CN107805216A - 手性多取代四氢吡咯化合物及其制备方法 - Google Patents

手性多取代四氢吡咯化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式1所示化合物及其制备方法，其中R1为任选取代的苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、环烷基、萘基、噻吩、呋喃、C1－6的直链或带有支链的烷基；R2为氢、卤代烷基；R3为硝基、氨基、C2‑6的酯基、氮杂环丁烷基；R4为苯基或其他芳基；R5为－CO2R6、CH2OH或氢，当R5为氢时，R3经由氧代氮杂环丁烷基与四氢吡咯上R5所连C原子连接形成二氮杂二环[3.2.0]庚烷；R6为C2‑6的酯基。该类化合物可用作化工和医药中间体

Description

手性多取代四氢吡咯化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学领域，具体的，本发明涉及化合物及其制备方法，更具体的，本发明涉及手性多取代四氢吡咯化合物及其制备方法。
背景技术
手性四氢吡咯在天然产物中分布非常广泛，同时具有很多潜在的生物活性，可治疗诸如癌症、烧伤，用于消炎、抗菌等。而且，这类化合物已经展示出了潜在的抗水肿和抗炎活性。而取代的四氢吡咯还是很多手性配体以及有机催化剂的核心骨架。
目前，手性多取代四氢吡咯化合物仍有待进一步开发。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种式1所示化合物及其制备方法。
在本发明的第一方面，提供一种化合物。根据本发明的实施例，该化合物结构如式1所示，
其中，R1为任选取代的苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、环烷基、萘基、噻吩、呋喃、C1－6的直链或带有支链的烷基；R2为氢、卤代烷基；R3为硝基、氨基、C2-6的酯基、氮杂环丁烷基；R4为苯基或其他芳基；R5为－CO2R6、CH2OH或氢，当R5为氢时，R3经由氧代氮杂环丁烷基与四氢吡咯上R5所连C原子连接形成二氮杂二环[3.2.0]庚烷；R6为C2-6的酯基。
根据本发明的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的一个实施例中，R1为苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、环己基、环丙基、环丁基、环戊基。
根据本发明的一个实施例中，R2为氢、CF3。
根据本发明的一个实施例中，R6为C2-4的酯基。
根据本发明的一个实施例中，所述化合物为下列化合物之一或者所述下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂化物：
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备前面所述化合物的方法，根据本发明的实施例，该方法包括：
在存在催化剂时，使式2所示化合物与式3所示化合物或式4所示化合物接触，以使获得式1所示化合物
其中R1、R2如上文所描述的，X为C或S，Y为甲基、甲氧基、苯氧基，A为硝基。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1－10的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
下面详细描述本发明具体实施例的制备式1所示化合物的方法。
根据本发明的实施例，所述催化剂为路易斯酸，优选为选自醋酸铑、三氟甲磺酸亚铜、三氟甲磺酸铜、六氟磷酸四乙腈铜中的至少一种。
根据本发明的实施例，所述催化剂的摩尔量为1％～100％，优选为1％～10％，最优选为5％；摩尔量较低会影响反应速率，而较高时浪费催化剂。
根据本发明的实施例，所述制备方法进一步包括手性配体，根据本发明的具体实施例，所述手性配体为具有轴手性的膦硫配体。
根据本发明的实施例，所述手性配体的摩尔量为1％～100％，优选为1％～10％，最优选为5％；手性配体的摩尔量较低时对映选择性差，较高时会降低铜的催化活性。
根据本发明的实施例，所述式2所示化合物与所述式3所示化合物的摩尔量比为(1～5)：1，优选为(1～3)：1，最优选为1.5：1。
根据本发明的实施例，所述接触的温度为-60～25摄氏度，优选为-60～0摄氏度，最优选为-40摄氏度；由此可以提高对映异构选择性。
根据本发明的实施例，所述接触的时间为5～24小时，优选为8～24小时，最优选为8小时。由此产物产率最高。
根据本发明的实施例，本发明的制备方法可进一步包括：硅胶柱层析提纯，分离所述式I所示化合物，其中所述柱层析采用石油醚与乙酸乙酯的混合物作为分离相，并且所述石油醚与所述乙酸乙酯的体积比为15：1～5：1。
根据本发明实施例的式1所示化合物及其制备方法可以实现下列优点至少之一：
1、根据本发明实施例的式1所示化合物未见报道，且其能够通过甲亚胺叶立德的极性反转，构建新的多取代四氢吡咯骨架；通过极性反转引入的两个吸电子基处于四氢吡咯衍生物的C2和C3位的顺式，从而为进一步构建更加复杂的杂环化合物提供便利；
2、根据本发明实施例所得到的手性四氢吡咯对映异构体过量的百分比(ee)可以达到89％以上，非对映异构体比例(dr)可以达到>95：5。本发明制备的手性多取代四氢吡咯化合物，其潜在用途是作为一种生物活性分子骨架。
