CN105037442A - 新型手性硫醚-膦配体及制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新型的手性硫醚-膦配体及其制备方法和用途，该配体为式I所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。其中，R1为任选取代的苯基、任选取代的萘基；R2为甲基、苄基；本发明提供的手性硫醚-膦配体作为铜催化的不对称环加成反应的配体，可直接用来制备各种具多取代多手性中心四氢吡咯类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体的，本发明涉及一种新型的手性硫醚-膦配体及其制备和应用，更具体的，本发明涉及式Ι、II所示化合物以及衍生物及其制备方法以及它在铜催化的不对称环加成中的应用。
背景技术
在过去的几十年中，不对称催化领域得到了广泛的关注。其中，新型手性配体的设计与合成是不对称催化得以繁荣发展的重要推动力之一。甚至在很多方面，新型配体的发展成为化学反应实现工业化的决定因素。化学家们发展了成百上千种手性配体。尽管这些手性配体通过与金属络合后，能够在许多不对称反应表现出优异的催化活性，但是仍然还有大量的不对称反应缺少合适有效的手性配体和催化体系。因此，发展新型的手性配体，特别是具有新颖骨架的手性配体，仍然是一个具有挑战性的任务。
发明内容
本发明申请人在前期工作中，设想基于“优势骨架合理组合”这一理念，将优势的Trost配体骨架和手性联萘二酚骨架有效结合起来，发展一类新型的手性硫醚-膦配体，并将其成功应用于铜催化的[3+2]环加成反应中。
本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个目的在于提供了一种新型的手性硫醚-膦配体，并把这类配体应用于铜催化的不对称[3+2]环加成反应中，制备各种多取代四氢吡咯类化合物。
需要说明的是，本发明是基于发明人的下列发现而完成的：
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种新型的手性硫醚-膦配体，所述手性硫醚-膦配体为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，
其中，R1为任选取代的苯基、任选取代的萘基；
R2为甲基、苄基；
另外，根据本发明上述实施例的一种新型的手性硫醚-膦配体，还可以具有如下附加的技术特征：
根据本发明的一个实施例中，R1为4-甲基苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-萘基。
根据本发明的一个实施例中，所述手性硫醚-膦配体为下列化合物或者所述下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备前面所述手性硫醚-膦配体的方法，根据本发明的实施例，该方法包括：
步骤1)使式III所示化合物与三苯基膦(PPh3)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)进行接触，以便获得式IV所示化合物；
步骤2)式IV所示化合物与式V所示化合物进行接触，以便获得式VI所示化合物；
步骤3)式VI所示化合物与醛进行还原胺化，以便获得式VII所示化合物；
步骤4)式VII所示化合物与式A所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物；
其中，R1是如权利要求1～3任一项中所定义的；
R2为苄基；
任选地，所述步骤1)中的接触是使用的式III所示化合物与三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯溶于四氢呋喃，在三乙胺存在下，室温下反应24小时进行的；所述式III所示化合物、三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙酯和三乙胺的摩尔比为1:1.2:1.1:3；
任选地，所述步骤2)中的接触是使用的式IV所示化合物与式V所示化合物溶于甲醇中，并回流8个小时进行的；所述式IV所示化合物与式V所示化合物的摩尔比为1:1.1；
任选地，所述还原胺化是式VI所示化合物与醛溶于三氟乙醇中，加入硼氢化钠反应进行的；所述式VI所示化合物与醛的摩尔比为1:2；
任选地，所述步骤4)中的接触是使用的式VII所示化合物与三氯化磷和三乙胺溶于四氢呋喃，在室温下反应3到5个小时后，在零摄氏度下，滴加入式A所示化合物的四氢呋喃溶液进行反应的；所述式VII与式A所示化合物、三氯化磷和三乙胺摩尔比为1:1:1:6
由此，根据本发明的实施例，本发明提出了一条合成路线，可以用于制备式I所示化合物，
将三氯化磷(150.7mg,1.1mmol)和三乙胺(606mg,6mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，再将中间体VII-1(335mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃中逐滴加入到反应体系中。继续在室温下反应三个小时，然后R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二酚(286mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃中零摄氏度逐滴加入体系。TLC检测反应。反应完成后加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，然后加入氯仿萃取三次(3*5mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，然后拌硅胶粉减压下脱去溶剂后过硅胶柱，以正己烷/乙醚(30：1)进行柱层析分离即得到式I-1所表示目标化合物535mg，白色固体，收率为74％。
根据本发明的实施例，该方法还包括：
步骤5)使式VI所示化合物进行甲基化，以便获得式XII所示化合物；
步骤6)式XII所示化合物与式A所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物；
其中，R1是如权利要求1～3任一项中所定义的；
任选地，所述步骤5)中的甲基化，包括，
步骤5a)使式VI所示化合物与二碳酸二叔丁酯进行接触，以便获得式VIII所示化合物；所述接触是使用的式VI所示化合物与二碳酸二叔丁酯溶解在乙醇中，室温反应进行的，所述式VI所示化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2。
