CN105061370A - 一种提高丹酚酸b稳定性的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种提高丹酚酸B稳定性的方法，步骤包括：1)制备低共熔混合物，将经过干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按照摩尔比4～1:1混合，在80～100℃下加热搅拌6～10小时，得到均一透明的液体即可；2)称取丹酚酸B溶于低共熔混合物中，密封保存。丹酚酸B在低共熔混合物中具有良好的热稳定性(60～90℃)。本发明克服了丹酚酸B在传统溶剂中储存和高温灭菌时易降解变质的缺点，对丹酚酸B口服液体制剂的开发和应用有重要意义。

Description

一种提高丹酚酸B稳定性的方法
技术领域
本发明涉及中药制药技术领域，具体属于一种提高丹酚酸B稳定性的方法。
背景技术
丹参是唇形科植物丹参(SaIviamiltiorrhizaBge.)的干燥根及根茎，根据《中华人民共和国药典》记载，丹参具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈等功效。丹参的药效成分主要可分为脂溶性成分和水溶性成分，由于丹参的传统使用方式大多是通过水煎服用，因此，药效成分以水溶性成分为主。然而，丹参中水溶性成分主要为酚酸类化合物，其中，丹酚酸B是丹参中含量最高的酚酸类成分，且具有较强的生物活性，特别是在抗氧化、抗肿瘤、保护心脏等方面具有很高的临床效用价值[ZhaoGR,etal.Food&ChemicalToxicology,2008,46(1):73–81.]。由于丹酚酸B是由3分子的丹参素和1分子的咖啡酸缩合形成，结构式为：
结构中含有酯键和五元环，易发生酯水解和开环反应，因此，丹酚酸B在水溶液中极不稳定，高温灭菌时更容易降解变质[ZhouLN,etal.PhytochemicalAnalysis,2011,22(4):378-384；GuoYX,etal.JournalofPharmaceutical&BiomedicalAnalysis,2007,43(2):435-439.]。目前，丹酚酸B不稳定的缺陷不仅使其具有临床应用的安全隐患，同时也限制了丹酚酸B口服液体制剂的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高丹酚酸B稳定性的方法。本发明以低共熔混合物作为溶解丹酚酸B的溶剂，在该溶剂中丹酚酸B具有良好的热稳定性，可有效解决丹酚酸B在传统溶剂中易降解变质的问题，该低共熔混合物可应用于丹酚酸B口服制剂制备。
本发明的技术方案：
一种提高丹酚酸B稳定性的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将经过干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按照摩尔比4～1:1混合，在80～100℃下加热搅拌6～10小时，得到均一透明的液体低共熔混合物；
2)称取丹酚酸B溶于低共熔混合物中，密封保存。丹酚酸B在低共熔混合物中具有良好的热稳定性(60～90℃)。
一种提高丹酚酸B稳定性的方法，包括如下步骤：
1)将经过干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按照摩尔比4～1:1混合，在80～100℃下加热搅拌6～10小时，得到均一透明的液体低共熔混合物；将低共熔混合物与水按体积比0.5～6:1混合均匀；
2)称取丹酚酸B溶于步骤1)得到的混合溶液中，密封保存。丹酚酸B在该混合溶液中具有良好的热稳定性(60～90℃)。
所述的多元醇可为1,2-丙二醇、丙三醇、1,4-丁二醇三种多元醇的任意一种。
所述的胆碱类季铵盐优选氯化胆碱。
低共熔混合物在室温或接近室温(低于100℃)下表现为液体溶剂，几乎没有蒸汽压，具有良好的热稳定性和化学稳定性，可作为药物载体。此外，由于低共熔混合物生产成本较低，且大多数在使用剂量内无毒副作用，且原料来源广泛，可应用于医药领域。
本发明的有益效果：用传统溶剂水作为溶剂时，丹酚酸B的稳定性差，且在高温灭菌时更易发生酯水解、呋喃环开环和脱羧等降解反应。采用低共熔混合物作为溶解丹酚酸B的溶剂时，在常温(25℃)和较高温度(60～90℃)条件下，丹酚酸B均表现出良好稳定性。本发明用低共熔混合物作为溶解丹酚酸B的溶剂，可明显提高丹酚酸B的稳定性，因此在丹酚酸B口服液体制剂的开发中具有实用价值。
