CN104994881A - 微针涂敷用组合物及微针装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种微针涂敷用组合物,其含有生理活性物质(除了日本脑炎疫苗抗原以外)、碱性氨基酸和酸,在将酸的价数设为N时,相对于碱性氨基酸1摩尔,酸的摩尔数大于1/(N+1)且小于2。
Description
技术领域
本发明涉及一种微针涂敷用组合物及微针装置。
现有技术
作为经皮给药药物的手段之一,已知有微针装置。作为这样的装置,已知有形成了含有药物和增粘剂的涂层的装置(例如,专利文献1)。
另外,还已知有:含有生物学活性物质和用以提高粘度的抗衡离子的调制物的组合物(专利文献2);以及,其中涂层配方物的pH约小于6并且含有至少1种低挥发性抗衡离子的组合物(专利文献3)。此外,还已知含有治疗有效量的肽药剂和至少一个抗衡离子的制剂的组合物(专利文献4);一种组合物,其含有具有干燥后会增加的pH稳定性和溶解性的生物学有效成分和非挥发性的抗衡离子的制剂(专利文献5)。除了这些以外,还已知有一种物品,其是含有生物活性物质和添加剂的涂层,作为添加材料的一个例子,采用低含量的氨基酸(专利文献6)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:美国专利申请公开第2008/0213461号说明书
专利文献2:日本特表2007-511508号公报
专利文献3:日本特表2007-536988号公报
专利文献4:日本特表2008-528509号公报
专利文献5:日本特表2007-527392号公报
专利文献6:国际公开第2011/150144号
发明内容
发明要解决的课题
然而发现,即使含有在专利文献1和2中作为增粘剂例示的材料,涂层的增粘效果也不充分,在将涂敷用组合物涂敷于微针的针尖时,涂敷组合物中难以使所需给药的生理活性物质保持足够的量。
因此,本发明的目的在于,提供一种具有充分粘度的微针涂敷用组合物、和一种具备由该组合物形成的涂层的微针装置。
解决课题的手段
本发明的微针涂敷用组合物含有生理活性物质(除了日本脑炎疫苗抗原以外)、碱性氨基酸和酸,在将酸的价数设为N时,相对于碱性氨基酸1摩尔,酸的摩尔数大于1/(N+1)且小于2。
通过将相对于碱性氨基酸1摩尔的酸的摩尔数设定在上述范围,能够以高浓度(例如20%w/w以上)使碱性氨基酸溶于水系溶液中,得到高粘度的组合物,在涂敷于微针时,可控制成期望的形状、厚度。因此,在微针上能够保持所需给药的生理活性物质在足够的量。予以说明,若相对于碱性氨基酸1摩尔,酸的摩尔数在1/(N+1)以下,则涂敷用组合物中的酸的含量低,无法使碱性氨基酸溶解。另一方面,若相对于碱性氨基酸1摩尔的酸的摩尔数在2以上,则涂敷用组合物中的碱性氨基酸的含量降低,导致生理活性物质的稳定性降低。所以,通过将相对于碱性氨基酸1摩尔的酸的摩尔数设定在上述范围,可使所含有的生理活性物质稳定地存在。
在微针涂敷用组合物中,酸以熔点在40℃以上的酸为优选,以选自磷酸、乳酸、苯甲酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和天冬氨酸中的至少1种酸为更优选,以选自磷酸、柠檬酸和酒石酸中的至少1种酸为进一步优选。通过使用这样的酸,可提高涂敷用组合物中的碱性氨基酸的浓度,可进一步提高所含的生理活性物质的稳定性。
在微针涂敷用组合物中,碱性氨基酸以精氨酸为优选。通过使用精氨酸作为碱性氨基酸,可显著提高涂敷用组合物中的生理活性物质的稳定性。
在微针涂敷用组合物中,碱性氨基酸的浓度以微针涂敷用组合物的总质量为基准,优选为20%w/w以上。通过将碱性氨基酸的含量设定在20%w/w以上,可提高微针涂敷用组合物中的生理活性物质的稳定性。
在25℃时微针涂敷用组合物的粘度以100~45000mPa·s为优选。通过将粘度设定在这样的范围,在将组合物涂敷于微针时,可将液体滴垂抑制在最低限度,能够提高制造产率。