步骤5b)使式VIII所示化合物与碘甲烷在四丁基碘化铵的作用下甲基化，以便获得式XI所示化合物，式VIII所示化合物与氢化钠碘甲烷四丁基碘化铵的摩尔比为1:2:50:10。
步骤5c)式XI所示化合物进行脱叔丁氧羰基反应，以便获得式XII所示化合物；
任选地，所述步骤6)中的接触是使用的式XII所示化合物与三氯化磷和三乙胺溶于四氢呋喃，在室温下反应3到5个小时后，在零摄氏度下，滴加入式A所示化合物的四氢呋喃溶液进行反应的；所述式XII与式A所示化合物、三氯化磷和三乙胺摩尔比为1:1:1:6，
在本发明的第三方面，本发明提供了一种用于加成反应的催化剂，为前面所述式I所示的手性硫醚-膦配体与四氟硼酸四乙腈铜络合的催化剂
任选地，所述加成反应为不对称[3+2]环加成反应、不对称[3+3]环加成反应、脱羧环加成反应。
本发明提供了一种前面所述手性硫醚-膦配体的衍生物，所述衍生物为式II所示化合物或式II所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，
其中，R1为任选取代的苯基、任选取代的萘基；
R2为甲基、苄基；
根据本发明的实施例，R1为4-甲基苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-萘基。
根据本发明的实施例，所述手性硫醚-膦配体的衍生物为下列化合物或者所述下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：
根据本发明的实施例，所述手性硫醚-膦配体的衍生物的合成路线为:
使式A所示化合物与钯炭，80大气压氢气，在100摄氏度反应5到7个小时，所述式A所示化合物、钯炭摩尔比为1:100。
使式XII所示化合物与三氯化磷和三乙胺溶于四氢呋喃，在室温下反应3到5个小时后，在零摄氏度下，滴加入式B所示化合物的四氢呋喃溶液进行反应的；所述式VII与式B所示化合物、三氯化磷和三乙胺摩尔比为1:1:1:6。在本发明的第五个方面，本发明提供了一种用于加成反应的催化剂，为前面所述的式II所示的手性硫醚-膦配体的衍生物与四氟硼酸四乙腈铜络合的催化剂，
任选地，所述加成反应为不对称[3+2]环加成反应、不对称[3+3]环加成反应、脱羧环加成反应。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1I-1
的制备
在室温下，将三苯基膦6.30g(24mmol)与偶氮二羧酸二异丙酯4.45g(22mmol)、三乙胺(8.4mL)溶解于60mL四氢呋喃溶液中，搅拌十分钟后，将(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇4.26g(20mmol)加入到反应体系中，继续反应20小时，反应完后，脱去溶剂，上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(5：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液即得到氮杂环丙烷类中间体IV，该化合物为白色固体，收率为89％。
将氮杂环丙烷类中间体IV(1.95g，10mmol)溶解在20mL甲醇中，然后加入4-甲基苯硫酚(1.37g,11mmol)，升温至回流，反应8个小时后，反应液在减压下脱去溶剂后，上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(2：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液后得到3.03g中间体VI-1,收率为95％。
将中间体VI-1(3.03g,9.5mmol)和苯甲醛(2.01g，19mmol)溶解在48mL三氟乙醇中，搅拌直至VI-1完全消失。再将硼氢化钠(0.95mL,9.5mmol)零摄氏度分批加入到反应体系中，加入20mL蒸馏水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次(3*10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，拌硅胶粉在减压下脱去溶剂后上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(25：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液得到中间体VII-1，该化合物为白色固体，收率为67％。
将三氯化磷(150.7mg,1.1mmol)和三乙胺(606mg,6mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，再将中间体VII-1(335mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃中逐滴加入到反应体系中。继续在室温下反应三个小时，然后R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二酚(286mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃中零摄氏度逐滴加入体系。TLC检测反应。反应完成后加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，然后加入氯仿萃取三次(3*5mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，然后拌硅胶粉减压下脱去溶剂后过硅胶柱，以正己烷/乙醚(30：1)进行柱层析分离即得到式I-1所表示目标化合物535mg，白色固体，收率为74％。
1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.90(dd,J＝14.0,8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,2H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.32–7.11(m,12H),6.87(dd,J＝7.5,4.2Hz,4H),6.80(d,J＝7.9Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),5.02(dd,J＝12.0,2.6Hz,1H),4.25(dd,J＝17.8,12.0Hz,1H),3.79(d,J＝14.4Hz,1H),2.86(d,J＝14.5Hz,1H),2.20(s,3H).