3、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的合成工艺简洁，反应条件温和，反应选择性好，起始原料廉价易得，直接一锅法操作，步骤少，极大简化了工艺操作，易控制，提高生产效率，成本低，有利于工业化大批量生产；
4、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法产品收率、纯度大大提高，副产物极少，有利于该产品的工业化生产；
5、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法通过高效、高对映选择性地合成具有多取代的手性四氢吡咯类衍生物，解决现有技术难题，推动技术进步；
6、根据本发明实施例的式1所示化合物为非常高纯度的目标产品，可作为医药和材料行业中间体，特别是作为医药中间体生产新药时，减少产品杂质，控制药物质量提供保障。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
一般方法
(1)通式I所表示的具有潜在抗肿瘤活性的多取代四氢吡咯类化合物的合成方法：
反应式中R1和R2的定义与上文R1和R2的定义相同；其中Cu(CH3CN)4PF6为六氟磷酸四乙腈铜，配体为具有轴手性的膦硫配体，TBME为甲基叔丁基醚，CsOAc为醋酸铯。
上述反应中，在室温25℃下，5.0mol％的六氟磷酸四乙腈铜(3.7mg，0.01mmol)和5.5mol％手性配体溶于无水甲基叔丁基醚中，搅拌1h，然后加入1.5当量的α-苯基甲亚胺叶立德(0.3mmol，即甲亚胺叶立德A)，1.0当量的硝基烯烃(0.2mmol)，以及30mol％的醋酸铯，-40℃条件下搅拌，用TLC检测直至反应完全，以石油醚/乙酸乙酯＝15:1-5:1(体积比)柱层析后直接得到式I目标产物。
(2)通式II所表示的多取代四氢吡咯衍生化合物的合成方法：
反应式中R1的定义与上文R1的定义相同；其中Cu(CH3CN)4PF6为六氟磷酸四乙腈铜，配体为具有轴手性的膦硫配体，TBME为甲基叔丁基醚，CsOAc为醋酸铯。
上述反应中，在室温25℃下，5.0mol％的六氟磷酸四乙腈铜(3.7mg,0.01mmol)和5.5mol％手性配体溶于无水甲基叔丁基醚中，搅拌1h,然后加入1.0当量的原料α-苯基甲亚胺叶立德(0.2mmol)，2.0当量的原料丙烯酸甲酯(0.4mmol),以及30mol％的醋酸铯，0℃条件下搅拌，用TLC检测直至反应完全，以石油醚/乙酸乙酯＝15:1-3:1(体积比)柱层析后直接得到式II目标产物。
(3)通式III所表示的多取代四氢吡咯衍生化合物的合成方法：
反应式中R1的定义与上文R1的定义相同；其中Cu(CH3CN)4PF6为六氟磷酸四乙腈铜，配体为具有轴手性的膦硫配体，TBME为甲基叔丁基醚，CsOAc为醋酸铯。
上述反应中，在室温25℃下，5.0mol％的六氟磷酸四乙腈铜(3.7mg,0.01mmol)和5.5mol％手性配体溶于无水甲基叔丁基醚中，搅拌1h，然后加入1.0当量的原料α-苯基甲亚胺叶立德(0.2mmol)，2.0当量的原料丁烯铜(0.4mmol)，以及30mol％的醋酸铯，0℃条件下搅拌，用TLC检测直至反应完全，以石油醚/乙酸乙酯＝15:1-3:1(体积比)柱层析后直接得到式III目标产物。
(4)通式IV所表示的多取代四氢吡咯衍生化合物的合成方法：
反应式中R1的定义与上文R1的定义相同；其中Cu(CH3CN)4PF6为六氟磷酸四乙腈铜，配体为具有轴手性的膦硫配体，TBME为甲基叔丁基醚，CsOAc为醋酸铯。
上述反应中，在室温25℃下，5.0mol％的六氟磷酸四乙腈铜(3.7mg,0.01mmol)和5.5mol％手性配体溶于无水甲基叔丁基醚中，搅拌1h，然后加入1.5当量的原料α-苯基甲亚胺叶立德(0.2mmol)，1.0当量的原料三氟甲基烯基砜(0.2mmol)，以及30mol％的醋酸铯，0℃条件下搅拌，用TLC检测直至反应完全，以石油醚/乙酸乙酯＝15:1-3:1(体积比)柱层析直接得到式IV目标产物。
(5)通式V所表示的多取代四氢吡咯衍生化合物的合成方法：
反应式中R1的定义与上文R1的定义相同；其中Cu(CH3CN)4PF6为六氟磷酸四乙腈铜，配体为具有轴手性的膦硫配体，TBME为甲基叔丁基醚，CsOAc为醋酸铯。
上述反应中，在室温25℃下，5.0mol％的六氟磷酸四乙腈铜(3.7mg,0.01mmol)和5.5mol％手性配体溶于无水甲基叔丁基醚中，搅拌1h，然后加入1.0当量的原料α-苯基甲亚胺叶立德(0.2mmol)，2.0当量的原料β-三氟甲基烯基酯(0.4mmol)，以及30mol％的醋酸铯，0℃条件下搅拌，用TLC检测直至反应完全，以石油醚/乙酸乙酯＝15:1-3:1(体积比)柱层析后直接得到式V目标产物。
(6)通式VI所表示的多取代四氢吡咯衍生化合物的合成方法：
反应式中R1的定义与上文R1的定义相同；其中Cu(CH3CN)4PF6为六氟磷酸四乙腈铜，配体为具有轴手性的膦硫配体，TBME为甲基叔丁基醚，CsOAc为醋酸铯。
上述反应中，在室温25℃下，5.0mol％的六氟磷酸四乙腈铜(3.7mg,0.01mmol)和5.5mol％手性配体溶于无水甲基叔丁基醚中，搅拌1h，然后加入1.0当量的原料α-苯基甲亚胺叶立德(0.2mmol)，2.0当量的原料α-三氟甲基丙烯酸酯(0.4mmol)，以及30mol％的醋酸铯，0℃条件下搅拌，用TLC检测直至反应完全，以石油醚/乙酸乙酯＝15:1-3:1(体积比)柱层析后直接得到式VI目标产物。
