CN105017350B - 一种糖基吡啶类化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种糖基吡啶类化合物及其制备和应用，所述糖基吡啶类化合物的结构如式（I）所示。所述糖基吡啶类化合物的制备方法包括：式（II）所示的4‑吡喃葡萄糖苯甲酰肼与式（III）所示的吡啶‑3‑甲醛类化合物在乙醇中在醋酸的催化下进行反应，生成式（I）所示的糖基吡啶类化合物。本发明所述的糖基吡啶类化合物具有良好的抗肺肿瘤活性，可用于制备抗肺肿瘤药物。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种糖基吡啶类化合物及其制备方法和应用，尤其是在制备抗肺肿瘤药物中的应用。
（二）背景技术
近年来，有关糖基修饰的含氮杂环类化合物表现出较好抗肿瘤活性的报道越来越多。含氮杂环化合物经糖基修饰后，活性有所提高，水溶性也会得到很大改善。吡啶类衍生物因其表现出良好的抗肿瘤活性而被广泛用于药物开发中。如何对吡啶类衍生物进行修饰以提高其生物活性、增强水溶性、降低毒副作用，已成为许多研究者关注的焦点。本发明即是在此背景下，对糖基吡啶类化合物的抗肿瘤活性进行研究，发现一类具有较好抗肿瘤活性的糖基吡啶类新化合物。
（三）发明内容
本发明的目的是提供一种具有较好抗肺肿瘤活性的糖基吡啶类化合物及其制备方法和应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种糖基吡啶类化合物，其结构如式（I）所示：
式（I）中，R1～R4各自选自下列之一：氢、C1～C5的烷基、卤素、氨基。
进一步，R1为H、氨基或卤素；R2为H、或卤素；R3、R4均为H。
更进一步，所述糖基吡啶类化合物为下列之一：
本发明还提供了一种式（I）所示的糖基吡啶类化合物的制备方法，包括：式（II）所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼与式（III）所示的吡啶-3-甲醛类化合物在乙醇中在醋酸的催化下进行反应，生成式（I）所示的糖基吡啶类化合物；
式（III）中，R1～R4的定义同式（I）。
进一步，所述反应在回流条件下进行，反应时间2～3小时。
本发明所述的糖基吡啶类化合物具有较好的抗肺肿瘤(尤其是肺癌)活性，可用于制备抗肺肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明提供了一种新的具有较好的抗肺肿瘤活性的糖基吡啶类化合物。
（四）具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：
1.将式（II）所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼314mg和2-氯-3-吡啶甲醛141mg溶于20mL乙醇中，加入1mL醋酸，回流2h。待反应完毕后，旋干反应液，粗产品用硅胶柱层析法分离，展开剂为乙酸乙酯：石油醚(体积比)=3：1，得到式
(I-1)所示的糖基吡啶类化合物380mg，产率87％，Solid;M.p.160-162℃;IR(KBr,cm-1)vmax3384,1643,1606,1581,1556,1505,1454,1402,1350,1288,1243,1180,1072;MS(ESI):m/z(％)438.1036[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO):δ=12.14(s,1H,NH),8.79(s,1H,Hpy),8.47(s,1H,CH=N),8.38(d,J=4.9Hz,1H,Hpy),7.91(t,J=19.0Hz,2H,ArH),7.55(s,1H,Hpy),7.17(d,J=8.4Hz,2H,ArH),5.39(s,1H,GH),5.14(s,1H,GH),5.11–5.05(m,1H,GH),5.01(t,J=15.8Hz,1H,GH),4.59(s,1H,GH),3.76–3.64(m,1H,GH),3.50–3.46(m,1H,GH).3.43–3.30(m,4H,OH);13C NMR(126MHz,DMSO):δ=163.05,160.69,151.12,149.76,142.50,136.16,129.99,129.19,126.56,124.29,116.33,100.30,77.60,77.08,73.67,70.16,61.14.
