CN104531703A - miR-30家族分子在精神分裂症诊断及治疗中的应用 - Google Patents

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徐勇
张克让
刘破资
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Abstract

本发明公开了一种miR-30家族分子及其应用，本发明通过一系列实验证明了miR-30e是精神分裂症发病的易感基因，并将miR-30e在精神分裂症治疗方面进行了应用。

Description

miR-30家族分子在精神分裂症诊断及治疗中的应用
技术领域
本发明属于生物医学材料技术领域，具体是涉及一种miR-30家族分子及其应用。
背景技术
微小RNA(microRNA，miRNA)是一类发挥重要转录后调控作用的非编码小RNA，根据信息学分析，整个人类基因转录组中1/3-2/3的mRNA受miRNAs调控。近年不断积累的证据显示miRNAs不仅与神经系统的发育有关，而且miRNAs也参与了多种神经精神疾病的发病过程。例如：SLITRK1基因3′-非翻译区(3′untranslated regions，3’UTR)一个单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphism，SNP)与人类Tourette’s综合征和儿童注意缺陷多动障碍相关联，该SNP正好位于miR-189的结合部位上，该变异增强了miR-189对SLITRK1基因调控作用。FGF20基因3’UTR区的rs12720208与帕金森病关联，rs12720208则通过影响miR-433而增加FGF20基因的转录水平。近年研究表明miRNAs与精神分裂症发生也相关，然而其机制远未阐明。因此，面对精神分裂症病因和病理机制研究困境，从基因调控障碍新视角出发，围绕神经系统相关miRNAs这一重要环节，利用分子、细胞、动物整体以及临床追踪的多水平研究设计，全面开展精神分裂症miRNAs调控紊乱的机制研究，将开启精神分裂症研究的新领域，以期部分阐明精神分裂症的发病机制。
发明内容
本发明旨在提供一种miR-30家族分子及其在精神分裂症的诊断和治疗方面的应用。
实现上述目的的技术方案如下：
本发明提供了miRNA30家族，其特征在于，包括miR-30a、miR-30b、miR-30cmiR-30d、和miR-30e。
上述的miR-30家族分子在精神分裂症诊断方面的应用。
上述的miR-30家族分子在治疗精神分裂症方面的应用。
本发明通过(1)遗传验证：对文献报道精神分裂症相关所有的miRNAs，使用病例-对照样本开展遗传变异筛查，我们首次发现miR-30e前体上的一个新SNP ss178077483，并证明了这个SNP与精神分裂症阳性关联；(2)随后对于miR-30e所属的miR-30家族我们进行了进一步的临床验证：使用Real-time技术检测了精神分裂症患者外周血白细胞的miR-30家族分子的表达水平，结果发现miR-30e在精神分裂症患者与对照人群存在明显差异；(3)另外在抗精神病治疗前后的研究中我们亦发现miR-30e的表达水平无论是在病例对照研究还是急性期治疗前后均有随疾病状态变化的趋势。综上，可以推测miR-30e不仅是精神分裂症发病的关键miRNA之一，而且与抗精神病治疗疗效存在相关。
本发明通过一系列实验证明了miR-30e是精神分裂症发明的关键基因，并将miR-30e在精神分裂症的诊断和治疗方面进行了应用。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本具体实施研究筛选收集了36例首发未经治疗(符合DSM-IV精神分裂症诊断标准，且PANSS评分≥70分)的精神分裂症患者及50例正常对照，同时对其中30例患者完成了12周的抗精神病急性期治疗(分别使用利培酮、奥氮平、奎硫平治疗)的跟踪随访。采集血样的同时收集其一般人口学资料，并使用PANSS评定精神病性症状。通过实时荧光定量PCR的方法，在基线的病例对照样本及治疗12周前后的病例样本的外周血中对miR-30家族(miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30d和miR-30e)的表达水平进行了相关研究。结果：研究显示在miR-30家族中只有miR-30a和miR-30e的表达水平无论是在病例对照研究还是急性期治疗前后均有随疾病状态变化的趋势。
