CN105056219A - 含有透明质酸的人工唾液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有透明质酸(HA)的人工唾液。由于该人工唾液在人唾液的生理范围内并表现出足够的抗菌活性，该人工唾液可用于治疗口腔干燥或口腔念珠菌病，而且可有效地用于预防或治疗唾液分泌减少所引起的并发症。

Description

含有透明质酸的人工唾液
技术领域
本发明涉及含有透明质酸的人工唾液。
背景技术
透明质酸(HA)是由D-葡糖醛酸单位和N-乙酰-D-氨基葡萄糖单位交替组成的糖胺聚糖。D-葡糖醛酸与N-乙酰-D-氨基葡萄糖通过β(1→3)键连接，而N-乙酰-D-氨基葡萄糖与D-葡糖醛酸通过β(1→4)键连接。在眼睛的玻璃体液、关节的骨膜液以及细胞外基质中富含HA。由于它先天的生物相容性和独特的物理性质，HA已应用于给药、生物相容性物质的制备、干眼病患者的人工眼泪、以及用于缓解骨关节炎症的物质。
据研究，在人唾液中存在HA，而且唾液中的HA能促进唾液的润滑性能及治愈性能并协助保护口腔粘膜。另据研究，HA具有抗念珠菌活性。由于它的粘弹性和无免疫原性，HA已被认为是代替口腔干燥患者唾液的候选物质，并在某种浓度上表现出与人唾液类似的物理性质。
已知唾液中的HA减少与口腔干燥的发病有关，这能证明HA能够保护并润滑口腔粘膜。此外，HA的伤口愈合活性和潜在抗念珠菌活性可进一步有益于患有口干的、弱于口腔粘膜损伤和念珠菌病的患者。
一直以来，人们试图用市场上可见的口腔卫生产品来强化及复原唾液的抗菌能力。在口腔卫生产品中使用最广的抗菌蛋白质包括溶菌酶(lysozyme)和乳过氧化物酶(lactoperoxidase)。在唾液替代物中引入所述抗菌蛋白质，以复原患有口干的、易受念珠菌病侵害的患者的唾液抗菌能力。人们已了解溶菌酶的抗真菌活性和过氧化物酶的抗真菌活性的系统。众所周知，通过将溶菌酶与过氧化物酶一起使用来增强杀伤念珠菌的活性。还未确定的是，将体外实验所得物以相同方法应用到体内环境中时，抗菌增补剂可能会减缓口腔干燥患者体内的念珠菌病的发展
口腔能提供唾液替代物与唾液分子可共存的环境。因此，所述唾液替代物HA分子也会与人唾液的抗菌分子相互作用。在现有技术文献中已提到HA-溶菌酶复合物(VanDammeetal.BindingofHyaluronantoLysozymeatVariousPHSA,BiochemistryInternational,1991Jul,24(4),605-13；VanDammeetal.BindingPropertiesofGlycosaminoglycanstoLysozyme-EffectofSaltandMolecularWeight,ArchivesofBiochemistryandBiopbysics,1994April,310(1),16-24；Mossetal.DependenceofSaltConcentrationonGlycosaminoglycan-LysozymeInteractionsinCartilage,ArchivesofBiochemistryandBiophysics,1997December1,348(1),49-55)和HA-过氧化物酶复合物(Greenetal.DepolymerizationofSynovialFluidHyaluronicAcid(HA)bytheCompleteMyeloperoxidase(MPO)SystemMayInvolvetheFormationofaHA-MPOIonicComplex,TheJournalofRheumatology,1990,17:12,1670-5)的存在。
然而，尚不清楚HA对溶菌酶和过氧化物酶的抗念珠菌活性的影响及影响机理。
