CN105018602A - 抗精神病药物相关代谢综合征的易感基因及其应用 - Google Patents

抗精神病药物相关代谢综合征的易感基因及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种抗精神病药物相关代谢综合征的易感基因及其应用。具体地，涉及一种分离的含单核苷酸多态性即SNP位点的多核苷酸、或其检测试剂的用途，用于制备检测抗精神病药物相关代谢综合征易感性的试剂盒，其中，所述的多核苷酸中的SNP位点对应于：人染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081，C→T。通过检测该基因及SNP，能够辅助性判断个体对于抗精神病药物相关代谢综合征的易感性，为该综合征的诊断和相应治疗提供了新的途径；此外，该基因及SNP的发现，还提供了开发治疗相关代谢性综合征的药物新靶点，并可作为用于该综合征患者转归、预后的分子标志。

Description

抗精神病药物相关代谢综合征的易感基因及其应用
技术领域
本发明属于生物技术及检测领域，具体地，本发明涉及一种检测抗精神病药物相关代谢综合征易感性的标志性SNP的方法及其应用。
背景技术
代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)是一组心血管疾病的危险因素，包括糖耐量减低、糖尿病、中心性肥胖(腹型肥胖)、脂代谢异常(甘油三酯升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇降低)、高血压。MetS作为多种危险因素的聚集者，预后不佳的危险大于仅有一种危险因素者，而且其效应不是简单相加，而是协同加剧，有MetS者发生心血管事件及中风的患病率及死亡风险是无MetS者的2～3倍。合并多种心血管危险因素对心、脑、肾等生命器官的损害远远大于单纯性高血压或糖尿病，代谢综合征引起的心脑血管病、心肌梗塞和肺部疾病将成为未来导致人类死亡的三大主要疾病。
研究发现精神分裂症患者中MetS的患病率明显高于普通人群，近年来，精神分裂症合并MetS的现象也引起了人们的广泛关注。研究抗精神病药引起的代谢综合征的发生机制及治疗干预方法意义重大。精神分裂症患者MetS的高患病率与他们的遗传因素、药物治疗、饮食习惯及生活方式等都有一定关系。在过去，精神分裂症患者MetS的发生可能与不良生活习惯(如久坐不动等)的关系更为密切，但随着非典型抗精神病药的使用，药物对代谢综合征的影响越来越引起人们的广泛注意。多种抗精神病药均可导致代谢综合征，特别是氯氮平等药物。这些不良反应与患者潜在的长期健康风险、降低药物治疗依从性和最终可能导致复发有关。
因此，本领域迫切需要对服用抗精神病药物合并出现MetS的患者群体进行发病机制、基因组学以及治疗靶向的研究。
发明内容
本发明提供了一个来源于SREBF-1基因的抗精神病药物相关代谢综合征易感性SNP及其应用。
本发明第一方面，提供了一种分离的含单核苷酸多态性即SNP位点的多核苷酸、或其检测试剂的用途，用于制备检测抗精神病药物相关代谢综合征易感性的试剂盒，其中，所述的多核苷酸中的SNP位点对应于：
人染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081，C→T。
在另一优选例中，所述的SNP是：
染色体 SNP 风险位点 基因
17p rs11654081 T SREBP-1
在另一优选例中，所述多核苷酸长度为8-5000bp，较佳地10-3000bp，更佳地15-1000bp，最佳地18-500bp。
在另一优选例中，所述的多核苷酸如SEQ ID NO.:1所示。
在另一优选例中，所述的易感性包括：
(i)如果检测对象的染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081携带T等位基因或基因型为TT，则说明所述检测对象患有抗精神病药物相关代谢综合征的易感性较高；和/或
(ii)如果检测对象的染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081携带C等位基因或基因型为CT，则说明所述检测对象患有抗精神病药物相关代谢综合征的易感性较低。