13CNMR(101MHz,Chloroform-d))δ149.11,139.99,139.55,137.42,136.67,133.99,132.62,132.28,131.30,130.45,130.10,130.05,129.87,129.30,129.07,128.95,128.34,128.22,128.07,128.01,127.94,127.68,127.12,126.93,126.80,126.75,125.94,124.73,124.41,122.08,121.55,δ65.34(d,J＝17.8Hz),58.12(d,J＝28.0Hz),48.47.21.03.
31PNMR(CDCl3)δ(ppm)137.78(s)
MS(m/z)：723.27([M]+)
实施例2I-2
的制备
在室温下，将三苯基膦6.30g(24mmol)与偶氮二羧酸二异丙酯4.45g(22mmol)、三乙胺(8.4mL)溶解于60mL四氢呋喃溶液中，搅拌十分钟后，将(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇4.26g(20mmol)加入到反应体系中，继续反应20小时，反应完后，脱去溶剂，过硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(5：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液即得到氮杂环丙烷类中间体IV，该化合物为白色固体，收率为89％。
将氮杂环丙烷类中间体IV(0.975g，5mmol)溶解在10mL甲醇中，然后加入4-溴苯硫酚(1.13g,6mmol)，升温至回流，反应8个小时后，反应液在减压下脱去溶剂后，过硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(2：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液后得到1.54g中间体VI-2,收率为80％。
将中间体VI-2(0.384g,1mmol)和苯甲醛(212mg，2mmol)溶解在5mL三氟乙醇中，直至VI-2完全消失。再将硼氢化钠(74mg,2mmol)零摄氏度分批加入到反应体系中，加入20mL蒸馏水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次(3*3mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，在减压下脱去溶剂后过硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(25：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液得中间体VII-2，该化合物为白色固体，收率为80％。
将三氯化磷(150.7mg,1.1mmol)和三乙胺(606mg,6mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，再将中间体VII-2(335mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃中逐滴加入到反应体系中。继续在室温下反应三个小时，然后R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二酚(286mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃中零摄氏度逐滴加入体系。TLC检测反应。反应完成后加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，然后加入氯仿萃取三次(3*5mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，然后拌硅胶粉减压下脱去溶剂后过硅胶柱，以正己烷/乙醚(30：1)进行柱层析分离即得到式I-2所表示目标化合物472.8mg，白色固体，收率为60％。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95-7.83(m,2H),7.76–7.59(m,4H),7.56-7.42(m,3H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.02(m,14H),6.96-6.80(m,4H),6.76-6.60(m,3H),5.10(d,J＝11.8Hz,1H),4.25(dd,J＝17.8,12.1Hz,1H),3.81(d,J＝14.4Hz,1H),2.86(d,J＝14.4Hz,1H).
13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ149.06,139.66,138.95,136.59,135.10,133.30,132.63,132.30,131.36,130.48,130.12,129.83,129.23,128.93,128.40,128.16,127.98,127.86,127.13,126.94,126.76,125.96,124.78,124.45,122.05,121.69,121.48,65.50(d,J＝18.6Hz),57.84(d,J＝27.6Hz).,48.50.