(7)通式VII所表示的多取代四氢吡咯衍生化合物的合成方法：
反应式中R1,R2的定义与上文R1,R2的定义相同；
上述反应中，原料化合物I(1mmol)溶解在10mL甲醇中，加入40当量锌粉(40mmol)，加入10当量三甲基氯硅烷(10mmol)，反应10min后，直接通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1-1:1，体积比)柱层析分离得到式VII目标产物。
(8)通式VIII所表示的多取代四氢吡咯衍生化合物的合成方法：
反应式中R1,R2的定义与上文中R1,R2的定义相同；
上述反应中，原料化合物I(1mmol)溶解在10mLTHF中，降温至0℃，加入3.0当量叔丁基氯化镁(3.0mmol)，升至室温反应30min后，加入饱和氯化铵淬灭反应，萃取干燥后，干法上样直接通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1-1:1，体积比)柱层析分离得到式VIII目标产物。
(9)通式IX所表示的多取代四氢吡咯衍生化合物的合成方法：
反应式中R1,R2的定义与上文R1,R2的定义相同；
上述反应中，原料I(1mmol)溶解在四氢呋喃中，加入4.0当量硼氢化钠(4.0mmol)，以及0.2当量的三乙酰氧基硼氢化钠(0.2mmol)，降温至零下五度，逐滴加入2mL甲醇，反应2h后，直接通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝15:1-5:1，体积比)柱层析分离得到式IX目标产物。
(10)通式X所表示的多取代四氢吡咯衍生化合物的合成方法：
反应式中R1,R2的定义与上文R1,R2的定义相同；
上述反应中，原料IX(1mmol)溶解在10mL甲醇中，加入40当量锌粉(40mmol)，加入10当量三甲基氯硅烷(10mmol)，反应10min后，直接通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1-1:2，体积比)柱层析分离得到式X目标产物。
实施例1化合物I-1
的制备
在室温下，5.0mol％的六氟磷酸四乙腈铜(0.01mmol)，5.5mol％轴手性的膦硫配体溶于无水甲基叔丁基醚中，搅拌1h。加入1.5当量甲亚胺叶立德(0.3mmol)，1.0当量硝基烯烃(0.2mmol)，溶于体系中，30mol％的醋酸铯随后加入体系，反应在-40℃条件下搅拌。用TLC检测反应，直到反应完全，以石油醚/乙酸乙酯＝15:1-5:1(体积比)柱层析直接得到式I-1目标产物，产率为84％，dr>95:5，ee＝97％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝7.7Hz,2H),7.46(dt,J＝35.5,7.4Hz,3H),7.39-7.25(m,5H),7.13(dt,J＝14.0,6.8Hz,3H),6.73-6.56(m,2H),5.79(d,J＝5.9Hz,1H),4.22(t,J＝9.9Hz,1H),3.96(d,J＝10.1Hz,1H),3.86(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H),3.69(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.77,138.18,137.59,137.16,129.07,128.93,128.86,128.79,128.28,127.74,127.47,127.44,126.87,103.40,77.10,68.49,63.54,53.51。
高分辨：计算值：[M+H]+：403.1652；实测值：403.1644。
实施例2化合物I-2
的制备
参照类似化合物I-1的方法进行制备。
产率为85％，dr>95:5，ee＝96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.94(m,2H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.58-7.38(m,3H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.03(m,5H),6.71-6.63(m,2H),5.83(d,J＝6.1Hz,1H),4.45(d,J＝9.9Hz,1H),4.01(dd,J＝9.9,6.1Hz,1H),3.83(d,J＝14.9Hz,1H),3.67(s,3H),2.03(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.75,138.11,137.23,136.98,136.05,130.58,129.05,128.91,128.84,128.04,127.71,127.43,127.29,126.79,125.22,103.48,77.25,64.10,62.84,53.52,19.43。
高分辨：计算值：[M+H]+：417.1809，实测值：417.1814。
实施例3化合物I-3
的制备