2.抑制率数据测定
使用非小细胞肺癌细胞株A-549，共96孔板铺板，每孔有8000个肺肿瘤细胞，加药，稀释药物浓度为10-4mol/L。孵育24h后MTT法测定490nm处的吸光度。肺肿瘤细胞抑制率按下式进行计算：抑制率％=1-各给药组/空白对照。实验组OD值为0.2453，空白组OD值为0.2995，对非小细胞肺癌细胞株A-549的抑制率为18.09％。
3.IC50值测定
铺板为非小细胞肺癌细胞株A-549，共96孔板，8000个/孔，加药，分别将给药浓度稀释至10-5mol/L、10-6mol/L、10-7mol/L、10-8mol/L。各类药物孵育24h后MTT法测定490nm处吸光度，计算出肿瘤细胞抑制率，并运用Bliss法计算化合物对非小细胞肺癌细胞株A-549的IC50值为18.03μM。
实施例2：
1.将2-氯-3-吡啶甲醛141mg换成6-氯-3-吡啶甲醛141mg，其他条件与实施例1相同。得到式（I-2）所示的糖基吡啶类化合物367mg，产率84％。Solid;M.p.259-261℃;IR(KBr,cm-1)vmax3405,1650,1585,1556,1453,1380,1243,1108,1073;MS(ESI):m/z(％)438.1057[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO):δ=11.98(s,1H,NH),8.69(s,1H,Hpy),8.51(s,1H,CH=N),8.21(s,1H,Hpy),7.91(d,J=5.7Hz,2H,ArH),7.62(d,J=5.7Hz,1H,Hpy),7.16(d,J=5.7Hz,2H,ArH),5.35(s,1H,GH),5.06(m,3H,GH),4.56(s,1H,GH),3.71(s,1H,GH),3.49(s,1H,GH)，3.43–3.30(m,4H,OH);13C NMR(126MHz,DMSO):δ=163.08,160.59,151.39,149.29,143.62,137.17,130.48,129.94,126.81,125.15,116.33,100.39,77.62,77.11,73.70,70.21,61.18.
2.抑制率数据测定
把I-1换成I-2，其他条件与实施例1相同，实验组OD值为0.2113，空白组OD值为0.2995，对非小细胞肺癌细胞株A-549的抑制率为29.45％。
3.IC50值测定
把I-1换成I-2，其他数据与实施例1相同，对非小细胞肺癌细胞株A-549的IC50值为4.63μM。
实施例3：
1.将2-氯-3-吡啶甲醛141mg换成6-溴-3-吡啶甲醛185mg，其他条件与实施例1相同。得到式（I-3）所示的糖基吡啶类化合物418mg，产率为87％。Solid;M.p.272-274℃;IR(KBr,cm-1)vmax3404,1651,1607,1583,1509,1455,1371,1288,1192,1071;MS(ESI):m/z(％)506.0363[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO):δ=12.01(s,1H,NH),8.67(s,1H,Hpy),8.48(s,1H,CH=N),8.11–8.09(m,1H,Hpy),7.91(d,J=8.0Hz,2H,Hpy),7.75(d,J=8.2Hz,1H,ArH),7.14(d,J=8.7Hz,2H,ArH),5.38(d,J=4.7Hz,1H,GH),5.12(d,J=7.5Hz,1H,GH),5.05(d,J=5.2Hz,1H,GH),5.02(d,J=7.3Hz,1H,GH),4.58(t,J=5.6Hz,1H,GH),3.79-3.73(m,1H,GH),3.50-3.46(m,1H,GH),3.43–3.30(m,4H,OH);13C NMR(126MHz,DMSO):δ=163.22,151.38,147.38,143.24,136.00,132.84,129.99,126.71,121.03,116.31,100.32,77.60,77.08,73.67,70.15,61.14.