本发明还提供一种微针装置,其在微针上具备由上述微针涂敷用组合物形成的涂层。其中,涂层优选形成在微针的尖端部分,更优选仅形成在微针的尖端部分。
发明效果
根据本发明,可提供一种具有充分粘度的微针涂敷用组合物。通过采用该微针涂敷用组合物,可得到能够使药物的生理活性物质稳定化的微针装置。
附图说明
图1是显示微针装置的一实施方式的立体图。
图2是图1的沿II-II线的剖面图。
图3的(a)、(b)和(c)是显示微针装置的制造方法的一实施方式的图。
图4是表示以特定摩尔比含有精氨酸和酸的水溶液中的胰岛素的稳定性的图。
图5是表示以特定摩尔比含有精氨酸和酸的水溶液中的生长激素的稳定性的图。
实施方式
以下,参照附图说明优选的实施方式。予以说明,在附图的说明中,相同要素采用相同符号,省略重复说明。另外。为了使附图容易理解,将局部放大描绘,其尺寸比率未必与说明的一致。
图1是显示微针装置的一实施方式的立体图。图1所示的微针装置1具备:基板2、在基板2上呈二维配置的多个微针3、和形成在微针3上的涂层5。涂层5是由本发明的微针涂敷用组合物形成的,优选除去其挥发成分的至少一部分。
基板2是用来支持微针3的基座。基板2的面积优选为0.5~10cm2,更优选为1~5cm2,进一步优选为1~3cm2。也可通过连接多个该基板2来构成所希望大小的基板。
微针3为微小结构,其高度(长度)优选为50~600μm。在此,通过将微针3的长度设定在50μm以上,可以确实地给予微针涂敷用组合物中含有的生理活性物质(除了日本脑炎疫苗抗原以外。以下简称为“生理活性物质”时,意指除了日本脑炎疫苗抗原以外的生理活性物质)。另外,通过将微针3的长度设定在600μm以下,可避免微针接触到神经,能够确实地减少疼痛的可能性,同时确实地避免出血的可能性。另外,若微针3的长度在500μm以下,则能够有效地给予应注入皮内的量的生理活性物质,也可以在不使基底膜穿孔的情况下给药。微针3的长度特别优选为300~500μm。
在此,微针3意指凸状结构物,且为广义的针状或包含针状的结构物。微针并不特别受限于具有尖锐前端的针状,也可以为前端不尖的形状。在微针3为圆锥状结构的情况,其基底的直径以50~200μm左右为优选。在本实施方式中的微针3为圆锥形,但也可以是四角锥等多角锥形、或其他形状的微针。
微针3典型地说为隔着间隔设置成在横列上的针的密度为每毫米(mm)约1~10根。一般地,相邻的横列仅以与横列内的针的间距基本上相等的距离互相分离,并且针密度为每1cm2具有100~10000根。若针密度为100根以上,则能够有效地穿孔皮肤。另一方面,在针密度大于10000根的情况,则难以保持微针3的强度。微针3的密度优选为200~5000根,更优选为300~2000根,进一步优选为400~850根。
基板2或微针3的材质可举出硅、二氧化硅、陶瓷、金属(不锈钢、钛、镍、钼、铬、钴等)以及合成或天然的树脂材料等,但若考虑微针的抗原性和材质的单价,则以聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯-乙交酯、茁霉多糖、己内酯、聚氨酯、聚酸酐等生物分解性聚合物、或作为非分解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯-乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等合成或天然的树脂材料为特别优选。此外,还优选作为多糖类的透明质酸、透明质酸钠、茁霉多糖、葡聚糖、糊精或硫酸软骨素等。
基板2或微针3的制法可举出使用硅基板的湿式蚀刻加工或干式蚀刻加工、使用金属或树脂的精密机械加工(放电加工、激光加工、切割加工、热压加工、射出成型加工等)、机械切削加工等。通过这些加工方法,可使基板2与微针3一体化成型。使微针3中空的方法可举出在制作微针3后以激光等进行二次加工的方法。