参照类似化合物I-1的方法进行制备。产率为99％，dr>95:5，ee＝98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04–7.97(m,2H),7.73(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,3H),7.47–7.37(m,2H),7.20–7.07(m,4H),6.74–6.65(m,2H),5.78(d,J＝5.9Hz,1H),4.82(dd,J＝11.9,9.9Hz,1H),4.01(dd,J＝9.9,5.9Hz,1H),3.79(d,J＝11.9Hz,1H),3.68(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.63,137.37,137.06,136.29,133.25,129.84,129.05,128.91,128.87,128.27,127.82,127.60,127.42,125.41,103.17,77.08,66.29,62.45,53.55。
高分辨：计算值：[M+Na]+：503.0577，实测值：503.0581。
实施例4化合物I-4
的制备
参照类似化合物I-1的方法进行制备。产率为94％，dr>95:5，ee＝94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝7.2,1.9Hz,2H),7.57–7.39(m,3H),7.23–7.06(m,7H),6.66(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),5.78(d,J＝5.8Hz,1H),4.18(dd,J＝12.1,9.6Hz,1H),3.93(d,J＝12.1Hz,1H),3.86(dd,J＝9.6,5.8Hz,1H),3.68(s,3H),2.32(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.80,138.51,138.10,137.67,137.30,129.06,129.05,128.91,128.83,128.65,127.70,127.54,127.49,127.48,123.96,103.52,77.13,68.50,63.44,53.48,21.40.。
高分辨：计算值：[M+H]+：417.1809，实测值：417.1811。
实施例5化合物I-5
的制备
参照类似化合物I-1的方法进行制备。产率为99％，dr>95:5，ee＝94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J＝7.2,1.9Hz,2H),7.54-7.41(m,5H),7.24-7.10(m,5H),6.64(d,J＝6.2Hz,2H),5.76(d,J＝5.9Hz,1H),4.17(d,J＝9.6Hz,1H),3.88(s,1H),3.78(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H),3.69(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.70,137.42,137.29,136.76,131.92,129.15,129.05,128.96,128.59,127.94,127.45,127.33,122.22,103.02,76.97,67.83,63.41,53.59.。
高分辨：计算值：[M+Na]+:[M+H]+:481.0757，实测值：481.0763。
实施例6化合物I-6
的制备
参照类似化合物I-1的方法进行制备。产率为96％，dr>95:5，ee＝96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-7.96(m,2H),7.86-7.72(m,4H),7.56-7.42(m,6H),7.12(qd,J＝8.7,7.8,3.7Hz,3H),6.72-6.62(m,2H),5.84(d,J＝5.8Hz,1H),4.38(dd,J＝11.5,9.5Hz,1H),4.07(d,J＝11.4Hz,1H),3.97(dd,J＝9.6,5.8Hz,1H),3.70(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.84,137.66,137.19,135.55,133.19,133.17,129.13,128.98,128.91,128.78,127.93,127.79,127.65,127.52,127.48,126.34,126.23,126.17,124.43,103.38,77.19,68.75,63.50,53.54.。
高分辨：计算值：[M+Na]+：475.1628，实测值：475.1641。
实施例7化合物I-7
的制备
参照类似化合物I-1的方法进行制备。产率为80％，dr>95:5，ee＝88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00-7.93(m,2H),7.53-7.40(m,3H),7.25-7.13(m,4H),6.98-6.90(m,2H),6.75(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),5.75(d,J＝6.2Hz,1H),4.47(dd,J＝11.8,9.8Hz,1H),4.02–3.87(m,2H),3.66(d,J＝1.3Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.42,141.20,137.40,36.64,129.08,129.01,128.91,127.98,127.52,127.36,126.87,125.17,125.03,103.51,76.93,63.83,63.78,53.53。