31PNMR(CDCl3)δ(ppm)137.79(s)
MS(m/z)：788.36([M]+)
实施例3I-3
的制备
在室温下，将三苯基膦6.30g(24mmol)与偶氮二羧酸二异丙酯4.45g(22mmol)、三乙胺(8.4mL)溶解于60mL四氢呋喃溶液中，搅拌十分钟后，将(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇4.26g(20mmol)加入到反应体系中，继续反应20小时，反应完后，脱去溶剂，上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(5：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液即得到氮杂环丙烷类中间体IV，该化合物为白色固体，收率为89％。
将氮杂环丙烷类中间体IV(1.95g，10mmol)溶解在20mL甲醇中，然后加入2-甲苯硫酚(1.13g,11mmol)，升温至回流，反应8个小时后，反应液拌硅胶粉在减压下脱去溶剂后，过硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(2：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液后得到中间体VI-3,收率为90％。
将中间体VI-3(409.5mg,1mmol)和苯甲醛(212mg,2mmol)溶解在5mL三氟乙醇中，直至VI-3完全消失。再将硼氢化钠(74mg,2mmol)零摄氏度分批加入到反应体系中，反应完成后加入20mL蒸馏水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次(3*3mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，拌硅胶粉在减压下脱去溶剂后上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(25：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液得到中间体VII-3，该化合物为白色晶体，收率为81％。
将三氯化磷(150.7mg,1.1mmol)和三乙胺(606mg,6mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，再将中间体VII-3(409.5mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃中逐滴加入到反应体系中。继续在室温下反应三个小时，然后R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二酚(286mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃中零摄氏度逐滴加入体系。TLC检测反应。反应完成后加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，然后加入氯仿萃取三次(3*5mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，然后拌硅胶粉减压下脱去溶剂后上硅胶柱，以正己烷/乙醚(30：1)进行柱层析分离即得到式I-3所表示目标化合物469.9mg，白色固体，收率为65％。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89(t,J＝9.2Hz,2H),7.71(d,J＝6.7Hz,3H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(t,J＝7.4Hz,2H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(ddd,J＝37.0,15.9,7.8Hz,13H),6.97(dd,J＝13.8,6.9Hz,2H),6.86(dd,J＝16.1,6.8Hz,6H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),5.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.29(dd,J＝17.7,12.2Hz,1H),3.81(d,J＝14.4Hz,1H),2.88(d,J＝14.4Hz,1H),1.98(s,3H).
13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.29,149.17,141.30,140.13,139.52,136.7,135.05,133.29,132.71,132.38,131.40,130.54,130.12,129.94,129.82,129.28,128.88,128.34,128.10,128.02,127.74,127.62,127.17,126.98,126.83,125.97,125.81,124.78,124.44,122.12,121.59,δ65.53,65.35,57.30,57.01,48.60,20.52.
31PNMR(CDCl3)δ(ppm)137.92(s)
MS(m/z)723.89([M]+)
实施例4I-4
的制备
在室温下，将三苯基膦6.30g(24mmol)与偶氮二羧酸二异丙酯4.45g(22mmol)、三乙胺(8.4mL)溶解于60mL四氢呋喃溶液中，搅拌十分钟后，将(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇4.26g(20mmol)加入到反应体系中，继续反应20小时，反应完后，脱去溶剂，上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(5：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液即得到氮杂环丙烷类中间体IV，该化合物为白色固体，收率为89％。
将氮杂环丙烷类中间体IV(975mg，5mmol)溶解在10mL甲醇中，然后加入2-萘硫酚(960mg,6mmol)，升温至回流，反应8个小时后，反应液在减压下脱去溶剂后，上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(2：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液后得到1.6g中间体VI-4,收率为95％。
将中间体VI-4(355mg,1mmol)和苯甲醛(212mg,2mmol)溶解在5mL三氟乙醇中，直至VI-4完全消失。再将硼氢化钠(74mg,2mmol)零摄氏度分批加入到反应体系中，加入20mL蒸馏水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次(3*3mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，在减压下脱去溶剂后上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(25：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液得到含非对映异构体的中间体VII-4，该化合物为白色固体，收率为81％。
将三氯化磷(150.7mg,1.1mmol)和三乙胺(606mg,6mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，再将中间体VII-4(355mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃中逐滴加入到反应体系中。继续在室温下反应三个小时，然后R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二酚(286mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃中零摄氏度逐滴加入体系。TLC检测反应。反应完成后加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，然后加入氯仿萃取三次(3*5mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，然后拌硅胶粉减压下脱去溶剂后上硅胶柱，以正己烷/乙醚(30：1)进行柱层析分离即得到式I-4所表示目标化合物378mg，白色固体，收率为50％。.