微针装置1的微针3上具备涂层5,涂层5优选通过涂敷微针涂敷用组合物来形成。涂敷方法可举出喷涂和浸涂等,以浸涂为优选。予以说明,在图1中,在全部的微针3上均形成了涂层5,然而涂层5也可仅形成在多个存在的微针3的一部分上。另外,在图1中,涂层5仅形成在微针3的尖端部分,但也可以以覆盖整个微针3的方式形成。进而,涂层5也可以形成在基板2上。
图3的(a)、(b)和(c)是显示微针装置1的制造方法的一实施方式的图。在该方法中,首先如图3(a)所示,通过刮刀12将微针涂敷用组合物10在遮板11上沿箭头A的方向扫进。由此,在开口部13填充微针涂敷用组合物10。接着如图3(b)所示,将微针3插入遮板11的开口部13。然后如图3(c)所示,将微针3从遮板11的开口部13拉出。由此使微针涂敷用组合物10附着在微针3上。予以说明,微针涂敷用组合物10还可附着于基板2上。然后,通过风干、真空干燥或其组合等的方法,除去微针3上的微针涂敷用组合物10的挥发成分。由此,使涂层5坚固地附着于微针3上,典型地成为玻璃质或固体,制造出微针装置1。涂层5的水分含量以涂层5的总量为基准,通常在55质量%以下,优选为30质量%以下,更优选为10质量%以下。通过上述方法,可防止附着的微针涂敷用组合物10发生液体滴垂,液体滴垂是指涂敷组合物从针尖垂落,意味着在图3(c)中H部分变长。
附着在微针3上的涂层5的高度H可通过图3(b)所示的净空区(间隙)C来调整。该净空区C定义为从微针3的基底至遮板11的表面的距离(与基板2的厚度无关),可根据遮板11的张力和微针3的长度来设定。净空区C的距离范围优选为0~500μm。在净空区C的距离为0的情况,意指微针涂敷用组合物10涂敷在整个微针3上。附着于微针3上的微针涂敷用组合物10的高度H根据微针3的高度的不同而变动,可设定为0~500μm,通常为10~500μm,优选为30~300μm左右,特别优选为40~250μm左右。为了有效使用微针涂敷用组合物10中的生理活性物质,优选集中存在于微针的一部分,即针的尖端部分,另外,从对皮肤刺激和药物转移至皮肤的转移率的观点考虑,优选存在于从尖端至200μm的部分。微针涂敷用组合物10可使碱性氨基酸以高浓度(例如20%w/w以上)溶于水系溶液中而具有高粘度,因此可在微针的一部分形成涂层5。微针涂敷用组合物10可使碱性氨基酸以高浓度(例如20%w/w以上)溶解于水系溶液中而具有高粘度,因此,可在微针的一部分形成涂层5。以这种形式保持在微针3上的微针涂敷用组合物10,可在除去挥发成分后,在微针3的尖端部分形成优选为大致球状或泪滴状的涂层5,在将微针3穿刺皮肤时可同时插入皮肤内。
附着于微针3上的涂层5的干燥后的厚度优选小于50μm,更优选小于40μm,进一步优选为1~30μm。一般而言,附着在微针上的涂层5的厚度是指干燥后在整个微针3的表面测定的平均厚度。附着于微针3上的涂层5的厚度可通过采用多个微针涂敷用组合物10的膜来增大,即,可通过在附着微针涂敷用组合物10后反复进行附着工序来增大。
在使微针涂敷用组合物10附着于微针3时,优选将装置的设置环境的温湿度控制为一定。另外,在微针涂敷用组合物10含水的情况,也可根据需要充满水。由此,可极力防止微针涂敷用组合物10中的水分蒸发掉。
图2为沿图1的II-II线的剖面图。如图2所示,微针装置1具备:基板2、设置于基板2上的微针3、和设置于该微针3上的涂层5。附着于微针上的涂层5含有生理活性物质、碱性氨基酸和酸,可经由例如上述的工序来制造。
微针涂敷用组合物10含有生理活性物质、碱性氨基酸和酸,在将酸的价数设为N时,相对于碱性氨基酸1摩尔,酸的摩尔数大于1/(N+1)且小于2。相对于碱性氨基酸1摩尔,酸的摩尔数优选为1/N以上且1以下。