本发明第二方面，提供了一种多核苷酸，所述的多核苷酸中的SNP位点对应于：
人染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081，C→T。
本发明第三方面，提供了一种载体，所述载体包含本发明第二方面所述的多核苷酸。
本发明的第四方面，提供了一种宿主细胞，所述宿主细胞包含本发明第三方面中所述的载体。
本发明的第五方面，提供了一种核酸引物对，所述的引物长度为15-50bp，且特异性地杂交并扩增出单核苷酸多态性(SNP)的扩增产物，其中所述的SNP为：人染色体17p11.2区域，rs11654081，C→T。
本发明的第六方面，提供了一种寡核苷酸探针，所述探针的长度为15-500bp，且特异性地杂交并检测出含单核苷酸多态性(SNP)的扩增产物，其中所述的SNP为：人染色体17p11.2区域，rs11654081，C→T。
在另一优选例中，所述的检测试剂包括引物对、和/或探针。
在另一优选例中，所述的多核苷酸包括扩增产物、或质粒。
在另一优选例中，所述的检测试剂为引物对，所述引物对中引物的长度为15-50bp，且特异性地杂交并扩增出含有所述SNP的扩增产物。
在另一优选例中，所述的引物对序列如SEQ ID NO.:2、3所示。
SEQ ID NO.:2Forward ACGTTGGATGAAAATAAAAACACTACTAGG
SEQ ID NO.:3Reverse ACGTTGGATGGCTCAATCATCCTCCCACCT
在另一优选例中，所述的检测试剂还包括探针，且所述探针长度为15-500bp，且特异性地杂交并检测出含有所述SNP的扩增产物。
在另一优选例中，所述的探针序列如SEQ ID NO.:4所示。
TTGCACACTACTAGGAGCCAGC
在另一优选例中，所述的多核苷酸用于作为阳性对照。
在另一优选例中，所述的抗精神病药物包括：氯氮平、或奥氮平。
在另一优选例中，所述的精神病包括精神分裂症。
在另一优选例中，所述的代谢综合征包括一种或多种选自糖类、脂类的代谢异常。
本发明第七方面，提供了一种用于检测抗精神病药物相关代谢综合征易感性的试剂盒，所述的试剂盒含有检测SNP的检测试剂，且所述试剂盒的扩增产物含有所述的SNP，其中所述的SNP如下：
人染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081，C→T。
在另一优选例中，所述的试剂盒还含有对应于以下SNP的多核苷酸作为阳性对照：
人染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081，C→T。
在另一优选例中，所述的检测试剂包括引物对、和/或探针。
本发明第八方面，提供了一种体外非诊断性的判断SREBP-1基因是否为抗精神病药物相关代谢综合征相关基因的方法，包括步骤：
(i)提供一样本，并检测所述样本中SREBP-1基因的SNP位点，其中，所述的位点为人染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081，C→T；
(ii)当(i)中的SNP位点的等位基因检测为T，或基因型检测为TT时，则说明所述样本中含有的SREBP-1基因为抗精神病药物相关代谢综合征的相关基因；
当(i)中的SNP位点的等位基因检测为C，或基因型检测为CT时，，则说明所述样本中含有的SREBP-1基因不是抗精神病药物相关代谢综合征的相关基因。
本发明第九方面，提供了一种判断个体对抗精神病药物相关代谢综合征易感性的方法，包括步骤：
(I)提供一来自所述个体的样本，并检测所述样本中SREBP-1基因的SNP位点，其中，所述的位点为人染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081，C→T；
(II)当(I)中的SNP位点的等位基因检测为T，或基因型检测为TT时，则说明所述个体对抗精神病药物相关代谢综合征的易感性高；
当(I)中的SNP位点的等位基因检测为C，或基因型检测为CT时，则说明所述个体对抗精神病药物相关代谢综合征的易感性低。
在另一优选例中，所述样品包括血液样本。