高分辨：计算值：[M+H]+：409.1217，实测值：409.1228。
实施例8化合物I-8
的制备
参照类似化合物I-1的方法进行制备。产率为82％，dr>95:5，ee＝92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.85(m,2H),7.40(ddt,J＝24.7,17.9,8.7Hz,8H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),6.15(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),5.86(d,J＝5.9Hz,1H),5.77(d,J＝3.3Hz,1H),4.30(dd,J＝12.0,9.5Hz,1H),4.03(dd,J＝9.5,5.9Hz,1H),3.89(d,J＝12.0Hz,1H),3.67(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.60,149.77,142.50,138.00,137.50,128.83,128.80,128.68,128.38,127.18,126.82,110.41,107.67,100.03,76.77,65.22,55.75,53.55.。
高分辨：计算值：[M+Na]+：415.1264，实测值：415.1256。
实施例9化合物I-9
的制备
参照类似化合物I-1的方法进行制备。产率为99％，dr>95:5，ee＝97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-7.97(m,2H),7.76-7.68(m,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.58-7.45(m,4H),7.43-7.25(m,7H),7.17-7.08(m,1H),6.69(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),5.86(d,J＝5.6Hz,1H),4.36(t,J＝9.8Hz,1H),4.02(dd,J＝9.3,5.3Hz,2H),3.69(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.77,138.25,137.47,134.64,133.11,132.57,129.15,128.93,128.92,128.82,128.29,127.70,127.55,127.49,127.01,126.84,126.36,126.19,124.80,103.41,77.28,68.63,63.80,53.54。
高分辨：计算值：[M+H]+：475.1628，实测值：475.1614。
实施例10化合物I-10
的制备
参照类似化合物I-1的方法进行制备。产率为81％，dr>95:5,ee＝98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.86(m,2H),7.48-7.42(m,4H),7.42-7.31(m,4H),5.58(d,J＝3.6Hz,1H),3.89(s,1H),3.66(s,4H),2.57(td,J＝8.1,3.6Hz,1H),1.42-1.20(m,1H),0.72(d,J＝6.7Hz,3H),0.66(d,J＝6.8Hz,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.88,140.35,136.24,128.99,128.95,128.69,128.21,127.68,127.04,98.63,77.42,66.04,64.32,53.28,30.22,21.21,19.97。
高分辨：计算值：[M+Na]+:391.1628，实测值：391.1626。
实施例11化合物I-11
的制备
参照类似化合物I-1的方法进行制备。产率为82％，dr>95:5，ee＝92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J＝7.5,1.8Hz,2H),7.45(ddd,J＝7.9,4.6,3.0Hz,4H),7.42-7.29(m,4H),5.62(d,J＝3.7Hz,1H),3.93(d,J＝8.4Hz,1H),3.64(s,4H),2.61(td,J＝8.2,3.7Hz,1H),1.67-1.41(m,4H),1.36(d,J＝13.0Hz,1H),1.11-0.85(m,4H),0.82-0.58(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.87,140.42,136.29,128.94,128.92,128.66,128.14,127.67,127.01,98.59,77.40,65.50,63.23,53.23,39.94,31.52,30.59,25.84,25.72,25.70.