1HNMR(600MHz,Chloroform-d))δ7.86(dd,J＝22.1,8.2Hz,2H),7.71(dd,J＝21.8,7.8Hz,3H),7.62(dd,J＝9.2,5.6Hz,2H),7.48(dt,J＝16.6,7.9Hz,4H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.37–7.06(m,16H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,2H),6.88(d,J＝7.3Hz,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),5.23(d,J＝11.0Hz,1H),4.33(dd,J＝18.0,11.3Hz,1H),3.84(d,J＝14.2Hz,1H),2.90(d,J＝14.6Hz,1H).
13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ150.25,149.12,139.85,139.46,136.66,133.20,132.62,132.32,132.22,131.63,131.35,130.48,130.11,129.87,129.24,129.06,128.31,128.10,127.98,127.81,127.43,127.15,126.96,126.77,125.98,124.76,124.43,122.08,121.54,65.68(d,J＝19.2Hz),57.63(d,J＝28.1Hz),48.56.
31PNMR(CDCl3)δ(ppm)137.89(s)
MS(m/z)：762.37([M+3]+)
实施例5I-5
的制备
在室温下，将三苯基膦6.30g(24mmol)与偶氮二羧酸二异丙酯4.45g(22mmol)、三乙胺(8.4mL)溶解于60mL四氢呋喃溶液中，搅拌十分钟后，将(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇4.26g(20mmol)加入到反应体系中，继续反应20小时，反应完后，脱去溶剂，上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(5：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液即得到氮杂环丙烷类中间体IV，该化合物为白色固体，收率为89％。
将氮杂环丙烷类中间体IV(1.95g，10mmol)溶解在20mL甲醇中，然后加入4-甲苯硫酚(1.76g,11mmol)，升温至回流，反应8个小时后，反应液拌硅胶粉在减压下脱去溶剂后，上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(2：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液后得到3.41g中间体VI-1,收率为96％。
将中间体VI-1(319mg,1mmol)和二碳酸二叔丁酯(436mg,2mmol)溶解在10mL乙醇中，直至VI-1完全消失。抽滤得到叔丁氧羰基保护的胺，真空干燥。粗产物溶于10mL四氢呋喃，加入十个当量四丁基碘化铵(3.6g)、两个当量的氢化钠(48mg)和五十当量的碘甲烷(7.0g)后搅拌，直至原料完全反应后，饱和氯化铵淬灭反应。二氯甲烷萃取(3*10mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。在减压下脱去溶剂后上硅胶柱得白色固体。将固体溶于28mL(1:1)四氢呋喃/浓盐酸溶液中，搅拌过夜得到氮位甲基化的产物，加入饱和碳酸钠水溶液中和，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，在减压下脱去溶剂后上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(20:1)得白色固体XII。最终收率70％。
将三氯化磷(150.7mg,1.1mmol)和三乙胺(606mg,6mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，再将中间体XII(335mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃中逐滴加入到反应体系中。继续在室温下反应三个小时，然后R-(+)-1,1’-联萘-2,2’-二酚(286mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃中零摄氏度逐滴加入体系。TLC检测反应。反应完成后加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，然后加入氯仿萃取(3*5mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，然后拌硅胶粉减压下脱去溶剂后上硅胶柱，以正己烷/乙醚(30：1)进行柱层析分离即得到式I-5所表示目标化合物480mg，白色固体，收率为74％。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88(dd,J＝14.6,8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(t,J＝8.7Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,3H),7.36(dtd,J＝11.8,7.8,7.1,5.0Hz,5H),7.28–7.22(m,2H),7.21–7.07(m,3H),6.95(s,3H),6.02(d,J＝8.9Hz,1H),5.11(t,J＝12.8Hz,1H),4.77(d,J＝11.9Hz,1H),2.28(S,3H),1.82(S,3H).
13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ149.18,140.34,138.40,138.08,134.75,132.64,132.24,131.22,130.43,130.05,129.71,129.32,129.18,128.58,128.42,128.30,128.19,127.97,127.78,127.45,126.84,126.78,125.89,125.78,124.63,124.36,123.74,121.99,65.44(d,J＝44.1Hz),54.95(d,J＝9.4Hz),21.14.