在另一优选例中，所述的个体包括患有精神疾病的患者和/或拟用抗精神病药物治疗的患者。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，从多个代谢相关基因的数百个SNP中，首次意外地筛选获得了一个与抗精神病药物相关代谢综合征易感性密切相关的、来源于SREBF-1基因的SNP。通过检测该基因及SNP，能够辅助性判断个体对于抗精神病药物相关代谢综合征的易感性，为该疾病的诊断和相应治疗提供了新的途径；此外，该基因及SNP的发现，还提供了开发治疗相关代谢性疾病的药物新靶点，并可作为用于该病患者转归、预后的分子标志。在此基础上，完成了本发明。
单核苷酸多态性(SNP)
单核苷酸多态性是人类基因组中最常见的DNA序列变异，在各种生物学和生物医学的应用中获得了越来越多的重要性。SNPs可以用来探索人类种群进化历史、分析法医样品，因此在遗传学中发挥重要作用。药物遗传学利用这些DNA变异来阐明构成不同药物功效或不良事件的基础遗传因素。
本发明涉及鉴定特定疾病的单核苷酸多态性(SNPs)，其明确鉴定为与抗精神病药物相关代谢综合征相关，因此，在疾病症状存在之前，可以对这些个体进行干预，例如饮食改变，锻炼和/或药物治疗。鉴定涉及抗精神病药物相关代谢综合征的SNPs有助于更好的理解疾病过程，改善诊断试剂和治疗试剂。
如本文所用，术语“SNP”是指在个体群体之间不同的人类基因组中特定位置上的单核苷酸多态性。在本发明中，SNP可以通过它的名称或通过位于特定序列的位置来确定。如SNP“[G/A]”表示在该序列的该位置的核苷酸碱基(或等位基因)可以是鸟嘌呤或腺嘌呤。
如本文所用，本发明公开的核苷酸序列包括所述核苷酸序列的互补序列。另外，术语“SNP”包括在一组等位基因中的任何等位基因。
如本文所用，术语“等位基因”是指在定义SNP的核苷酸选择中特定的核苷酸。
如本文所用，术语“风险等位基因”是指与抗精神病药物相关代谢综合征疾病关联的等位基因。
如本文所用，术语“单倍型”是指来自于两个或多个SNPs的具体等位基因的组合。
如本文所用，术语“风险状态单倍型”是指与抗精神病药物相关代谢综合征疾病相关联的单倍型。
SREBF-1基因及相关SNP
脂代谢的信号传导途径相当复杂，SREBP是其中一条很重要的途径，是调控胆固醇生物合成和摄取转录的关键基因，能与脂质合酶基因的启动子/增强子的固醇调节元件结合，激活靶基因转录，特异性地调控胆固醇酸代谢。其调控的靶基因众多，同时其成熟又受多个蛋白分子的调控，此途径中的多个环节都受到其终末产物的负反馈抑制作用。
哺乳动物基因编码的SREBP有3种亚型：SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2。SREBP-1a、-1c基因定位于染色体17p11.2，由SREBF1基因的不同启动子编码产生。SREBP-1a主要调控胆固醇和脂肪酸合酶以及低密度脂蛋白受体的基因转录，能够促进胆固醇和脂肪酸的合成；SREBP-1c选择性调控脂肪酸、甘油三酯以及糖代谢中酶的基因表达水平，通过作用于启动子，选择性活化脂质合成相关酶基因。SREBF2基因定位于22q13，主要参与胆固醇合成酶的基因调控，促进胆固醇的合成。
Le Hellard等(Le Hellard S,et al.Association between theinsulin-induced gene 2(INSIG2)and weight gain in a German sample ofantipsychotic-treated schizophrenic patients:perturbation ofSREBP-controlled lipogenesis in drug-related metabolic adverseeffects？[J].Mol Psychiatry,2009,14(3):308-317.)等的研究表明，SREBF2的rs4822064SNP对抗精神病药引起的体重增加具有一定的相关性，而SREBF1则无显著的相关性。