本发明中使用的生理活性物质包括用于医药领域中全部的治疗的药物。可举出例如预防药(抗原)、抗生素、抗病毒药等抗感染药、镇痛药、镇痛复合药、麻醉药、食欲减退药、抗关节炎药、抗哮喘药、抗痉挛药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻剂、抗组胺药、抗炎药、抗偏头痛药、晕车药、止吐药、抗肿瘤药、抗帕金森病药、止痒药、抗精神病药、解热药、包括胃肠和尿道的镇痉药、抗胆碱能药、拟交感神经药物、包括黄嘌呤衍生物类、钙通道阻滞剂的心血管制剂、β-阻滞剂、β-激动剂、抗心律失常药、抗高血压药、ACE抑制剂、利尿药、包括全身、冠状动脉、周围和脑血管的血管扩张剂、中枢神经系统兴奋剂、止咳药和感冒药、减充血药、诊断剂、激素类、安眠药、免疫抑制剂、肌肉松弛剂、副交感神经阻断剂、拟副交感神经药、前列腺素、蛋白质、肽、多肽、精神兴奋剂、镇静药和安定药等。
上述抗原没有特别限定,可考虑聚核苷酸(DNA疫苗、RNA疫苗)、肽抗原、蛋白质类的疫苗等。具体地说,包括蛋白质、多糖、寡糖、脂蛋白、减毒或灭活的巨细胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒、风疹病毒和水痘带状瘤疹等病毒、减毒或灭活的百日咳杆菌、破伤风梭菌、白喉杆菌、A组链球菌属、嗜肺军团病杆菌、脑膜炎球菌、绿脓杆菌、肺炎链球菌、苍白密螺旋体和霍乱弧菌等细菌、以及它们的混合物形态的抗原。抗原还包括含有抗原性作用物质的大量商业上可购的疫苗,流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉疫苗,此外还包括在癌症、动脉硬化、神经疾病、阿尔茨海默病等的疫苗疗法中使用的抗原。另外,抗原可以是具有抗原性(敏感性)的过敏原物质,其中包括各种金属、化学物质。例如在判别特应性皮炎的抗原的过敏检查和治疗的情况,可以使用尘埃、灭活的螨等粉尘、各种花粉等。另外,还包括通过与T细胞介导的自身免疫疾病或症状相关的炎性T细胞识别的抗原。
微针涂敷用组合物10中的生理活性物质的浓度,以微针涂敷用组合物10的总质量为基准,以0.01~50%w/w为优选,以0.1~40%w/w为更优选。若生理活性物质的浓度在0.01%w/w以上,则在给药至皮肤时,可使有效量的生理活性物质释放至皮内,而发挥出充分的药效。
碱性氨基酸没有特别限定,可举出赖氨酸、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、肉碱等中的1种或2种以上,以其游离形式为优选。从上述酸的选择性更广泛的观点考虑,优选选自赖氨酸、组氨酸和精氨酸中的至少1种,更优选为精氨酸。
从粘度的观点考虑,微针涂敷用组合物10中的碱性氨基酸的浓度,以微针涂敷用组合物10的总质量为基准,以20%w/w以上为优选,以30%w/w以上为更优选,以40%w/w以上为进一步优选。通过将碱性氨基酸的含量设定在20%w/w以上,可提高微针涂敷用组合物10中的生理活性物质的稳定性。另外,通过将碱性氨基酸的浓度设定在70%w/w以下,涂敷于微针3时容易操作。
将微针涂敷用组合物10涂敷在微针3上,除去挥发成分后得到的涂层5的碱性氨基酸的浓度,以涂层5的总质量为基准,以40%w/w以上为优选。另外,微针涂敷用组合物10中的碱性氨基酸的浓度与涂层5的碱性氨基酸的浓度的比(涂层5的碱性氨基酸的浓度/微针涂敷用组合物10中的碱性氨基酸的浓度)以4.5以下为优选,以3以下为更优选,以2以下为进一步优选。通过将上述比设定在4.5以下,容易将微针涂敷用组合物10涂敷至微针3,可提高涂层5中的生理活性物质的稳定性。
微针涂敷用组合物10中的酸优选为熔点在40℃以上的酸。通过使用这样的酸,可使碱性氨基酸以高浓度(例如20%w/w以上)存在于微针涂敷用组合物10中,而能够提高微针涂敷用组合物10中的生理活性物质的稳定性。其中,优选选自磷酸、乳酸、苯甲酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和天冬氨酸中的至少1种酸,更优选选自磷酸、柠檬酸和酒石酸中的至少1种酸。微针涂敷用组合物10中的酸的浓度,以微针涂敷用组合物10的总质量为基准,以5~50%w/w为优选,以10~30%w/w为更优选。碱性氨基酸和酸的组合会在干燥后成为非晶质的状态。进而,由于碱性氨基酸和酸为低分子,因此在将微针3穿刺皮肤时,可期待涂层5快速溶解。