发明内容
技术问题
由此，本发明的一个目的，在于提供含有透明质酸(HA)的人工唾液。
本发明的另一个目的，在于提供适用于人工唾液的HA浓度，以及作为抗菌添加剂的溶菌酶和过氧化物的浓度。
解决方案
本发明提供含有0.4～0.6mg/mlHA的人工唾液，其特征在于，基于100重量份HA，所述人工唾液包含溶菌酶10～12重量份、和过氧化物酶7～9重量份。
根据本发明的一个实施例，在所述人工唾液中，基于人工唾液总量的溶菌酶浓度可为50～60μg/ml，或基于人工唾液总量的过氧化物酶浓度为36～43μg/ml。
根据本发明的另一个实施例，所述HA的分子量可在100kDa～10000KDa范围内，但本发明不会特别限于此范围。
本发明的人工唾液可用于治疗口腔干燥或口腔念珠菌病，而且还可以用于预防或治疗因唾液分泌减少所引起的并发症。因此，本发明提供用于治疗口腔干燥或口腔念珠菌病的人工唾液，或者提供用于预防或治疗因唾液分泌减少所引起的并发症的人工唾液，其中所述人工唾液含有HA。
有益效果
本发明的人工唾液可用于治疗口腔干燥或口腔念珠菌病，而且由于所述人工唾液在人唾液的生理范围内，并表现出足够的抗菌活性，因而可有效地用于预防或治疗因唾液分泌减少所引起的并发症。
附图说明
图1展示了HA对白色念珠菌(C.albicans)ATCC10231生长的抑制作用。
图2展示了HA对白色念珠菌ATCC18804生长的抑制作用。
图3展示了HA对白色念珠菌ATCC11006生长的抑制作用。
最佳实施方式
下面，将结合实施例和对比实施例详细地描述本发明。然而，本发明不限于这些实施例。
本发明提供含有0.4～0.6mg/ml透明质酸(HA)的人工唾液，其特征在于，基于100重量份HA，所述人工唾液含有溶菌酶10～12重量份；和过氧化物酶7～9重量份。
在本发明中，由于所述HA在概念上同时包括HA和其盐，在本发明中所用的术语“HA”指透明质酸、透明质酸盐、或透明质酸与透明质酸盐的混合物。所述透明质酸盐同时包括如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌或透明质酸钴的无机盐、以及如四丁基透明质酸铵的有机盐。必要时，可使用它们的组合物。
溶菌酶是能水解细菌细胞壁上的多糖中的N-乙酰胞壁酸(NAM)与N-乙酰葡糖胺(NAG)之间的β-1,4-糖苷键的酶。通常，在鸡蛋清、动物组织、鼻粘膜、痰、胃液、眼泪等物质中含有所述溶菌酶，而且所述溶菌酶具有杀菌及抗菌活性。
过氧化物酶是指能催化氧化反应的酶，其使得单胺、多胺、单酚、多酚、无色颜料、抗坏血酸、细胞色素C，HI等可用以下反应式H2O2(或CH3OOH)：H2O2+AH2→2H2O+A表达。
用与唾液成分类似的缓冲液(模拟唾液缓冲液)将HA制成浓度为0.5mg/ml的溶液，则其在流变学上是最合适的唾液替代物。此外，作为抗菌添加剂，溶菌酶的加入量(基于100重量份HA)可以是10～12重量份，而过氧化物酶的加入量(基于100重量份HA)可以是7～9重量份。此时，人工唾液在人唾液的生理范围内，并表现出足够的抗菌活性。
在本发明中，所述术语“重量份”是指重量比。
当抗菌添加剂溶菌酶的量少于基于100重量份HA的10重量份，或过氧化物酶的量少于基于100重量份HA的7重量份时，所述人工唾液的抗真菌活性可能会不足。
根据本发明的一个实施例，所述人工唾液中的溶菌酶的浓度可以为基于人工唾液总量的50～60μg/ml，或所述人工唾液中的过氧化物酶的浓度可以为基于人工唾液总量的36～43μg/ml。
根据本发明的另一个实施例，所述HA的分子量可在100～10,000kDa范围内，但本发明不会特别限制于此。
本发明的人工唾液可以用来治疗口腔干燥或口腔念珠菌病，而且可以用来预防或治疗由唾液减少而引起的并发症。因此，本发明提供用于治疗由口腔干燥或口腔念珠菌病的人工唾液，还提供用于预防或治疗由唾液减少而引起的并发症的人工唾液，其中该人工唾液包含HA。
