CN104974188A - 一种替诺福韦酯晶型及其制备方法 - Google Patents
一种替诺福韦酯晶型及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种替诺福韦酯晶型及其制备方法，所述的替诺福韦酯在衍射角2θ为7.3±0.2°，12.9±0.2°，14.4±0.2°，17.9±0.2°，19.1±0.2°，20.8±0.2°，22.9±0.2°处有特征峰。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及替诺福韦酯技术领域。
背景技术
替诺福韦酯（tenofovir disoproxil）化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯，与富马酸成盐制备得到富马酸替诺福韦酯，商品名为韦瑞德（Viread），是由美国Gilead Sciences公司开发研制的一种强效核苷，替诺福韦酯其化学结构式如下：
该化合物的制备通常是以具有下列结构的化合物为原料，在碱存在下，例如三乙胺，与氯甲基-2-丙基碳酸进行反应得到；
例如美国专利US5935946采用该方法，但是其得到的替诺福韦酯均为油状，大多路线在得到替诺福韦酯时就将其直接做成富马酸盐，并未对替诺福韦酯，因此，有些杂质很难从最终产物中分离除去。并且实验中发现，替诺福韦酯在液态下不稳定，很容易转化成单酯化合物，导致最终产物产率低。
后继文献对替诺福韦酯的传统合成路线进行了改进，例如PCT专利申请WO2011111074和WO2012137227，中国专利申请CN102453055公布的合成方法中，在反应体系中加入相转移催化剂四丁基溴化铵；但是经发明人重复后发现PCT专利申请WO2011111074和WO2012137227得到的替诺福韦酯仍然为油状物形式；按照中国专利申请CN102453055公布的方法获得的替诺福韦酯为无定型形式；本领域技术人员知晓无定型形式不稳定，容易包裹杂质。
PCT专利申请WO2008007392公开了一种替诺福韦酯的晶型形式，该晶型的获得方式为用乙酸乙酯对获得的油状替诺福韦酯进行重结晶操作，加入环己烷析晶。
PCT专利申请WO2009130437公开了另外一种替诺福韦酯的晶型形式Form C，该晶型的获得方式为将替诺福韦溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮中，加入三乙胺和氯甲基-2-丙基碳酸酯进行反应，反应完全后将反应液倒入氯化钠、水和碎冰组成的混合溶液中进行淬灭，进一步处理后得到其所述的晶型Form C。
上述两篇文献报道的晶型克服了以往路线制备得到的替诺福韦酯不稳定，很容易转化成单酯化合物，制备得到的最终产物产率低等问题，因此将替诺福韦酯制备生成晶型形式具有很高的应用价值。鉴于替诺福韦酯晶型良好的药用前景有必要开发新的晶型形式。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替诺福韦酯新的晶型形式及其制备方法，为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种替诺福韦酯晶型，在衍射角2θ为7.3±0.2°,12.9±0.2°,14.4±0.2°,17.9±0.2°,19.1±0.2°,20.8±0.2°,22.9±0.2°处有特征峰。
进一步地，一种替诺福韦酯晶型，在衍射角2θ为7.3±0.2°,8.0±0.2°,10.7±0.2°,12.9±0.2°,14.4±0.2°,16.1±0.2°,16.6±0.2°,17.6±0.2°,17.9±0.2°,19.1±0.2°,19.9±0.2°,20.8±0.2°,21.9±0.2°,22.4±0.2°,22.9±0.2°,24.3±0.2°,25.1±0.2°,26.6±0.2°,27.1±0.2°,27.6±0.2°,28.0±0.2°,28.6±0.2°,30.8±0.2°处有特征峰。
更进一步地，所述替诺福韦酯晶型具有图1，图2，图3，图4或图5所述的X-射线粉末衍射图谱。
更进一步地，所述的替诺福韦酯晶型具有图6所述的TGA-DSC曲线。
一种所述替诺福韦酯晶型的制备方法，包括步骤：
a.将三乙胺滴入替诺福韦N-甲基吡咯烷酮溶液中，投入四丁基溴化铵和氯甲基-2-丙基
碳酸酯；
b.反应液用第一溶剂进行萃取；
c.收集的下层溶液水析入水中，用第二溶剂进行萃取；