微针涂敷用组合物10除了含有上述生理活性物质、碱性氨基酸、酸以外,还可含有纯化水、生理盐水、磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、醋酸缓冲液、柠檬酸-磷酸缓冲液、Tris-盐酸缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液等缓冲液等水系溶液。这些水系溶液的含量,以微针涂敷用组合物10的总质量为基准,以5~75质量%为优选。若大于75质量%,则存在涂敷时得不到充分粘度的倾向,若小于5质量%,则存在难以使组合物溶解的倾向。
微针涂敷用组合物10还可以含有上述碱性氨基酸和赖氨酸的药学上可接受的盐。通过含有赖氨酸的药学上可接受的盐,可进一步提高生理活性物质的稳定性。
赖氨酸的药学上可接受的盐以盐酸盐为优选。赖氨酸盐酸盐的浓度,以微针涂敷用组合物10的总质量为基准,为0.1~20%w/w即可。若若大于20%w/w,则存在赖氨酸盐酸盐无法溶解的情况,若小于0.1%w/w,则存在生理活性物质的稳定性变得不充分的情况。
另外,还可进一步含有高分子载体(增粘剂)作为微针涂敷用组合物10的任意成分。高分子载体可举出聚环氧乙烷、聚羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚羟丙甲基纤维素、聚甲基纤维素、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、茁霉多糖、羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、透明质酸、葡聚糖、阿拉伯胶等。予以说明,作为高分子载体所使用的聚乙二醇的重平均分子量优选为大于600且在500000以下。
高分子载体以与生理活性物质的相容性(均匀相容的性质)高的载体为优选,以羟丙基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、茁霉多糖等为特别优选。
微针涂敷用组合物10中的高分子载体的含量,以微针涂敷用组合物10的总质量为基准,为0.005~30质量%,优选为0.01~20质量%,更优选为0.05~10质量%。另外,该高分子载体有时必须具有不使液体滴垂程度的粘性的情况,粘度在室温(25℃)下优选为100~100000mPa·s。更优选的粘度为500~60000mPa·s。
除了上述以外,微针涂敷用组合物10中还可根据需要添加:作为助溶剂或吸收促进剂的碳酸丙烯酯、克罗米通、L-薄荷脑、薄荷油、柠檬烯、己二酸二异丙酯等、或作为药效补充剂的水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、L-薄荷脑、百里酚、薄荷油、壬酸香草酰胺、辣椒提取物等。
进而,还可根据需要添加稳定剂、抗氧化剂、乳化剂、表面活性剂、盐类等化合物。表面活性剂可以是非离子型表面活性剂、离子表面活性剂(阳离子、阴离子、两性)的任一者,然而从安全性的方面考虑,希望为通常用于药物基剂的非离子型表面活性剂。这样的化合物可举出例如蔗糖脂肪酸酯等糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。
其他已知的制剂补充物质,只要不对微针涂敷用组合物10的溶解性和粘度提高效果及附着在干燥后的微针3上的微针涂敷用组合物10的性状和物性带来不良影响,就可以将它们添加到微针涂敷用组合物10中。