具体实施方式
为能更好地理解，下面将进一步详细地描述本发明的示例性实施例。然而，这里提出的描述仅以说明优选实施例为目的，不会限制本发明的范围，从而应当理解成，在不超出本发明的范围内可作出其他等同物和修饰物。
设计下面的制备实施例以提供常用于本发明实施例的制备实施例。
制备实施例1：HA溶液
将HA(1,630kDa，Sigma-Aldrich，StLouis,MO,USA)溶解在与唾液具有类似成分的缓冲液(模拟唾液缓冲液，包括SSB、0.021M的Na2HPO4/NaH2PO4、pH7.0、36mM的NaCl和0.96mM的CaCl2)或RPMI1640培养基中，形成三种不同的浓度(0.5、1.0和2.0mg/ml)。
制备实施例2：溶菌酶和过氧化物酶
将分别用作本发明的溶菌酶和过氧化物酶的鸡蛋清溶菌酶(HEWL)和牛乳过氧化物酶(bLPO)(Sigma-Aldrich，StLouis,MO,USA)溶解于SSB中。使用浓度为30.0μg/ml的HEWL或浓度为25.0μg/ml的bLPO进行分析。
实施例1：HA的真菌生长抑制活性
在本实验中使用了白色念珠菌(Candidaalbicans)ATCC10231、18804和11006。在沙氏葡萄糖培养基(Sabourauddextrosemedium)内接种每种白色念珠菌各一个菌落，在沙氏葡萄糖琼脂(SDA)中以37℃搅拌培养18小时。采集，清洗细胞，然后以浓度为1x105个细胞/ml重悬浮在RPMI1640培养基中。为检测HA的真菌生长抑制活性，将HA以不同浓度(0.5,1.0和2.0mg/ml)溶解在100ml含有白色念珠菌的RPMI1640培养基中，然后在37℃下搅拌培养。在600nm下每隔1小时测量培养基的光密度而确定增殖期，然后将所述培养基的光密度与无HA培养基的光密度作比较。此实验重复做4次。
HA表现出对白色念珠菌生长的抑制作用，而且该抑制作用与此实验中所用的HA的浓度成比例。所述HA对白色念珠菌ATCC11006细胞株的抑制作用最强，而对白色念珠菌ATCC18804细胞株的抑制作用最弱(见图1、2和3)。
实施例2：HA的念珠菌杀伤活性
在10ml的RPMI1640培养基中接种白色念珠菌ATCC10231、18804以及11006的菌落各一个，然后在37℃下边搅拌培养18小时。采集，清洗细胞，然后在SSB中使之再悬浮，其浓度为1x105个细胞/ml。为检测HA的念珠菌杀伤活性，将20μl细胞悬浮液以加入到40μl不同浓度的HA中(最终浓度：0.5、1.0和2.0mg/ml)。在37℃下将样本培养1.5小时，然后每隔15分钟进行混合。将最终培养样本稀释10倍，而后在SDA板上接种50μl(167个细胞)稀释培养样本，一式三份，然后在37℃下培养过夜。通过比较实验板与无HA对照板上的菌落数量，而检测出念珠菌杀伤活性。此外，计算细胞存活率的损失(1-实验板上的菌落数/对照板上的菌落数×100)。此实验重复做6次。
HA(最终浓度：0.5、1.0和2.0mg/ml)表现出无可测的念珠菌杀伤活性，而且表现出所述实验板的所有细胞株与对照组(无HA)相比在菌落数量上无明显差异。
实施例3：HA对溶菌酶和过氧化物酶的念珠菌杀伤活性的作用(HA与念珠菌细胞一起培养，然后用抗菌酶进行处理)
将上述培养的白念珠菌的细胞悬浮液用于SSB中，其浓度为1x105个细胞/ml，然后在等量HA中加入20μl所述细胞悬浮液(最终浓度：0.5、1.0和2.0mg/ml)。在37℃下，将样本边搅拌培养1小时。40μl的所述细胞悬浮液与20μl的HEWL混合(最终浓度：30μg/ml)，或与20μl过氧化物酶混合(最终浓度：25μg/ml的bLPO，1mM的KSCN和100μM的H2O2)，然后在37℃下边搅拌培养1小时。在培养结束时，将样本稀释10倍，而后在SDA板上接种50μl(167个细胞)稀释培养样本，一式三份，然后在37℃下培养过夜。计算念珠菌杀伤活性及细胞存活率减少量。此实验重复做8次。