本发明人通过对服用抗精神病类药物患者进行了大样本分析，选取了多个代谢相关基因的227个SNP，初步筛选获得SREBF1基因的12个标签SNP、SCAP基因的5个SNP，使用Sequenom MassARRAY技术等对这些标签SNP进行基因分型、采用生物信息学软件分析两组间等位基因及基因型分布差异，并通过回归分析进一步校正分析(年龄、性别、吸烟情况、服用氯氮平剂量、代谢综合征家族史、服用药物前的BMI)，结果发现了一个SREBF1基因的SNP与抗精神病药物相关代谢综合征的相关性具有非常显著的差异，所述的SNP位于17p11.2。含有所述SNP的SREBF1基因组序列如SEQ ID NO.:1所示。
SNP：rs11654081的等位基因检测为T时，或基因型检测为TT时，则说明所述样本中含有的SREBP-1基因为抗精神病药物相关代谢综合征的易感基因与抗精神病药物相关代谢综合征相关联，可能是该疾病的风险位点，或与该疾病的风险位点相关联。通过对rs11654081位点进行基因分型可以对待测个体的抗精神病药物相关代谢综合征患病风险进行评估或辅助诊断待测个体是否为抗精神病药物相关代谢综合征患者。
含SNP的多核苷酸
本发明还提供了含本发明所述SNP的多核苷酸。
如本文所用，术语“多核苷酸”是指任何长度的核苷酸的多态式。多核苷酸可以含有脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、和/或它们的类似物。多核苷酸可以具有任何三维结构，包括单链、双链和三螺旋分子结构，并且可以执行任何已知或未知的功能。如以下非限制性实施例：基因或基因片段，外显子，内含子，mRNA，tRNA，rRNA，siRNA，核酶，cDNA，重组多核苷酸，质粒，载体，分离的任何序列的DNA，分离的任何序列的RNA，核酸探针，引物。多核苷酸也可以包括经修饰的核酸分子，如甲基化核酸分子和核酸分子类似物。
在另一优选例中，所述的多核苷酸本身还可以包括检测所述多核苷酸的检测试剂，包括引物、探针、扩增产物、或质粒。
如本文所用，术语“基本分离的”或“分离的”多核苷酸是指基本没有天然的相关序列的多核苷酸。基本上没有是指至少50％、较优地至少70％、更优地至少80％或最优地至少90％不含其它天然相关物质。“分离的多核苷酸”还包括重组的多核苷酸。
如本文所用，术语“在严格条件下杂交”意在描述杂交条件，在该条件下，彼此至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％相同的核苷酸序列典型地彼此保持杂交。这些严格的条件是本领域技术人员已知的并且可以在Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley&Sons，N.Y(1989)中找到。严格杂交的一个非限制性实例是在约45℃下在6x氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中杂交，接着在0.2xSSC，0.1％SDS中在50-65℃下一次或多次洗涤。
如本文所用，术语“引物”是指在与模板配对，在DNA聚合酶的作用下能以其为起点进行合成与模板互补的DNA链的寡居核苷酸的总称。引物可以是天然的RNA、DNA，也可以是任何形式的天然核苷酸。引物甚至可以是非天然的核苷酸如LNA或ZNA等。引物“大致上”(或“基本上”)与模板上一条链上的一个特殊的序列互补。引物必须与模板上的一条链充分互补才能开始延伸，但引物的序列不必与模板的序列完全互补。比如，在一个3’端与模板互补的引物的5’端加上一段与模板不互补的序列，这样的引物仍大致上与模板互补。只要有足够长的引物能与模板充分的结合，非完全互补的引物也可以与模板形成引物-模板复合物，从而进行扩增。
如本文所用，术语“载体”是指可以携带插入的DNA并且可以为维持在宿主细胞中的DNA分子。载体也可以为克隆载体，克隆媒介物等。术语“载体”包括主要功能为将核酸分子插入到细胞中的载体，主要功能在于复制核酸的复制载体，和用于转录和/或翻译DNA或RNA的表达载体，还包括提供多余一种上述功能的载体。
如本文所用，术语“宿主细胞”是指单个细胞或细胞培养物，其可以是或已经是载体或核酸分子和/或蛋白质整合的接受体。宿主细胞包括单一宿主细胞的子代，并且由于天然的、随机的或有意突变，所述子代可能未必与亲代完全相同(在形态上或在总DNA互补序列上)。宿主细胞包括用本发明的多核苷酸转染的细胞。“分离的宿主细胞”是指已经与它来源的生物在物理上分离的宿主细胞。