微针涂敷用组合物10必须具有某程度的粘性,以使涂敷后的微针3上不发生液体滴垂。在本发明中,通过在碱性氨基酸中添加酸,能够以高浓度(例如20%w/w以上)配合在微针涂敷用组合物10中而提高粘度。粘度具体而言为100~45000mPa·s左右,通过将微针涂敷用组合物10的粘度设设定在该范围,无需依赖微针3的材质,即可一次性附着期望量的微针涂敷用组合物10,并集中存在于微针3的尖端部分。此外,通过设设定为这样的粘度,在微针3的尖端部分可形成大致球状或泪滴状的涂层5,能够使生理活性物质保持充足的量。
微针涂敷用组合物10在25℃时的粘度为45000mPa·s以下的情况,带来剪切应力的上升,对物质间剥离的抵抗性增大。因此,在以浸渍法涂敷药液的情况,用于抵抗微针解离的个体的性质(凝集性)增强,而可在微针上保持更多的涂敷组合物。另一方面,若大于45000mPa·s,则附着在微针上的涂敷组合物中的生理活性物质的含量降低,从经济性上考虑不优选。在涂敷组合物的粘度为100mPa·s以上的情况,凝集性强,因此可在微针上保持更多的涂敷组合物。从这样的特征考虑,微针涂敷用组合物10在25℃时的粘度以100~45000mPa·s为优选,以300~35000mPa·s为更优选,以500~30000mPa·s为进一步优选,以600~15000mPa·s为特别优选。
实施例
以下示出本发明的实施例更具体地说明本发明,但本发明并不受这些实施例限定,在不脱离本发明技术思想的范围内可作各种变更。
<精氨酸和酸的混合物对水的溶解性>
将精氨酸与表1~3所示的酸(N价)以精氨酸:酸=N:1的比率混合,并添加纯化水,调制成20%w/w的精氨酸-酸的稀释液,然后通过冷冻干燥使水分蒸发,制作冻干固体。以精氨酸和酸的混合物(Arg+酸):水=7:3的比率向该冻干固体中添加纯化水,制成精氨酸和酸的混合物(Arg+酸)的高浓度溶液。表中的“溶解性”表示其结果,将完全溶解而能够调制出高浓度溶液的情况评价为“○”,将部分溶解的情况评价为“△”。
[表1]
无机酸 | 盐酸(1价) | 硫酸(2价) | 甲磺酸(1价) | 磷酸(3价) |
熔点(℃) | -27.3 | 10 | 20 | 42.4 |
溶解性 | △ | △ | △ | ○ |
[表2]
[表3]
<不同配比的精氨酸和酸的混合物对水的溶解性和粘度特性>
将精氨酸和酸以表4、5所示的摩尔比混合,并添加纯化水,调制成20%w/w的精氨酸-酸的稀释液,然后通过冷冻干燥使水分蒸发,制作冻干固体。以精氨酸和酸的混合物(Arg+酸):水=7:3的比率向该冻干固体中添加纯化水,制成精氨酸和酸的混合物(Arg+酸)的高浓度溶液。表中的“溶解性”表示其结果,将完全溶解而能够调制出高浓度溶液的情况评价为“○”、将部分溶解的情况评价为“△”,将几乎不溶解的情况评价为“×”。另外,表中的“粘度”是使用微量样品粘度计(VROC,RheoSense公司制)测得的值,单位为“mPa·s”。
另外,将上述精氨酸和酸的混合物(Arg+酸、精氨酸:磷酸=2:1、精氨酸:柠檬酸=3:1、精氨酸:酒石酸=2:1)的高浓度溶液涂敷在微针(高度约500μm,密度640根/cm2,四角锥形)上,使用显微镜(VH-8000,KEYENCE公司制)观察微针的针尖。由观察的结果确认,涂层形成在微针的尖端部分,判明精氨酸和酸的混合物适于涂敷针尖。
予以说明,饱和精氨酸水溶液(15质量%的精氨酸)在25℃时的粘度仅为1.7mPa·s,若将饱和精氨酸水溶液涂敷在微针上,则发生液体滴垂,而无法在微针的尖端部分形成涂层。
[表4]
Arg:磷酸(3价) | 溶解性 | 粘度 | Arg:柠檬酸(3价) | 溶解性 | 粘度 |
1:1 | ○ | - | 1:1 | ○ | - |
2:1 | ○ | 1134 | 2:1 | ○ | - |
3:1 | ○ | - | 3:1 | ○ | 1331 |
4:1 | △ | - | 4:1 | △ | - |
[表5]
Arg:酒石酸(2价) | 溶解性 | 粘度 | Arg:乳酸(1价) | 溶解性 | 粘度 |
1:1 | ○ | - | 1:1 | ○ | - |