2.抑制率数据测定
把I-1换成I-3，其他条件与实施例1相同，实验组OD值为0.2562，空白组OD值为0.2995，对非小细胞肺癌细胞株A-549的抑制率为14.42％。
实施例4：
1.将2-氯-3-吡啶甲醛141mg换成3-吡啶甲醛107mg，其他条件与实施例1相同。得到式(I-4)所示的糖基吡啶类化合物367mg,产率为91％。Solid;M.p.163-165℃;IR(KBr,cm-1)vmax3383,1651,1615,1557,1506,1418,1366,1285,1244,1181,1074;MS(ESI):m/z(％)404.1456[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO):δ=11.95(s,1H,NH),8.86(s,1H,Hpy),8.61(d,J=3.8Hz,1H,Hpy),8.52(s,1H,CH=N),8.15(d,J=6.5Hz,1H,Hpy),7.92(d,J=8.2Hz,2H,ArH),7.50-7.48(m,1H,Hpy),7.16(d,J=8.7Hz,2H,ArH),5.40(d,J=2.6Hz,1H,GH),5.16(s,1H,GH),5.08(s,1H,GH),5.03(d,J=7.3Hz,1H,GH),4.60(t,J=5.3Hz,1H,GH),4.05-4.03(m,1H,GH),3.74-3.71(m,1H,GH),3.46–3.35(m,4H,OH);13C NMR(126MHz,DMSO):δ=170.81,163.08,160.57,151.06,149.11,145.03,133.89,130.82,129.92,124.48,116.30,100.34,77.60,77.09,73.68,70.17,61.15.
2.抑制率数据测定
把I-1换成I-4，其他条件与实施例1相同，实验组OD值为0.2545，空白组OD值为0.2995，对非小细胞肺癌细胞株A-549的抑制率为15.01％。
实施例5：
1.将2-氯-3-吡啶甲醛141mg换成2-氨基-3-吡啶甲醛122mg，其他条件与实施例1相同。得到式(I-5)所示的糖基吡啶类化合物338mg,产率为81％。Solid;M.p.163-165℃;IR(KBr,cm-1)vmax3417,1651,1605,1556,1504,1454,1366,1224,1100,1075;MS(ESI):m/z(％)419.1563[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO):δ=11.86(s,1H,NH),8.46(s,1H,CH=N),8.03-8.01(m,1H,Hpy),7.92(d,J=8.2Hz,2H,ArH),7.63-7.60(m,3H,Hpy),7.14(d,J=8.5Hz,2H,ArH),6.66-6.63(m,1H).5.38(d,J=3.1Hz,1H,GH),5.13(s,1H,GH),5.06(d,J=4.3Hz,1H,GH),5.03(d,J=7.3Hz,1H,GH),4.59(s,1H,GH),3.73(t,J=16.1Hz,1H,GH),3.54–3.45(m,1H,GH),3.43–3.30(m,4H,OH);13C NMR(126MHz,DMSO):δ=167.44,165.28,161.96,154.52,153.36,145.12,134.57,131.48,121.07,116.99,115.97,105.09,82.35,81.84,78.43,74.92,65.89.
2.抑制率数据测定
把I-1换成I-5，其他条件与实施例1相同，实验组OD值为0.2485，空白组OD值为0.2995，对非小细胞肺癌细胞株A-549的抑制率为17.03％。
Claims (5)
1.一种糖基吡啶类化合物，其结构如式（I）所示：
式（I）中，R1～R4各自选自下列之一：氢、C1～C5的烷基、卤素、氨基。
2.如权利要求1所述的糖基吡啶类化合物，其特征在于：R1为H、氨基或卤素；R2为H或卤素；R3、R4均为H。
3.如权利要求2所述的糖基吡啶类化合物，其特征在于所述糖基吡啶类化合物为下列之一：
4.一种如权利要求1所述的糖基吡啶类化合物的制备方法，包括：式（II）所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼与式（III）所示的吡啶-3-甲醛类化合物在乙醇中在醋酸的催化下进行反应，生成式（I）所示的糖基吡啶类化合物；
式（III）中，R1～R4的定义同式（I）。
5.如权利要求1所述的糖基吡啶类化合物在制备抗肺肿瘤药物中的应用。
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| CN104109119A (zh) * | 2013-04-22 | 2014-10-22 | 中国医学科学院药物研究所 | N′-芳甲酰基邻吡啶酰肼衍生物及其制法和药物组合物与用途 |
Non-Patent Citations (4)
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| Publication number | Publication date |
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