实施例
本实施例样本来源：
包括汉族精神分裂症患者和汉族正常对照两组人群，全部样本来自合作单位山西医科大学第一医院精神卫生科2005年1月-2008年6月期间的门诊和住院患者。
其中，精神分裂症组，所有病例均经过2名副主任医师一致诊断，以美国《精神疾病诊断与统计手册》(第四版)为诊断标准，以中文版《DSM-IV-TR轴I障碍用临床定式检查》为筛查工具，选择符合精神分裂症诊断标准的门诊和住院患者。
纳入标准为：年龄在18～45岁之间；患者本人及家属均对本研究内容知情和愿意参加本研究；阳性阴性症状量表(positive and negative symptomsscale，PANSS)≥50分入组。
排除标准：患有其它神经精神疾病；患有严重躯体疾病或颅脑外伤者；入组前4周服用任何抗精神病药、抗躁狂药、抗抑郁药、心境稳定剂或进行电休克治疗者；怀孕女性患者；严重的兴奋、冲动不合作的患者。
正常对照组：来自山西医科大学第一医院的工作人员及健康献血者，也采取相应的纳入和排除标准。
纳入标准：年龄、性别、种族和受教育程度与患者组匹配；无重大躯体疾病、颅脑损伤、神经与精神疾病；知情同意参加本研究，并同意采集静脉血；采血前1个月内未患任何疾病或服用任何药物；采血前3日内未吸烟、饮酒、熬夜、服用刺激性食物等。
排除标准：精神疾病病人；有明确神经或精神疾病家族史；有强烈自杀意念或自杀未遂史者；严重头部外伤；婴幼儿或童年期出现过高热惊厥的。
遗传学样本
(1)基础样本：病例对照设计，包括141例精神分裂症和139例对照。
(2)扩大样本：病例对照设计，包括456例精神分裂症和453例对照。
miRNA表达分析样本
病例对照设计，包括43例首发未用药的精神分裂症患者和40例对照。
外周血DNA提取
取受试静脉血5ml，以0.5mol/L EDTA抗凝，采用酚/氯仿常规方法提取外周血白细胞中的DNA。
一、前期候选遗传因子的选择
miRNA的选择，选择8个精神分裂症相关miRNAs，其中：(1)差异表达miRNAs，共6个，包括miR-26b，miR-30b，miR-30e，miR-92(92a-1，92a-2)，miR-24(24-1，24-2)和miR-181b(181b-1，181b-2)，来源于精神分裂症病人尸脑组织差异表达miRNAs(经qRT-PCR验证，P＜0.05)。
miRNA的相关靶位点选择
通过Tarbase database(version 5.0)数据库检索我们选择了15个经功能实验验证的靶标结合位点(表2.1)。
表2.1本研究miRNAs的经实验验证的靶标结合位点(数据来源TarbaseV5.0a)
引物设计：通过国际互联网，在miRBase数据库下载8个miRNAs的11个成熟体上下游500bp范围的基因序列；通过文献获得15个靶标结合位点，进一步从UCSC数据库下载靶标结合位点上下游500bp范围的基因序列，使用premier5.0软件进行引物设计。
设计引物的同源性比较：在BLAST中进行引物的同源性比较，同源性最小而Tm值合适的引物将被确定为PCR反应引物。其中ALK4基因的2个靶标结合位点被1个PCR片段覆盖，因此共设计25对引物(见表2.2)。
表2.2本研究使用PCR引物序列、退火温度及片段长度
续表2.2本研究使用PCR引物序列、退火温度及片段长度
续表2.2本研究使用PCR引物序列、退火温度及片段长度
续表2.2本研究使用PCR引物序列、退火温度及片段长度
PCR反应
PCR扩增反应条件：95℃预变性5min，继以95℃变性30sec，50-66℃退火30sec，72℃延伸30sec，共35个循环，最后72℃延伸10min，4℃保存。
反应体系如下：