高分辨：计算值：[M+Na]+：431.1941，实测值：431.1943。
实施例12化合物I-12
的制备
参照类似化合物I-1的方法进行制备。产率为80％，dr>95:5，ee＝73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.3Hz,2H),7.49(d,J＝7.4Hz,2H),7.35-7.45(m,3H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.28-7.22(m,1H),7.12-7.20(m,3H),7..0-7.10(m,2H),4.73(d,J＝10.8Hz,1H),4.54(d,J＝10.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.62(s,1H),1.29(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.58,139.72,137.16,134.36,129.57,128.78,128.59,128.41,128.14,127.90,127.81,127.23,100.97,77.84,64.36,61.24,53.55,20.28.
高分辨：计算值：[M+H]+：417.1809，实测值：417.1819。
实施例13化合物II-1
的制备
在室温下，5.0mol％的六氟磷酸四乙腈铜(0.01mmol)，5.5mol％轴手性的膦硫配体溶于无水甲基叔丁基醚中，搅拌1h。1.0当量甲亚胺叶立德A(0.2mmol)，2.0当量丙烯酸甲酯(0.4mmol)溶于体系中，30mol％醋酸铯加入体系。体系0℃下搅拌，用TLC检测反应，直到反应完全，以石油醚/乙酸乙酯＝15:1-5:1(体积比)柱层析直接得到式II-1目标产物，产率为95％，dr>95:5，ee＝94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.7Hz,2H),7.40-7.23(m,8H),4.54(d,J＝7.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.48(s,1H),3.19-3.28(m,4H),3.16(dd,J＝13.3,5.8Hz,1H),2.61(dd,J＝13.3,7.1Hz,1H)
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ174.50,173.12,142.97,139.09,128.33,128.24,127.65,127.48,126.70,126.32,71.80,64.72,52.90,51.24,50.33,40.98..
高分辨：计算值：[M+H]+:]+：340.1543，实测值：340.1534.。
实施例14化合物III-1
的制备
在室温下，5.0mol％的六氟磷酸四乙腈铜(0.01mmol)，5.5mol％轴手性的膦硫配体溶于无水甲基叔丁基醚中，搅拌1h。1.0当量甲亚胺叶立德A(0.2mmol)，2.0当量丁烯酮(0.4mmol)溶于体系中，30mol％醋酸铯加入体系。体系0℃下搅拌，用TLC检测反应，直到反应完全，以石油醚/乙酸乙酯＝15:1-5:1(体积比)柱层析直接得到式III-1目标产物，产率为98％，dr>95:5，ee＝89％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.80–7.63(m,2H),7.50–7.05(m,9H),4.57(dd,J＝8.1,3.0Hz,1H),3.83–3.68(m,3H),3.57-3.25(m,2H),3.15(dt,J＝13.6,4.0Hz,1H),2.55-2.40(m,1H),1.55(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ209.03,174.57,143.18,138.80,128.66,128.27,127.94,127.40,126.89,126.39,71.70,65.02,57.50,52.83,40.90,31.03。
高分辨：计算值：[M+H]+:324.1600，实测值：324.1605。
实施例15化合物IV-1
的制备
在室温下，5.0mol％的六氟磷酸四乙腈铜(0.01mmol)，5.5mol％轴手性的膦硫配体溶于无水甲基叔丁基醚中，搅拌1h。1.5当量甲亚胺叶立德A(0.3mmol)，1.0当量三氟甲基烯基砜(0.2mmol)溶于体系中，30mol％醋酸铯加入体系。体系0℃下搅拌，用TLC检测反应，直到反应完全，以石油醚/乙酸乙酯＝15:1-5:1(体积比)柱层析直接得到式IV-1目标产物，产率为88％，dr>95:5，ee＝85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝7.7Hz,2H),7.75-7.65(m,3H),7.60(dd,J＝16.5,7.8Hz,4H),7.47-7.30(m,6H),4.57(d,J＝3.6Hz,1H),4.19(dd,J＝11.7,7.4Hz,1H),3.82(d,J＝11.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.69-3.58(m,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.83,138.93,138.53,137.57,134.34,129.48,129.20,128.70,128.50,128.26,127.48,127.36,125.18(q J＝271Hz)75.87,74.48,62.07,54.81(q,J＝26.9Hz),53.53.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.89。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.89.