HA表现出对溶菌酶和过氧化物酶系统中的念珠菌杀伤活性的抑制作用，而且所述抑制作用与HA的浓度成正比。根据所述白色念珠菌细胞株，其抑制程度也不同，但HA在1.0～2.0mg/ml时，可完全抑制本实验中所用的溶菌酶和过氧化物酶系统中的念珠菌杀伤活性(参见表1和表2)。
【表1】
HA对溶菌酶的白色念珠菌杀伤活性的影响(HA与念珠菌细胞一起培养，然后用溶菌酶处理)
HEWL:鸡蛋清溶菌酶；以及CFU：菌落形成单位
【表2】
HA对过氧化物酶的白色念珠菌杀伤活性的作用(HA与念珠菌细胞一起培养，然后用过氧化物酶处理)
HEWL:牛乳过氧化物酶；以及CFU：菌落形成单位
实施例4：HA对溶菌酶和过氧化物酶的念珠菌杀伤活性的作用(HA与抗菌酶一起培养，然后用念珠菌细胞进行处理)
将20μl的HA溶液(最终浓度：0.5、1.0和2.0mg/ml)加入到20μlHEWL(最终浓度：30μg/ml)或20μl过氧化物酶(最终浓度：25μg/ml的bLPO，1mM的KSCN和100μM的H2O2)中，然后在37℃下边搅拌培养1小时。将所得混合液加入到20μl细胞悬浮液中，然后在37℃下边搅拌培养1小时。在培养结束时，将样本稀释10倍，而后在SDA板上接种50μl(167个细胞)稀释培养样本，一式三份，然后在37℃下培养过夜。计算念珠菌杀伤活性和细胞存活率的损失。此实验重复做8次。
HA首先与抗菌酶一起培养时，所述HA也能展现出对溶菌酶和过氧化物酶系统中的念珠菌杀伤活性的抑制作用。HA在1.0～2.0mg/ml时，此实验中所用的溶菌酶和过氧化物酶系统中的念珠菌杀伤活性将失活(见表3和4)。
【表3】
HA对溶菌酶的念珠菌杀伤活性的作用(HA与溶菌酶一起培养，然后用念珠菌细胞处理)HEWL:鸡蛋清溶菌酶；以及CFU：菌落形成单位
【表4】
HA对过氧化物酶的念珠菌杀伤活性的作用(将HA与过氧化物酶一起培养，然后用念珠菌细胞处理)
bLPO：牛乳过氧化物酶；以及CFU：菌落形成单位
0.5mg/mlHA可抑制79.8±7.7％的溶菌酶的念珠菌杀伤活性以及58.8±4.7％的过氧化物酶的念珠菌杀伤活性。因此，可分别加入溶菌酶使浓度大约成为54.0μg/ml(50～60μg/ml)以及过氧化物酶使浓度大约成为39.7μg/ml(36～43μg/ml)，以提供抗真菌活性。
虽然参考特定的示例性实施例展示并描述了本发明，但本领域的技术人员应理解的是，其形式及细节在不超出所附的权利要求书的本发明范围内可进行各种变更。

Claims (5)

1.含有0.5mg/ml透明质酸(HA)的人工唾液，其中所述人工唾液包含30μg/ml的溶菌酶或25μg/ml的过氧化物酶。
2.根据权利要求1所述的人工唾液，其特征在于，所述透明质酸是透明质酸本身，透明质酸盐，或透明质酸与透明质酸盐的混合物，且所述透明制酸盐是如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌和透明质酸钴的无机盐，或所述透明制酸盐是如四丁基透明质酸铵的有机盐。
3.根据权利要求1所述的人工唾液，其特征在于，所述透明质酸的分子量为100kDa～10000kDa。
4.根据权利要求1所述的人工唾液，其特征在于，所述人工唾液用于治疗口腔干燥或口腔念珠菌病。
5.根据权利要求1所述的人工唾液，其特征在于，所述人工唾液可用于预防或治疗因唾液分泌减少所引起的并发症。
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