所有DNA测序反应均由北京六合华大基因科技股份有限公司完成。使用美国ABI PRISM 3730DNA自动测序仪，采用双脱氧末端终止法进行PCR产物的序列分析。测序分为三个步骤，包括测序PCR反应、产物纯化及测序。
测序PCR反应
PCR反应条件：96℃首次变性2min，96℃后续变性10sec，50℃退火5sec，60℃延伸4min，共30个循环。
反应体系如下：
测序PCR产物的纯化，PCR反应体系中的各种离子、引物、dNTP、ddNTP等成分必须去除。本实验使用75-70％的酒精进行纯化。
测序，纯化后反应产物，放入ABI 3730DNA测序仪中，开始毛细管电泳，代表不同碱基信息的经激光激发为不同颜色的荧光，通过光栅分光后打到CCD摄像机上同步成像，输入电脑、软件分析，最终输出结果。
miRNA表达分析，外周血总RNA提取，取外周血10ml，以2％EDTA抗凝，按常规Trizol-氯仿-异戊醇方法提取。
总RNA逆转录成eDNA，反应体系如下：
因为成熟的miRNA分子只有22nt左右，用传统qRT-PCR方法无法对这么小的RNA分子进行定量分析。经特殊设计的RT引物可以用于对成熟miRNA分子的扩增。他与前体miRNA的实时检测最主要的区别在于，它的反转录引物具有茎环结构并且含有一段共用序列，能高效结合于成熟miRNA的3’末端进行反转录反应，从而定量检测成熟的miRNA。
本研究qRT-PCR结果采用相对定量计算。相对定量指的是在一定样本中靶序列相对于另一参照样本的量的变化，往往在反应中同时扩增一内源控制物，本研究用U6 small nuclear RNA(snRNA)作为内参照。
利用primer express软件，设计引物。
逆转录引物：
miR-30e：5’-GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACCTTCCA-3’
snRNA U6：5’-AACGCTTCACGAATTTGCGT-3’
qRT-PCR引物：
miR-30e-F：5’-GTGCAGGGTCCGAGGT-3’
miR-30e-R：5’-GCTGTGTAAACATCCTTGACTGG-3’
snRNA U6-F：5’-CTCGCTTCGGCAGCACA-3’
snRNA U6-R：5’-AACGCTTCACGAATTTGCGT-3’
反应体系如下：
利用Excel程序编辑Pedigree数据库，纵变量依次为：个体或核心家系编码(Number)、个体ID(PID；病例-对照研究时均输入1)、父母双亲ID(FID和MID；病例-对照研究时均输入0)、性别(男为1，女为2)、健康状态(1为对照组，2为病例组)，变量之后为每个SNP基因型数据，a和b表示两条同源染色体上的等位基因，每个SNP的基因型由分别用两列数字表示：11表示野生纯合基因型；12表示杂合基因型；22表示突变纯合基因型(见表2.3)。
表2.3病例对照关联分析数据库格式
Hardy-Weinberg平衡(H-W)检验，一种遗传性状或一个遗传标记基因型频率在一个随机婚配的群体中，世世代代保持着平衡，即为H-W平衡。本课题采用拟和优度χ2检验(goodness-of-fit chi-square test)计算每个SNP的基因型分布是否符合H-W平衡。χ2＝(1-Ho/He)2×N，Ho为杂合子频率的观察值，He＝2pq为杂合子频率的期望值，N为受检个体数目，df＝1，如P＞0.05，则说明样品H-W平衡。
单位点、单倍型关联分析，使用UNPHASED软件包3.0.12版本，进行等位基因、基因型及单倍型关联分析。LD使用Haploview软件包4.1版本进行计算。
为了消除多重比较带来的假阳性(减少统计I类错误)，我们采取两种方法校正阳性位点的P值。第一，permutation校正，对单位点关联分析结果，使用10000次运算校正，获得global P值；第二，Bonferroni校正，对对单位点关联分析结果的阳性SNP的P值校正。本研究有效统计位点数是22，因此Bonferroni校正后的显著性水平为0.05/22＝0.0023。