高分辨：计算值：[M+Na]+:：512.4990，实测值：512.4989。
实施例16化合物V-1：
反应式中R1的定义与上文R1的定义相同；其中Cu(CH3CN)4PF6为六氟磷酸四乙腈铜，配体为具有轴手性的膦硫配体，TBME为甲基叔丁基醚，CsOAc为醋酸铯。
上述反应中，在室温25℃下，5.0mol％的六氟磷酸四乙腈铜(3.7mg,0.01mmol)和5.5mol％手性配体溶于无水甲基叔丁基醚中，搅拌1h，然后加入1.0当量的原料α-苯基甲亚胺叶立德(0.2mmol)，2.0当量的原料β-三氟甲基烯基酯(0.4mmol)，以及30mol％的醋酸铯，0℃条件下搅拌，用TLC检测直至反应完全，以石油醚/乙酸乙酯＝15:1-3:1(体积比)柱层析后直接得到式V目标产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.5Hz,4H),7.37-7.30(m,2H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.19(t,J＝9.0Hz,1H),3.89(d,J＝6.8Hz,1H),3.63(s,3H),3.55(d,J＝9.6Hz,1H),3.38-3.27(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.99,171.65,140.00,138.88,128.97,128.65,128.51,128.09,127.82,127.30,126.96,125.77(q,J＝275.2Hz),77.32,77.20,77.00,76.68,75.66,62.42,61.86,57.42,56.89(q,J＝26.1Hz),53.04,14.09.
19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-68.07.
高分辨：计算值：[M+H]+:422.1574,实测值:422.1567.
实施例17化合物VI-1：
在室温25℃下，5.0mol％的六氟磷酸四乙腈铜(3.7mg,0.01mmol)和5.5mol％手性配体溶于无水甲基叔丁基醚中，搅拌1h，然后加入1.0当量的原料α-苯基甲亚胺叶立德(0.2mmol)，2.0当量的原料α-三氟甲基丙烯酸酯(0.4mmol)，以及30mol％的醋酸铯，0℃条件下搅拌，用TLC检测直至反应完全，以石油醚/乙酸乙酯＝15:1-3:1(体积比)柱层析后直接得到式VI-1目标产物。产率为91％，dr>95:5，ee＝85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.42-7.27(m,8H),4.63(d,J＝9.9Hz,1H),3.79(s,4H),3.61(d,J＝14.1Hz,1H),3.43(s,3H),2.91(d,J＝14.1Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.28,168.57,142.60,135.97,128.82,128.42,127.69,127.38,126.28,126.08(q J＝279Hz)71.14,67.34,64.88(q,J＝24.3Hz)53.09,52.38,44.18.
19F NMR(375MHz,CDCl3)δ-67.51.
高分辨：计算值：[M+H]+：408.1417，实测值：408.1418。
实施例18化合物VII-1：
原料化合物I-1(1mmol)溶解在10mL甲醇中，加入40当量锌粉(40mmol)，加入10当量三甲基氯硅烷(10mmol)，反应10min后，直接通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1-1:1，体积比)柱层析分离得到式VII-1目标产物。
产率为99％，dr>95:5,ee＝97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.15(m,10H),7.05(d,J＝7.4Hz,2H),4.36(d,J＝10.1Hz,1H),4.02-3.59(m,4H),3.21(t,J＝10.1Hz,1H),1.86(brs,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.77,142.56,141.77,138.88,128.62,128.49,128.33,128.04,127.54,127.48,126.99,126.86,126.23,73.41,70.28,67.10,62.56,52.41.
高分辨：计算值C23H25N2O2[M+H]+:373.1911,实测值:373.1919.
实施例19化合物VIII-1：
原料化合物VII-1(1mmol)溶解在10mLTHF中，降温至0℃，加入3.0当量叔丁基氯化镁(3.0mmol)，升至室温反应30min后，加入饱和氯化铵淬灭反应，萃取干燥后，干法上样直接通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1-1:1，体积比)柱层析分离得到式VIII-1目标产物。
产率为99％，dr>95:5,ee＝97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.62(m,2H),7.51-7.40(m,4H),7.39-7.28(m,5H),7.25(d,J＝6.8Hz,5H),5.97(s,1H),5.08(d,J＝3.6Hz,1H),4.31(s,1H),3.68(d,J＝3.6Hz,1H),2.95(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.46,143.14,141.86,136.65,128.87,128.79,128.31,128.20,127.40,126.88,126.83,126.15,125.29,85.79,77.32,69.44,57.95.
高分辨：计算值C23H20N2O[M+H]+:341.1648,实测值:341.1651.
