸基苯基卟啉来改善亲水性,操作简单,适用于大量生产。
透明质酸(Hyaluronicacid,HA)是糖胺聚糖中的一种,属于酸性粘多糖,广泛分布于人体各部位,其中皮肤也含有大量的透明质酸。CD44是一类跨膜糖蛋白,是细胞表面最重要的透明质酸受体。HA与CD44结合可以调节细胞的多种生物行为,包括细胞黏附、迁移、增殖和分化以及创伤愈合等。由于肿瘤细胞表面过度表达CD44分子,利用HA和CD44的高亲合力这一特性,用HA修饰后的卟啉可提高载体对肿瘤细胞的靶向性,减小细胞毒性。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物及其制备方法和应用。该氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合可以作为光敏剂,具有良好的水溶性和靶向性。
本发明首先提供一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物,该聚合物的结构式如式Ⅰ所示:
式Ⅰ中,n为聚合度,n>10。
本发明还提供一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的制备方法,该方法包括:
步骤一:将二氨基苯基卟啉和浓硫酸反应,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;
步骤二:将步骤一得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明质酸在溶剂和缩合剂的作用下反应,得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物。
优选的是,所述的二氨基苯基卟啉和浓硫酸的摩尔比为20:1。
优选的是,所述的步骤一反应温度为110-130℃,反应时间为3-5h。
优选的是,所述的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明质酸的摩尔比为1:1。
优选的是,所述的步骤二的反应时间为16-24h。
优选的是,所述的溶剂为水。
优选的是,所述的缩合剂为硼酸。
本发明还提供上述氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物作为光敏剂的应用。
本发明的有益效果
本发明首先提供一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物,该聚合物的结构式如式Ⅰ所示,该聚合物是一种具有良好水溶性和肿瘤靶向性的带有大环共轭结构的高分子聚合物,该聚合物中的磺酸基是具有使大分子有良好水溶性的亲水性基团,它的良好水溶性能阻止卟啉在生物体内的聚集;透明质酸具有良好的生物细胞靶向性,增加光敏剂对癌细胞的识别作用。
本发明还提供一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的制备方法,该方法是将二氨基苯基卟啉和浓硫酸反应,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;然后将得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明质酸在溶剂和缩合剂的作用下反应,得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物。本发明的制备方法简单、原料易得,得到的聚合物具有良好的水溶性和生物细胞靶向性。
本发明还提供上述氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物作为光敏剂的应用,该光敏剂由于具有良好的水溶性和生物细胞靶向性,可用于光动力疗法中的肿瘤治疗,同时降低卟啉本身的细胞光毒性。
附图说明
图1为透明质酸和本发明实施例2得到的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的红外光谱图;
图2为本发明实施例2得到的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的核磁氢谱图;
图3为本发明实施例2得到的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的作用在癌细胞并且杀死癌细胞的光学照片。
具体实施方式
本发明首先提供一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物(SO3Na)2-TPP-NH2-HA,该聚合物的结构式如式Ⅰ所示:
式Ⅰ中,n为聚合度,n>10。
按照本发明,所述的(SO3Na)2-TPP-NH2-HA是一种卟啉聚合物;在(SO3Na)2-TPP-NH2-HA中能够产生光动力学效应的核心部分是氨基卟啉;组成该卟啉化合物的基本骨架是卟吩自由碱环,而组成卟吩的是四个吡咯环和四个亚甲基(18个原子、18个电子),它们桥联起来构成一个具有大π共轭体系的芳香性平面型卟吩分子;所述的聚合物(SO3Na)2-TPP-NH2-HA的光动力学部分就是在卟吩环上映入苯基和氨基集团后二氨基苯基卟啉,二氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物(SO3Na)2-TPP-NH2-HA具有良好的水溶性和生物相容性,透明质酸具有良好的靶向性,从而使得聚合物具有水溶性、靶向性的特点,能有效地杀死癌细胞。
本发明还提供一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的制备方法,该方法包括:
步骤一:将二氨基苯基卟啉和浓硫酸反应,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;
步骤二:将步骤一得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明质酸在溶剂和缩合剂的作用下反应,得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物。
按照本发明,将二氨基苯基卟啉溶入浓硫酸中,优选在110-130℃下反应3-5h,所述的反应温度更优选为120℃,反应时间更优选为4h;将得到的产物进行后处理,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;所述的后处理的步骤优选为:将得到的产物冷却至室温,倒入冰水中,用氢氧化钠浓溶液和碳酸氢钠稀溶液调节PH值为8-9,浓缩,冰水冷却,过滤除去硫酸钠,用甲醇洗涤虑饼至淡黄色,滤液中加入甲醇,析出硫酸钠并过滤除去,旋干滤液后用甲醇溶解,再次过滤除去少量硫酸钠,浓缩滤液后干燥得粗产品,将粗产品溶于热甲醇中,然后加入丙酮,搅拌析出沉淀,过滤得紫色固体,重复上述操作三次,把所得固体进行干燥,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;所述的干燥时间优选为120℃,干燥时间优选为12h。所述的浓硫酸和二氨基苯基卟啉的摩尔比优选为1:20,这时浓硫酸不会破坏卟啉上的氨基,生成的二氨基-磺酸基苯基卟啉的产率最高。
按照本发明,所述的二氨基苯基卟啉为现有的已经原料,制备方法参照专利申请号CN201210567057.0。
具体反应过程为:
按照本发明,将上述得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉溶于溶剂中,然后加入透明质酸,再加入缩合剂,优选在常温下反应16-24h,更优选为18h,反应完成后,将产物进行透析,得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物。所述的透析优选是将产物放入分子量为1000的透析袋中,用去离子水透析两次,一次搅拌透析24h,除去里面未反应的(磺酸基-二氨基卟啉、透明质酸、硼酸)等杂质,透析完成后在冷冻干燥机上冷冻干燥,最后得到浅绿色固体氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物。所述的溶剂优选为水,缩合剂优选为硼酸。
上述反应过程为:
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述。
实施例1
在单颈圆底瓶中,将50mg(0.1mmol)二氨基苯基卟啉溶入1ml(0.02mmol)浓硫酸中,搅拌下加热到110℃,恒温连续反应3小时,冷却至室温后小心倒入50ml冰水中,接着用氢氧化钠浓溶液和碳酸氢钠稀溶液调节PH值为8-9,浓缩至20ml左右后,冰水冷却,过滤除去硫酸钠,用50ml甲醇洗涤虑饼至淡黄色,滤液中加入100ml甲醇,析出硫酸钠并过滤除去,旋干滤液后用200ml甲醇溶解,再次过滤除去少量硫酸钠,浓缩滤液后在120℃下真空干燥12小时得粗产品,将粗产品溶于20ml热甲醇中,然后加入200ml丙酮,搅拌析出沉淀,过滤得紫色固体,重复上述操作三次,把所得固体在120℃下真空干燥12小时得纯品二氨基-磺酸基苯基卟啉,产率:30.08%;
称取二氨基-磺酸基苯基卟啉(0.001mol)1g放入100ml的两口烧瓶中,称取20ml的去离子水加入两口烧瓶中,直到二氨基-磺酸基苯基卟啉完全溶解,称取透明质酸(0.001mol)0.45g,加入两口烧瓶中,称取硼酸0.25g加入到两口烧瓶中在25℃的水浴中搅拌回流反应16h,反应完成后,将溶液加入分子量为1000的透析袋中,用去离子水透析两次,一次搅拌透析24h,除去里面未反应的(磺酸基-二氨基卟啉、透明质酸、硼酸)等杂质,透析完成后在冷冻干燥机上冷冻干燥,最后得到浅绿色固体氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物。
实施例2
在单颈圆底瓶中,将50mg(0.1mmol)二氨基苯基卟啉溶入1ml(0.02mmol)浓硫酸中,搅拌下加热到120℃,恒温连续反应4小时,冷却至室温后小心倒入50ml冰水中,接着用氢氧化钠浓溶液和碳酸氢钠稀溶液调节PH值为8-9,浓缩至20ml左右后,冰水冷却,过滤除去硫酸钠,用50ml甲醇洗涤虑饼至淡黄色。滤液中加入100ml甲醇,析出硫酸钠并过滤除去,旋干滤液后用200ml甲醇溶解,再次过滤除去少量硫酸钠,浓缩滤液后在120℃下真空干燥12小时得粗产品。将粗产品溶于20ml热甲醇中,然后加入200ml丙酮,搅拌析出沉淀,过滤得紫色固体,重复上述操作三次,把所得固体在120℃下真空干燥12小时得二氨基-磺酸基苯基卟啉,产率:32.36%;
称取二氨基-磺酸基苯基卟啉(0.001mol)1g放入100ml的两口烧瓶中,称取20ml的去离子水加入两口烧瓶中,直到二氨基-磺酸基苯基卟啉完全溶解,称取透明质酸(0.001mol)0.45g,加入两口烧瓶中,称取硼酸0.25g加入到两口烧瓶中在25℃的水浴中搅拌回流反应18h,反应完成后,将溶液加入分子量为1000的透析袋中,用去离子水透析两次,一次搅拌透析24h,除去里面未反应的(磺酸基-二氨基卟啉、透明质酸、硼酸)等杂质,透析完成后在冷冻干燥机上冷冻干燥,最后得到浅绿色固体氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物。