多位点基因联合作用分析，本实验采用MDR方法(1.0.0版本)来检测多个位点基因型联合作用与精神分裂症的相关性。
MDR软件包括三个程序：(1)MDRDT程序：可以预处理数据，针对缺失值采用mode值的方法进行模拟填补；(2)MDR程序：多位点联合作用分析软件，寻找基因位点组合，用交叉验证(cross-validation，CV)和预测误差(prediction error，PE)分别评估模型的一致性和错误预测，获得最优(一致性高而错误预测低的模型)的联合位点组合；(3)MDRPT程序：对MDR程序获得最优联合位点组合的P值进行1000次permutation校正。
功能学实验数据处理，(1)计算相对定量数据
我们利用Applied Biosystems 7500 Sequence Detection Software(SDS)进行分析，采取2-Δ ΔCT法来计算相对定量PCR的数据。具体计算如下：
平均相对含量％＝Normalized Unknown(miR-30e)/NormalizedCalibrator＝2-平均ΔΔ CT。
ΔCT＝目的基因(miR-30e)-管家基因(U6)
ΔΔCT＝ΔCT目的基因-ΔCT参照因子(Calibrator)
(2)相对定量数据统计分析
使用社会科学统计软件包运行W检验，分析比较两组间miR-30e表达水平数据。
miRNA二级结构预测，使用在线软件Vienna RNA Websuite和Mfoldsoftware共两种miRNA二级结构预测完成。
检验效能计算(power)，使用Power Samper软件2.1.31版本[计算。本研究39个变异的等位基因频率(minor allele frequencies，MAF)在0.43(marker 36)到0.006(marker 12)之间，代入软件计算，结果表明本研究样本具有80％以上的检验效能来发现疾病风险大小在1.45到4.91之间的精神分裂症易感位点。
基因变异扫描结果
首先，在141个精神分裂症患者和139个正常对照样本中，对8个miRNAs和15个靶标结合位点进行变异筛查。
PCR产物测序后，利用PhredPhep软件对比序列，在7miRNAs的8个片段(miR-26b、miR-30b、miR-30e、miR-24-1、miR-24-2、miR-181b-1、miR-206和miR-198)和5个靶标结合位点(miR-24-ALK4、miR-24-DHFR、miR-24-MAPK14、miR-92a-MYLIP和miR-206-UTRN)所扩增片段中共发现39个SNPs，在NCBI SNP数据库中加以核实，其中25个为已知SNPs，14个为新SNPs。递交NCBI SNP数据库已获ss号(rs号将在2010年NCBI SNP数据库更新至BUILD 132版本时予以公布)，2个位于miRNA的前体上，其余位于miRNA转录本上或靶标结合位点附近。
关联分析结果
样本基本信息，在基础样本筛选出变异之后，我们选择扩大样本进一步开展了关联分析，包括456例精神分裂症患者和453例对照，其两组样本基本人口学资料和临床信息详见表3.1。
表3.1关联分析样本的一般人口资料和临床信息
变量 病例(n＝456) 对照(n＝453) P值
年龄，年(均数±标准差) 32.06±11.12 30.88±9.99 0.096a
性别(％)
男 230(50.44) 214(47.24) 0.140b
女 226(49.56) 239(52.76)
病程，月(均数±标准差) 39.17±58.73
发作类型(％)
首发 275(60.31)
复发 181(39.69)
一级亲属精神病阳性家族史(％)
阳性 384(84.21)
阴性 72(15.79)
精神分裂症亚型(％)
偏执型 305(66.89)
青春型 17(3.73)
紧张型 13(2.85)
未分化型 48(10.52)
残留型 40(8.77)
资料缺失 33(7.24)
a为t检验，b为χ2检验
二、miRNA变异与精神分裂症的关联分析
1.Hardy-Weinberg平衡检验