2:1 | ○ | 792 | 2:1 | △ | - |
3:1 | △ | - | 3:1 | × | - |
4:1 | × | - | 4:1 | × | - |
<碱性氨基酸和酸的混合物对水的溶解性>
碱性氨基酸采用组氨酸(His)和赖氨酸(Lys)。按照上述精氨酸和酸的混合物(Arg+酸)的高浓度溶液的调制顺序,将碱性氨基酸和酸以1:1的摩尔比混合,调制成组氨酸和酸的混合物(His+酸)的高浓度溶液、以及赖氨酸和酸的混合物(Lys+酸)的高浓度溶液。表6、7中的“溶解性”表示其结果,“○”表示完全溶解,从而可调制出高浓度溶液。
[表6]
His:柠檬酸(3价) | 溶解性 | His:酒石酸(2价) | 溶解性 |
1:1 | ○ | 1:1 | ○ |
His:天冬氨酸(1价) | 溶解性 | His:抗坏血酸(1价) | 溶解性 |
1:1 | ○ | 1:1 | ○ |
[表7]
Lys:柠檬酸(3价) | 溶解性 | Lys:酒石酸(2价) | 溶解性 |
1:1 | ○ | 1:1 | ○ |
Lys:天冬氨酸(1价) | 溶解性 | Lys:抗坏血酸(1价) | 溶解性 |
1:1 | ○ | 1:1 | ○ |
<生理活性物质的稳定性评价>
按照以下步骤,对含有精氨酸(碱性氨基酸)和酸的水溶液中的生理活性物质的稳定性进行评价试验。
首先,将精氨酸和酸以特定摩尔比混合,添加水使该混合物的浓度为55.6%w/w,调制涂敷组合物。接着,分别添加作为生理活性物质的胰岛素(IRI)500μg/mL、人生长激素(hGH)5mg/mL的水溶液,使上述混合水溶液与生理活性物质的水溶液的质量比为9:1,得到上述混合物的浓度为50%w/w的含生理活性物质的涂敷组合物。接着,将该含有生理活性物质的涂敷组合物涂敷于微针(高度约500μm,密度640根/cm2,四角锥形),使每枚微针上的IRI为2.5ng、hGH为10ng,然后在37℃下干燥30分钟,由此制作出涂敷有生理活性物质的微针装置。将该微针装置包装在铝包材中,在50℃的条件下保管1周,由此进行生理活性物质的稳定性评价。
生理活性物质的稳定性评价试验使用AIA(全自动酶免疫装置,东曹株式会社制)进行,将试验开始前的生理活性物质的初始含量设为100质量%,测定1周后的相对含量,由此进行评价。图4是表示以特定摩尔比含有精氨酸和酸的水溶液中的胰岛素的稳定性的图。图5是表示以特定摩尔比含有精氨酸和酸的水溶液中的生长激素的稳定性的图。酸分别采用磷酸(3价)、酒石酸(2价)、和乳酸(1价)。
符号说明
1: 微针装置
2: 基板
3: 微针
5: 涂层
10: 微针涂敷用组合物
11: 遮板
12: 刮刀
13: 开口部
Claims (8)
1.微针涂敷用组合物,其含有除了日本脑炎疫苗抗原以外的生理活性物质、碱性氨基酸和酸,
在将上述酸的价数设为N时,相对于上述碱性氨基酸1摩尔,上述酸的摩尔数大于1/(N+1)且小于2。
2.权利要求1所述的微针涂敷用组合物,其中,上述酸为熔点在40℃以上的酸。
3.权利要求1或2所述的微针涂敷用组合物,其中,上述酸为选自磷酸、乳酸、苯甲酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和天冬氨酸中的至少1种酸。
4.权利要求1~3任一项所述的微针涂敷用组合物,其中,上述碱性氨基酸为精氨酸。
5.权利要求1~4任一项所述的微针涂敷用组合物,其中,上述碱性氨基酸的浓度以微针涂敷用组合物的总质量为基准,为20%w/w以上。
6.权利要求1~5任一项所述的微针涂敷用组合物,其中,在25℃时的粘度为100~45000mPa·s。
7.微针装置,其在微针上具备由权利要求1~6任一项所述的微针涂敷用组合物形成的涂层。
8.权利要求7所述的微针装置,其中在上述微针的尖端部分形成上述涂层。
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