图1为透明质酸和本发明实施例2得到的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的红外光谱图;图2为本发明实施例2得到的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的核磁氢谱图;从图1和图2可以看出,本发明的制备方法成功的合成了聚合物氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸。
图3为本发明实施例2得到的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的作用在癌细胞并且杀死癌细胞的光学照片。其中图A为氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物在黑暗条件下培养细胞的光学图片,图B为光照下细胞形态的光学图片,从图3可以看出,A图中的细胞大部分存活,可以看出氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物不具有细胞毒性,B图中,在光照条件下细胞大部分死亡,原因是氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物具有光毒性,在光照条件下可以杀死癌细胞。同时,在用氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物培养细胞,水做溶剂的条件下,没有团聚现象,证明本发明的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物具有良好的水溶性。
实施例3
在单颈圆底瓶中,将50mg(0.1mmol)二氨基苯基卟啉溶入1ml(0.02mmol)浓硫酸中,搅拌下加热到130℃,恒温连续反应5小时,冷却至室温后小心倒入50ml冰水中,接着用氢氧化钠浓溶液和碳酸氢钠稀溶液调节PH值为8-9,浓缩至20ml左右后,冰水冷却,过滤除去硫酸钠,用50ml甲醇洗涤虑饼至淡黄色。滤液中加入100ml甲醇,析出硫酸钠并过滤除去,旋干滤液后用200ml甲醇溶解,再次过滤除去少量硫酸钠,浓缩滤液后在120℃下真空干燥12小时得粗产品。将粗产品溶于20ml热甲醇中,然后加入200ml丙酮,搅拌析出沉淀,过滤得紫色固体,重复上述操作三次,把所得固体在120℃下真空干燥12小时得二氨基-磺酸基苯基卟啉,产率:31.13%;
称取二氨基-磺酸基苯基卟啉(0.001mol)1g放入100ml的两口烧瓶中,称取20ml的去离子水加入两口烧瓶中,直到二氨基-磺酸基苯基卟啉完全溶解,称取透明质酸(0.001mol)0.45g,加入两口烧瓶中,称取硼酸0.25g加入到两口烧瓶中在25℃的水浴中搅拌回流反应24h,反应完成后,将溶液加入分子量为1000的透析袋中,用去离子水透析两次,一次搅拌透析24h,除去里面未反应的(磺酸基-二氨基卟啉、透明质酸、硼酸)等杂质,透析完成后在冷冻干燥机上冷冻干燥,最后得到浅绿色固体氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物。
Claims (9)
1.一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物,其特征在于,该聚合物的结构式如式Ⅰ所示:
式Ⅰ中,n为聚合度,n>10。
2.根据权利要求1所述的一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的制备方法,其特征在于,该方法包括:
步骤一:将二氨基苯基卟啉和浓硫酸反应,得到二氨基-磺酸基苯基卟啉;
步骤二:将步骤一得到的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明质酸在溶剂和缩合剂的作用下反应,得到氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物。
3.根据权利要求2所述的一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的制备方法,其特征在于,所述的二氨基苯基卟啉和浓硫酸的摩尔比为20:1。
4.根据权利要求2所述的一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的制备方法,其特征在于,所述的步骤一反应温度为110-130℃,反应时间为3-5h。
5.根据权利要求2所述的一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的制备方法,其特征在于,所述的二氨基-磺酸基苯基卟啉和透明质酸的摩尔比为1:1。
6.根据权利要求2所述的一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的制备方法,其特征在于,所述的步骤二的反应时间为16-24h。
7.根据权利要求2所述的一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的制备方法,其特征在于,所述的溶剂为水。
8.根据权利要求2所述的一种氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物的制备方法,其特征在于,所述的缩合剂为硼酸。
9.权利要求1所述的氨基-磺酸基苯基卟啉-透明质酸聚合物作为光敏剂的应用。
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