31PNMR(CDCl3)δ(ppm)147.08(s)
MS(m/z)：647.61([M]+)
实施例6II-1
的制备
在室温下，将三苯基膦6.30g(24mmol)与偶氮二羧酸二异丙酯4.45g(22mmol)、三乙胺(8.4mL)溶解于60mL四氢呋喃溶液中，搅拌十分钟后，将(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇4.26g(20mmol)加入到反应体系中，继续反应20小时，反应完后，脱去溶剂，上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(5：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液即得到氮杂环丙烷类中间体IV，该化合物为白色固体，收率为89％。
将氮杂环丙烷类中间体IV(1.95g，10mmol)溶解在20mL甲醇中，然后加入4-甲基苯硫酚(1.37g,11mmol)，升温至回流，反应8个小时后，反应液在减压下脱去溶剂后，上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(2：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液后得到2.8g中间体V-5,收率为88％。
将中间体VI-1(3.03g,9.5mmol)和苯甲醛(2.03g,19mmol)溶解在9.5mL三氟乙醇中，直至VI-1完全消失。再将硼氢化钠(0.95mL,9.5mmol)0摄氏度分批加入到反应体系中，加入20mL蒸馏水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次(3*10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，在减压下脱去溶剂后上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(25：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液得到中间体VII-1，该化合物为白色固体，收率为67％。
将R-(+)-1,1’-联萘-2,2’-二酚(6g)与钯炭(230mg)溶于40mL乙醇中，在80大气压氢气下，在100摄氏度反应5到7个小时，得到目标产物(R)-(+)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘-2,2'-二酚，该化合物为白色物体6.12g，收率为99％。
将三氯化磷(150.7mg,1.1mmol)和三乙胺(606mg,6mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，再将中间体VII-1(335mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃中逐滴加入到反应体系中。继续在室温下反应三个小时，然后(R)-(+)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘-2,2'-二酚(294mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃中，零摄氏度逐滴加入体系。TLC检测反应。反应完成后加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，然后加入氯仿萃取三次(3*5mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，然后拌硅胶粉减压下脱去溶剂后上硅胶柱，以正己烷/乙醚(30：1)进行柱层析分离即得到式II-1所表示目标化合物491mg，白色固体，收率为67％。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝7.0Hz,2H),7.47(t,J＝7.0Hz,2H),7.40(t,J＝6.6Hz,1H),7.18(dt,J＝11.8,5.2Hz,5H),7.08(q,J＝6.6,6.2Hz,2H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝6.8Hz,2H),6.85–6.63(m,8H),5.00(d,J＝11.9Hz,1H),4.17(ddd,J＝17.2,12.0,4.7Hz,1H),3.71(dd,J＝14.5,4.7Hz,1H),2.86–2.71(m,3H),2.64(t,J＝9.1Hz,1H),2.60–2.47(m,3H),2.15(d,J＝4.9Hz,3H),1.74–1.60(m,6H),1.45(dt,J＝15.6,8.4Hz,3H).
13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ148.76,148.63,140.16,139.73,137.96,137.51,137.25,137.09,134.14,133.81,132.73,130.72,130.06,129.28,129.21,129.08,129.04,128.18,127.99,127.83,127.60,126.99,126.63,118.90,118.19,65.45(d,J＝18.4Hz),58.00(d,J＝28.5Hz),48.52,29.08(d,J＝18.5Hz),27.64,22.58(d,J＝15.3Hz),21.01
31PNMR(CDCl3)δ(ppm)131.77(s)
MS(m/z)：731.58([M]+)
实施例7II-2
的制备