针对已发现的39个SNPs，只要在病例或对照组中MAF≥0.01就进入了扩大样本的关联分析。但有4个MAF≥0.01的SNP也被剔除，没有进入后续分析。其中Marker 39被剔除的原因是由于扩增成功率未达到85％，而Marker13，Marker 28和Marker 30被剔除的原因是HWE在对照人群不平衡(P＜0.001)。除此之外其余22个SNPs进入了扩大样本的关联分析。
2.单位点统计结果
对扩大样本进行单位点关联分析，结果表明，位于miR-30e基因前体上的SNP ss178077483与精神分裂症强相关联(等位基因：χ2＝14.13，P＝0.00017；基因型：χ2＝14.37，P＝0.00015)，其中等位基因T的频率在病例组为2.9％，而在对照组为0.6％，其OR95％CI为4.952(1.887-12.998)。其它21个位点均未显示与精神分裂症相关联(P＞0.05)(表3.2)。
表3.2本研究变异的多态性信息及单位点关联分析结果
续表3.2本研究变异的多态性信息及单位点关联分析结果
续表3.2本研究变异的多态性信息及单位点关联分析结果
续表3.2本研究变异的多态性信息及单位点关联分析结果
续表3.2本研究变异的多态性信息及单位点关联分析结果
续表3.2本研究变异的多态性信息及单位点关联分析结果
灰色填充表格表示该行位点参与关联分析；括号中的P值为Bonferroni方法校正；a Major/minor alleles；b 10000 permutation校正后等位基因P值为0.0038；c 10000 permutation校正后基因型P值为0.0017
使用对UNPHASED对global P值进行10 000此permutations校正，结果等位基因和基因型关联分析的校正的global P值分别是0.0038和0.0017。为了尽可能的排除多重检验带来的遗传假阳性关联；我们使用Bonferroni方法校正了miR-30e等位基因和基因型关联P值，结果校正P值分别是0.0037和0.0033(有效统计遗传位点数为22)。
三、临床验证miR-30家族分子在精神分裂症诊断及治疗中的研究。
本研究筛选收集了36例首发未经治疗(符合DSM-IV精神分裂症诊断标准，且PANSS评分≥70分)的精神分裂症患者及50例正常对照，同时对其中30例患者完成了12周的抗精神病急性期治疗(分别使用利培酮、奥氮平、奎硫平、阿立哌唑及齐拉西酮治疗)的跟踪随访。采集血样的同时收集其一般人口学资料，并使用PANSS评定精神病性症状。通过实时荧光定量PCR的方法，在基线的病例对照样本及治疗12周前后的病例样本的外周血中对miR-30家族(miR-30a、miR-30b、miR-30c、miR-30d和miR-30e)的表达水平进行了相关研究。结果：在基线的病例对照研究中，miR-30家族中miR-30a、miR-30b和miR-30e三个miRNAs的表达水平在病例组中显著降低(miR-30a：Z＝-2.406，P＝0.016；miR-30b：Z＝-2.717，P＝0.007；miR-30e：Z＝-3.055，P＝0.002)。在8周的抗精神病急性期治疗前后，miR-30家族中miR-30a、miR-30d和miR-30e三个miRNAs的表达水平均较治疗前有明显上升(miR-30a：Z＝-3.959，P＜0.001；miR-30d：Z＝-3.557，P＜0.001；miR-30e：Z＝-2.108，P＝0.035)。详见表(3.3-3.4)
表3.3患者及对照外周血中miR-30家族的表达水平
表3.4精神分裂症患者急性期治疗前后外周血中miR-30家族表达水平变化
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.miRNA30家族，其特征在于，包括miR-30a、miR-30b、miR-30c miR-30d、和miR-30e。
2.如权利要求1所述的miR-30家族分子在精神分裂症诊断方面的应用。
3.如权利要求1所述的miR-30家族分子在治疗精神分裂症方面的应用。
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