附图说明
附图1丹酚酸B及其降解产物色谱图
其中：(a)丹酚酸B标准品，(b)丹酚酸B在纯水溶液中降解后，(c)丹酚酸B在低共熔溶剂中降解后。
具体实施方式
为更好地理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步地说明，本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
实施例1
将经过干燥处理的丙二醇与氯化胆碱按照摩尔比2:1混合，在100℃下加热搅拌6小时，得到均一透明的液体，即低共熔混合物；精密称取丹酚酸B2.13mg溶于0.5ml低共熔混合物中，密封该混合溶液，置于60℃恒温水浴锅内加热。分别在0、3、6、9、12小时取样，迅速冷却，测定丹酚酸B降解速率为0.0273。
实施例2
将经过干燥处理的丙三醇与氯化胆碱按照摩尔比4:1混合，在90℃下加热搅拌8小时，得到均一透明的液体，即低共熔混合物；精密称取丹酚酸B1.68mg溶于0.5ml低共熔混合物中，密封该混合溶液，置于90℃恒温水浴锅内加热。分别在0、3、6、9、12小时取样，迅速冷却，测定丹酚酸B降解速率为0.1027。用纯水溶解丹酚酸B，平行操作，测定丹酚酸B降解速率为0.2083。丹酚酸B及其降解产物色谱图见图1。
实施例3
将经过干燥处理的丁二醇与氯化胆碱按照摩尔比2:1混合，在90℃下加热搅拌10小时，得到均一透明的液体，即低共熔混合物；精密称取丹酚酸B1.47mg溶于0.5ml低共熔混合物中，密封该混合溶液，置于90℃恒温水浴锅内加热。分别在0、3、6、9、12小时取样，迅速冷却，测定丹酚酸B降解速率为0.1674。用纯水溶解丹酚酸B，平行操作，测定丹酚酸B降解速率为0.2083。
实施例4
将经过干燥处理的丙三醇与氯化胆碱按照摩尔比2:1混合，在90℃下加热搅拌10小时，得到均一透明的液体，即低共熔混合物；将该低共熔混合物与水以1:1体积比例混合均匀，即含水量为50％(v水/v总)。精密称取丹酚酸B1.41mg溶于0.5ml上述制备的混合溶剂中，密封该混合溶液，置于90℃恒温水浴锅内加热。分别在0、3、6、9、12小时取样，迅速冷却，测定丹酚酸B降解速率为0.1069。用纯水溶解丹酚酸B，平行操作，测定丹酚酸B降解速率为0.2083。
实施例5
将经过干燥处理的丙三醇与氯化胆碱按照摩尔比2:1混合，在90℃下加热搅拌10小时，得到均一透明的液体；将该透明液体与水以3:1体积比例混合均匀，即含水量为25％(v水/v总)。精密称取丹酚酸B1.53mg溶于0.5ml上述制备的混合溶剂中，密封该混合溶液，置于90℃恒温水浴锅内加热。分别在0、3、6、9、12小时取样，迅速冷却，测定丹酚酸B降解速率为0.0852。用纯水溶解丹酚酸B，平行操作，测定丹酚酸B降解速率为0.2083。

Claims (4)

1.一种提高丹酚酸B稳定性的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将经过干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按照摩尔比4～1:1混合，在80～100℃下加热搅拌6～10小时，得到均一透明的液体低共熔混合物；
2)称取丹酚酸B溶于低共熔混合物中，密封保存。
2.一种提高丹酚酸B稳定性的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将经过干燥处理的多元醇与胆碱类季铵盐按照摩尔比4～1:1混合，在80～100℃下加热搅拌6～10小时，得到均一透明的液体低共熔混合物；将低共熔混合物与水按体积比0.5～6:1混合均匀；
2)称取丹酚酸B溶于步骤1)得到的混合溶液中，密封保存。
3.如权利要求1或2所述的一种提高丹酚酸B稳定性的方法，其特征在于，所述的多元醇为1,2-丙二醇、丙三醇、1,4-丁二醇三种多元醇的任意一种。
4.如权利要求1或2所述的一种提高丹酚酸B稳定性的方法，其特征在于，所述的胆碱类季铵盐优选氯化胆碱。
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