在室温下，将三苯基膦6.30g(24mmol)与偶氮二羧酸二异丙酯4.45g(22mmol)、三乙胺(8.4mL)溶解于60mL四氢呋喃溶液中，搅拌十分钟后，将(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇4.26g(20mmol)加入到反应体系中，继续反应20小时，反应完后，脱去溶剂，上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(5：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液即得到氮杂环丙烷类中间体III，该化合物为白色固体，收率为89％。
将氮杂环丙烷类中间体IV(1.95g，10mmol)溶解在20mL甲醇中，然后加入4-甲基苯硫酚(1.37g,11mmol)，升温至回流，反应8个小时后，反应液在减压下脱去溶剂后，上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(2：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液后得到2.8g中间体VI-7,收率为88％。
将中间体VI-1(319mg,1mmol)和二碳酸二叔丁酯(436mg,2mmol)溶解在10mL乙醇中，搅拌直至VI-1完全消失。抽滤得到叔丁氧羰基保护的胺，真空干燥。粗产物溶于10mL四氢呋喃，加入10当量四丁基碘化铵(3.6g)、两当量的氢化钠(48mg)和五十当量的碘甲烷(7.0g)后搅拌，直至原料完全反应后，饱和氯化铵淬灭反应。二氯甲烷萃取(3*10mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液拌硅胶粉在减压下脱去溶剂后过硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(10：1)进行柱层析分离得白色固体。将固体溶于10mL(1:1)四氢呋喃/浓盐酸溶液中，搅拌过夜，加入饱和碳酸钠水溶液中和,二氯甲烷萃取三次(3*10mL)，无水硫酸钠干燥，在减压下脱去溶剂后上硅胶柱，以石油醚/乙酸乙酯(20:1)得白色固体XII。最终收率70％。
将R-(+)-1,1’-联萘-2,2’-二酚(6g)与钯炭(230mg)溶于40mL乙醇中，在80大气压氢气下，在100摄氏度反应5到7个小时，得到目标产物(R)-(+)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘-2,2'-二酚(6.16g)，该化合物为白色物体6.12g，收率为99％
将三氯化磷(150.7mg,1.1mmol)和三乙胺(606mg,6mmol)溶解在10mL四氢呋喃中，再将中间体XII(333mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃中逐滴加入到反应体系中。继续在室温下反应三个小时，然后将(R)-(+)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-二-2-萘酚(294mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃中零摄氏度逐滴加入体系。TLC检测反应。反应完成后加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，然后加入氯仿萃取(3*5mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，然后拌硅胶粉减压下脱去溶剂后上硅胶柱，以正己烷/乙醚(30：1)进行柱层析分离即得到式II-2所表示目标化合物551mg，白色固体，收率为84％。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝7.7Hz,2H),7.36–7.15(m,8H),6.96–6.67(m,7H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),5.42(d,J＝8.3Hz,1H),4.94(t,J＝12.9Hz,1H),4.66(d,J＝11.8Hz,1H),2.72–2.35(m,7H),2.16(s,3H),2.08-1.95(m,3H),1.75-1.5(m,12H),1.43-1.21(m,4H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ148.42,148.02,140.31,138.57,137.95,137.75,136.85,134.68,133.82,132.55,129.85,129.27,129.11,128.76,128.58,128.28,128.19,127.62,127.30,118.61,118.51,65.42(d,J＝44.3Hz),54.93(d,J＝9.6Hz),29.01(d,J＝19.5Hz).,28.92,27.77,27.72,27.65,27.50,22.71,22.67,22.58,22.46,21.14.
31PNMR(CDCl3)δ(ppm)141.11(s)
MS(m/z655.65([M]+)
从下面的实验可以看出，本发明的式I、II所表示的化合物与铜形成的络合物对催化不对称[3+2]环加成反应具有良好的催化活性。其中以化合物I-1效果最好。并且对各类底物都具有很好的催化效果。
实施例8
不对称环加成反应
在氮气保护下，0.01mmol的三氟磺酸亚铜甲苯络合物和0.02mmol的I-1溶于1mL氯仿中并在室温下强烈搅拌一个小时，再向体系中加入0.4mmol相应的甲亚胺叶立德、0.03mmol的三乙胺，搅拌10分钟，0.2mmol相应的硝基烯烃加入体系反应，直至反应完全。用10mL饱和氯化铵溶液终止反应后，用乙醚萃取、干燥脱溶，上硅胶柱，并以石油醚/乙酸乙酯(5：1)进行柱层析分离，减压脱去层析液即得四氢吡咯类化合物。表1为模板底物在配体I、II和三氟磺酸亚铜甲苯络合物催化下的结果。