实施例16化合物IX-1
的制备
原料I-1(1mmol)溶解在四氢呋喃中，加入4.0当量硼氢化钠(4.0mmol)，以及0.2当量的三乙酰氧基硼氢化钠(0.2mmol)，降温至零下五度，逐滴加入2mL甲醇，反应2h后，直接通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝15:1-5:1，体积比)柱层析分离得到式IX-1目标产物。
产率为70％，dr>95:5,ee＝97％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(t,J＝7.7Hz,2H),7.47–7.24(m,6H),7.15(q,J＝3.6,3.1Hz,3H),6.86(dd,J＝6.5,3.2Hz,2H),5.51(d,J＝8.1Hz,1H),4.45–4.22(m,2H),4.02(d,J＝11.2Hz,1H),3.59(d,J＝12.0Hz,1H),3.26(s,1H),2.50(s,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.58,138.86,137.06,129.29,128.82,128.67,128.19,127.77,127.58,126.94,126.06,101.53,72.24,67.35,66.72,59.56。
高分辨：计算值：[M+H]+：375.1709，实测值：375.1711。
实施例21化合物X-1：
原料IX(1mmol)溶解在10mL甲醇中，加入40当量锌粉(40mmol)，加入10当量三甲基氯硅烷(10mmol)，反应10min后，直接通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1-1:2，体积比)柱层析分离得到式X目标产物。
产率为99％，dr>95:5,ee＝97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.7Hz,2H),7.42(t,J＝7.7Hz,2H),7.35-7.11(m,10H),6.95(d,J＝6.8Hz,2H),4.36(d,J＝11.4Hz,1H),4.29(d,J＝10.6Hz,1H),4.18(d,J＝9.4Hz,1H),3.51(d,J＝11.5Hz,1H),2.93(t,J＝9.9Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.02,140.08,138.88,128.70,128.60,128.39,128.07,127.68,127.12,126.72,126.09,80.34,69.41,67.89,66.05,59.88.
高分辨：计算值：[M+Na]+:367.1780,实测值:367.1804。

Claims (10)

1.手性多取代四氢吡咯化合物，其特征在于，其结构如式1所示：
其中，R1为任选取代的苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、环烷基、萘基、噻吩、呋喃、C1－6的直链或带有支链的烷基；
R2为氢、卤代烷基；
R3为硝基、氨基、C2-6的酯基、氮杂环丁烷基；
R4为苯基,或其他芳基；
R5为－CO2R6、CH2OH或氢，当R5为氢时，R3经由氧代氮杂环丁烷基与四氢吡咯上R5所连C原子连接形成二氮杂二环[3.2.0]庚烷；
R6为C2-6的酯基。
2.根据权利要求1所述的手性多取代四氢吡咯化合物，其特征在于，所述R1为苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、环己基、环丙基、环丁基、环戊基。
3.根据权利要求1所述的手性多取代四氢吡咯化合物，其特征在于，所述R2为氢、CF3。
4.根据权利要求1所述的手性多取代四氢吡咯化合物，其特征在于，所述R6为C2-4的酯基。
5.根据权利要求1所述的手性多取代四氢吡咯化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物之一：
其中R1、R2如权利要求1～3任一项所定义的。
6.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：
在存在催化剂时，使式2所示化合物与式3所示化合物或式4所示化合物接触，以使获得式1所示化合物
其中R1、R2如权利要求1～3任一项所定义的，X为C或S，Y为甲基、甲氧基、苯氧基，A为硝基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为路易斯酸，优选为选自醋酸铑、三氟甲磺酸亚铜、三氟甲磺酸铜、六氟磷酸四乙腈铜中的至少一种；
任选的，所述催化剂的摩尔量为1％～100％，优选为1％～10％，最优选为5％；
任选的，所述制备方法进一步包括手性配体，进一步的所述手性配体为具有轴手性的膦硫配体；
任选的，所述手性配体的摩尔量为1％～100％，优选为1％～10％，最优选为5％。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式2所示化合物与所述式3所示化合物的摩尔量比为(1～5)：1，优选为(1～3)：1，最优选为1.5：1。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述接触的温度为-60～25摄氏度，优选为-60～0摄氏度，最优选为-40摄氏度；
任选的，所述接触的时间为5～48小时，优选为5～24小时，最优选为8小时。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，进一步包括：
硅胶柱层析提纯，分离所述式1所示化合物，其中所述柱层析采用石油醚与乙酸乙酯的混合物作为分离相，并且所述石油醚与所述乙酸乙酯的体积比为15：1～5：1。
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