宿主细胞可以是原核细胞，如细菌细胞；或是低等真核细胞，如酵母细胞；或是高等真核细胞，如哺乳动物细胞。代表性例子有：大肠杆菌，链霉菌属的细菌细胞；真菌细胞如酵母；植物细胞；昆虫细胞；动物细胞等。
用重组DNA转化宿主细胞可用本领域技术人员熟知的常规技术进行。当宿主为原核生物如大肠杆菌时，能吸收DNA的感受态细胞可在指数生长期后收获，用CaCl2法处理，所用的步骤在本领域众所周知。另一种方法是使用MgCl2。如果需要，转化也可用电穿孔的方法进行。当宿主是真核生物，可选用如下的DNA转染方法：磷酸钙共沉淀法，常规机械方法如显微注射、电穿孔、脂质体包装等。
抗精神病药物
常用的抗精神病药物可分为经典抗精神病药和非经典抗精神病药，而经典抗精神病药又可按照其化学结构分为吩噻嗪类(phenothiazines)，硫杂蒽类(thioxanthenes)和丁酰苯类(buty-rophenones)。目前临床常用的非经典抗精神病药物主要是通过阻断5-HT(5-羟色胺)受体而发挥抗精神病作用。这些药物多数对5-HT受体阻断作用强于其阻断DA(多巴胺)受体的作用，协调5-HT与DA系统的相互作用和平衡，即使长期应用也几无锥体外系反应发生。随着非典型抗精神病药的应用，其对代谢综合征的影响引起人们越来越多的重视，明显的代谢紊乱不良反应严重影响治疗依从性及疗效。多种抗精神病药，特别是奥氮平、氯氮平等更易引起代谢综合征。有关非典型抗精神病药诱发代谢综合征的机制还不清楚，当前主要还是在中枢层面存在着不同路径的假说。抗精神病药物引起的代谢综合征可能与药物所作用的神经递质受体有关，例如多巴胺、5-HT、组胺等。通常人们认为，下丘脑释放的内源性胺类物质(如儿茶酚胺、5-HT、组胺)可以减少食欲，降低食物摄取，控制体重。很多抗精神病药通过对5-HT受体的阻滞(如1B、2A、2C受体)，增进食欲，加强摄食，从而引起肥胖和体重增加。非典型抗精神病药还会引起糖耐量受损，这可能是因为药物影响多巴胺调节中枢血糖水平，或者由于药物刺激在PRL的分泌导致糖代谢紊乱。
试剂盒及其用途
本发明还包括可用于检测抗精神病药物相关代谢综合征易感性的试剂盒，所述的试剂盒中可包括特异性扩增含SNP位点的扩增产物的引物。更优选的，它还含有选自下组的试剂：(a)与SNP部位结合的探针；(b)识别SNP位点的限制性内切酶。
应理解，在本发明首次揭示了本发明SNP与抗精神病药物相关代谢综合征的相关性之后，本领域技术人员可以方便地设计出可特异性扩增出含所述SNP位置的扩增产物，然后通过测序等方法确定是否存在这些SNP。
通常，引物的长度为15-50bp，较佳地为20-30bp。虽然引物与模板序列完全互补是优选的，但是本领域技术人员知道，在引物与模板存在一定的不互补(尤其是引物的5’端)的情况下，也能够特异性地扩增(即仅扩增出所需的片段)。含有这些引物的试剂盒和使用这些引物的方法都在本发明范围之内，只要该引物扩增出的扩增产物含有本发明SNP的对应位置。
虽然扩增产物的长度没有特别限制，但是通常扩增产物的长度为100-3000bp，较佳地为150-2000bp，更佳地为200-1000bp。
本发明的主要优点在于：
(1)首次发现1个SNP与抗精神病药物相关代谢综合征易感性存在相关性，从而为抗精神病药物相关代谢综合征的诊断与治疗提供了新的途径。
(2)基于本发明人的新发现，可用于选择治疗抗精神病药物相关代谢综合征药物的标志、筛选治疗抗精神病药物相关代谢综合征的药物、评估抗精神病药物相关代谢综合征疾病的转归、预后的分子标志，为抗精神病药物相关代谢综合征药物的进一步开发提供了一种良好的靶点。
(3)本发明不仅可用于早期较准确地诊断抗精神病药物相关代谢综合征，而且可以未雨绸缪地使携带者在未发病前就采取合理的预防措施，从而提高携带者的生存期和生存质量，因此具有极其重大的应用价值和社会效益。
(4)本发明SNP能够作为合适的抗精神病药物的生物学指标，从而实现对精神病患者个体化用药。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
通用方法
一、DNA样品准备
基因组DNA样品应电泳检测完整性，并测浓度。用去离子水或Tris-Cl稀释为浓度10-20ng/ul。由于样品量大，必须做好样品标记。
二、PCR反应
1.在384孔板上一定要做好标记：横6，纵4的24个孔为一组。以一组为将来点样时候的一针。