表1
表2为部分底物在催化剂I-3和三氟磺酸亚铜催化下的结果。
表2
表3为商业化配体在铜催化的不对称[3+2]环加成反应中的结果：
表3
本发明的配体作为铜催化的不对称[3+2]环加成反应的配体，可直接用来制备各种具多取代多手性中心四氢吡咯类化合物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种新型的手性硫醚-膦配体，其特征在于，所述手性硫醚-膦配体为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，
其中，R1为任选取代的苯基、任选取代的萘基；
R2为甲基、苄基。
2.根据权利要求1所述的手性硫醚-膦配体，其特征在于，R1为4-甲基苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-萘基。
3.根据权利要求1所述的手性硫醚-膦配体，其特征在于，所述手性硫醚-膦配体为下列化合物或者所述下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：
4.一种制备权利要求1～3任一项所述手性硫醚-膦配体的方法，其特征在于，包括：
步骤1）使式III所示化合物与三苯基膦（PPh3）和偶氮二羧酸二异丙酯（DIAD）进行接触，以便获得式IV所示化合物；
步骤2）使式IV所示化合物与式V所示化合物进行接触，以便获得式VI所示化合物；
步骤3）使式VI所示化合物与醛进行还原胺化，以便获得式VII所示化合物；
步骤4)使式VII所示化合物与式A所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物；
其中，R1是如权利要求1～3任一项中所定义的；
R2为苄基；
任选地，所述步骤1）中的接触是使用的式III所示化合物与三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯溶于四氢呋喃，在三乙胺存在下，室温下反应24小时进行的；所述式III所示化合物、三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙酯和三乙胺的摩尔比为1:1.2:1.1:3；
任选地，所述步骤2）中的接触是使用的式IV所示化合物与式V所示化合物溶于甲醇中，并回流8个小时进行的；所述式IV所示化合物与式V所示化合物的摩尔比为1:1.1;
任选地，所述还原胺化是式VI所示化合物与醛溶于三氟乙醇中，加入硼氢化钠反应进行的；所述式VI所示化合物与醛的摩尔比为1:2；
任选地，所述步骤4)中的接触是使用的式VII所示化合物与三氯化磷和三乙胺溶于四氢呋喃，在室温下反应3至5个小时后，在零摄氏度下，滴加入式A所示化合物的四氢呋喃溶液进行反应的；所述式VII与式A所示化合物、三氯化磷和三乙胺摩尔比为1:1:1:6。
5.根据权利要求4所述手性硫醚-膦配体的方法，其特征在于，包括：
步骤5）使式VI所示化合物进行甲基化，以便获得式XII所示化合物；
步骤6）式XII所示化合物与式A所示化合物进行接触，以便获得式I所示化合物；
其中，R1是如权利要求1～3任一项中所定义的；
任选地，所述步骤5)中的甲基化，包括，
步骤5a)使式VI所示化合物与二碳酸二叔丁酯进行接触，以便获得式VIII所示化合物；所述接触是使用的式VI所示化合物与二碳酸二叔丁酯溶解在乙醇中，室温反应进行的，所述式VI所示化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2；
步骤5b)使式VIII所示化合物与碘甲烷在四丁基碘化铵的作用下甲基化，以便获得式XI所示化合物,式VIII所示化合物与氢化钠碘甲烷四丁基碘化铵的摩尔比为1:2:50:10；
步骤5c)式XI所示化合物进行脱叔丁氧羰基反应，以便获得式XII所示化合物；
任选地，所述步骤6）中的接触是使用的式XII所示化合物与三氯化磷和三乙胺溶于四氢呋喃，在室温下反应3至5个小时后，在零摄氏度下，滴加入式A所示化合物的四氢呋喃溶液进行反应的；所述式VII与式A所示化合物、三氯化磷和三乙胺摩尔比为1:1:1:6。
6.一种用于加成反应的催化剂，其特征在于，为权利要求1至3任一项所述的式I所示的手性硫醚-膦配体与四氟硼酸四乙腈铜络合的催化剂，
任选地，所述加成反应为不对称[3+2]环加成反应、不对称[3+3]环加成反应、脱羧环加成反应。
7.一种如权利要求1～3任一项所述手性硫醚-膦配体的衍生物，其特征在于，所述手性硫醚-膦配体的衍生物为式II所示化合物或式II所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：
其中，R1为任选取代的苯基、任选取代的萘基；
R2为甲基、苄基。
8.根据权利要求7所述的手性硫醚-膦配体的衍生物，其特征在于，R1为4-甲基苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-萘基。
9.根据权利要求7所述的手性硫醚-膦配体的衍生物，其特征在于，所述手性硫醚-膦配体的衍生物为下列化合物或者所述下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：
。
10.一种用于环加成反应的催化剂，其特征在于，为权利要求7至9任一项所述的式I、II所示的手性硫醚-膦配体与四氟硼酸四乙腈铜络合的催化剂，
任选地，所述加成反应为不对称[3+2]环加成反应、不对称[3+3]环加成反应、脱羧环加成反应。
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