2.按多出来10-15％的量来配制Mix，如需检测40个样，则配50-55个样的量
反应体系：均按ul计算
*如果做27个Plex以上的PCR，应用0.2ul
3.在384孔板中每孔加入4ul Mix，最后在加入1ul模板DNA。
4.用ABI的PCR封口膜封紧，防止样品蒸发。本实验的每一步反应揭开PCR封口膜后都应该换一张新膜。
5.板子vertex后甩离。
6.在ABI9700PCR仪上进行如下反应：
反应结束时，取出384PCR反应板。
三、SAP消化反应
1.前述PCR后的板子2000rpm离心1min。
2.配制SAP酶Mix，按多出10-15％的量。
反应体系：
3.取2ul的Mix加入到每个孔中，来回吸打，保证混匀，将封口膜盖紧
4.在PCR仪中进行SAP酶消化：
37度     40min
85度     5min
4度      hold
消化完毕，取出384孔反应板，目测液体挥发情况。
四、单碱基延伸
1.SAP反应板放入离心机中2000rpm离心1min。
2.配制延伸Mix
3.取2ul的Mix加入到每个孔中，并来回吸打，保证混匀，将封口膜盖紧
4.甩离后，上ABI9700仪进行下列反应：
5.反应完毕，取出384反应板，目测液体挥发情况。
五、树脂纯化
1.384板2000rpm离心2min，每孔加16ul水。如有必要可再离心一次。
2.取一张干净的A4纸，将6MG 384板置于其上，用小勺取适量resin。用塑料盖板反复左右推平resin，压实，使每孔树脂含量均匀。
3.384板倒过来压在6MG 384板上。两板对调，6MG板在上。敲打6MG板背面，使树脂落入装有单碱基延伸产物的384孔板中。封口膜封好装有单碱基延伸产物和树脂的384板，15rpm，30min，上下颠倒板子，使树脂在水中分散好，充分纯化。(注：实际操作中ABI 9700随机自带的和中心实验室订的ABI384孔板均有四个小的塑料突起，妨碍了与6MG板的贴合，用刀片切去后即可)
4.机械臂点样之前离心2000转，3min。
实施例1临床样本评估
入组722例患者(男401例，女321例)，根据DSM-IV诊断标准，经过两位高年资医师诊断确诊精神分裂症，单用非典型抗精神病药一年以上(氯氮平：631例，奥氮平：59例，利培酮：32例)，收集病史及临床资料，以阳性与阴性症状量表(PANSS)评定疗效。采集血液，进行代谢指标测定。
代谢综合征定义采用国际糖尿病联盟(IDF)2005年颁布的诊断标准：中心性肥胖(中国男性腰围≥90cm，女性≥80cm)加上以下4个因素中的任意2项，(1)甘油三酯(TG)水平升高：>1.7mmol/L(150mg/dL)，或已经进行针对此项血脂异常的治疗。(2)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低：男性<1.03mmol/L(40mg/dL)，女性<1.29mmol/L(50mg/dL)，或已经进行针对此项血脂异常的治疗。(3)血压升高：收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmHg，或已经诊断高血压并开始治疗。(4)空腹血糖(FPG)升高：≥5.6mmol/L(100mg/dL)，或已经诊断为2型糖尿病。
722例患者中出现代谢综合征的比率为40.3％，氯氮平组为41.3％，奥氮平组为35.5％，利培酮组为28.1％。经过FDR校正后，SREBF1基因rs11654081-T等位基因在代谢综合征组与非代谢综合征组间的分布具有统计学差异(P＝0.010，OR＝2.27，95％CI:1.32-3.90)。经Logistic回归校正混杂因素后，两组间rs11654081-T等位基因的分布差异仍具有统计学意义(P＝0.019，OR＝2.56，95％CI:1.44-4.54)。在代谢综合征组，rs11654081的TT基因型分布频率更高，差异具有统计学意义(P＝0.026)；其基因型TT比CT的OR为2.37(95％CI:1.36-4.12)。SCAP基因的等位基因及基因型频率在两组间未见统计学差异(P>0.05)。
表1伴或不伴代谢综合征患者的临床特征
缩写:MetS,代谢综合征；SD,标准差；CLO,氯氮平；OLA,奥氮平；RIS,利培酮；BMI,体质指数.
实施例2抗精神病药物相关代谢综合征易感性的试剂盒
基于SREBF1基因rs11654081-T等位基因与抗精神病药相关代谢综合征之间的相关性，采用SEQ ID NO.:2、3(也可另行设计)作为引物，以病人的血液样本的DNA为模板进行扩增并检测。
所制备的试剂盒中含有SEQ ID NO.:2、3所示的引物，以及PCR反应液。
实施例3抗精神病药物相关代谢综合征易感性辅助检测
采用实施例2中的试剂盒以及通用方法，取50例实施例1中已知患有抗精神病药物相关代谢综合征的患者，以及50例未患有抗精神病药物相关代谢综合征的样本。将两组样本混合，并利用随机双盲的方法，检测所有样本中SNP的存在情况，并将其与已知患有疾病的样本进行结果比对。
检测结果显示有30例含有本发明SNP的样本，而其中28例为来自于患有抗精神病药物相关代谢综合征的对象。
由此可见，本发明SNP与MetS有着非常强烈的相关性，而采用该SNP位点可以对MetS的易感性进行有效的预测和评估。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种分离的含单核苷酸多态性即SNP位点的多核苷酸、或其检测试剂的用途，其特征在于，用于制备检测抗精神病药物相关代谢综合征易感性的试剂盒，其中，所述的多核苷酸中的SNP位点对应于：
人染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081，C→T。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的多核苷酸如SEQ ID NO.:1所示。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的易感性包括：
(i)如果检测对象的染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081携带T等位基因或基因型为TT，则说明所述检测对象患有抗精神病药物相关代谢综合征的易感性较高；和/或
(ii)如果检测对象的染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081携带C等位基因或基因型为CT，则说明所述检测对象患有抗精神病药物相关代谢综合征的易感性较低。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的检测试剂包括引物对、和/或探针。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的检测试剂为引物对，所述引物对中引物的长度为15-50bp，且特异性地杂交并扩增出含有所述SNP的扩增产物。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的引物对序列如SEQ ID NO.:2、3所示。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抗精神病药物包括：氯氮平、或奥氮平。
8.一种用于检测抗精神病药物相关代谢综合征易感性的试剂盒，所述的试剂盒含有检测SNP的检测试剂，且所述试剂盒的扩增产物含有所述的SNP，其中所述的SNP如下：
人染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081，C→T。
9.如权利要求8所述的试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒还含有对应于以下SNP的多核苷酸作为阳性对照：
人染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081，C→T。
10.一种体外非诊断性的判断SREBP-1基因是否为抗精神病药物相关代谢综合征相关基因的方法，其特征在于，包括步骤：
(i)提供一样本，并检测所述样本中SREBP-1基因的SNP位点，其中，所述的位点为人染色体17p11.2区域(chr17:17708129(GRCh37/hg19))，rs11654081，C→T；
(ii)当(i)中的SNP位点的等位基因检测为T，或基因型检测为TT时，则说明所述样本中含有的SREBP-1基因为抗精神病药物相关代谢综合征的相关基因；
当(i)中的SNP位点的等位基因检测为C，或基因型检测为CT时，，则说明所述样本中含有的SREBP-1基因不是抗精神病药物相关代谢综合征的相关基因。
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