d.萃取液冷却得到替诺福韦酯晶型。
优选的，一种所述替诺福韦酯晶型的制备方法，包括步骤：
i.将三乙胺滴入替诺福韦N-甲基吡咯烷酮溶液中，投入四丁基溴化铵和氯甲基-2-丙基碳酸酯；
ii.反应液用第一溶剂进行萃取；
iii.收集的下层溶液水析入水中，用第二溶剂进行萃取；
iv.除去萃取液，将残余物溶解在第三溶剂中；
v.将上述溶液冷却得到替诺福韦酯晶型。
利用该方法，可以提高反应收率及反应速率。
优选的，上述两种制备方法还包括加入晶种的步骤，加入晶种后可以在原有收率的基础上提高4%至7%的反应收率。所述替诺福韦与晶种的摩尔用量比为1：（0.01～0.2）；
上述两种制备方法中所述替诺福韦与三乙胺的摩尔用量比为1：（2～6）；所述替诺福韦与四丁基溴化铵的摩尔用量比为1：（0.1～2）；所述替诺福韦与氯甲基-2-丙基碳酸酯的摩尔用量比为1：（2～6）。
所述第一溶剂为烷烃类，具体可以为正戊烷，正己烷，环己烷，异庚烷，正庚烷或其中任意两种溶剂的混合物。
所述的第二溶剂为酯类溶剂或卤代烷类溶剂，具体可以为乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，乙酸正丙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷或其中任意两种溶剂的混合物。
所述的第三溶剂为醇类溶剂，具体可以为甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇或叔丁醇。
所述的冷却温度优选为0～-30℃。
附图说明
图1为按照本发明实施例1制备得到的替诺福韦酯晶型X-射线粉末衍射图谱。
图2为按照本发明实施例2制备得到的替诺福韦酯晶型X-射线粉末衍射图谱。
图3为按照本发明实施例3制备得到的替诺福韦酯晶型X-射线粉末衍射图谱。
图4为按照本发明实施例4制备得到的替诺福韦酯晶型X-射线粉末衍射图谱。
图5为按照本发明实施例5制备得到的替诺福韦酯晶型X-射线粉末衍射图谱。
图6为按照本发明实施例2制备得到的替诺福韦酯晶型TGA-DSC曲线。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
以下实施例所应用的分析仪器及分析方法：
粉末X射线衍射分析：
仪器：Bruker AXS D8Advance X射线衍射仪；
扫描条件：辐射源为Cu–Kα，管电流：40mA，电压：40kV，扫描角度6.0°～30.0°，扫描步长0.02°，扫描速度0.1秒/步。
TGA-DSC测定条件：
仪器：瑞士梅特勒-托利多TGA/DSC1同步热分析仪；
测定方法：称取样品11.5mg，通入50ml/分钟的氮气流，加热速率为10℃/分钟，于30～350℃之间收集数据。
实施例：1
在500ml四口瓶中投入替诺福韦（60g，0.209mol），N-甲基吡咯烷酮233.4g，搅拌下加入三乙胺（62.3g，0.617mol），再投入四丁基溴化铵（63.4g，0.197mol），升温至40至50°℃，在此温度滴加氯甲基异丙基碳酸酯（150.1g，0.988mol），投毕，保温反应5至10小时，保温结束，用己烷250ml×2萃取两次后，水析入480g纯化水中，用醋酸异丙酯240g+120g萃取两次，合并醋酸异丙酯溶液，用5%氯化钠水溶液180g×2洗涤两次，冷却至-5至-20℃，加入替诺福韦酯晶种0.6g，保温3～10小时，抽滤，于40℃减压烘料得替诺福韦酯89.73g，收率82.7%，纯度98.32%。
产物的X射线粉末衍射图谱如图1，其特征峰列于表1：
表1
| 2θ（度） | d（埃） |
| 7.318 | 12.0698 |
| 7.992 | 11.0539 |
| 10.699 | 8.2624 |
| 12.377 | 7.1456 |
| 12.891 | 6.8617 |
| 13.018 | 6.7951 |
| 14.391 | 6.1496 |
| 14.748 | 6.0017 |
| 16.131 | 5.4901 |
| 16.606 | 5.3341 |
| 17.612 | 5.0316 |
| 17.929 | 4.9434 |
| 19.075 | 4.6488 |
| 19.882 | 4.4619 |
| 20.300 | 4.3710 |
| 20.794 | 4.2682 |
| 21.543 | 4.1214 |
| 21.882 | 4.0585 |
| 22.848 | 3.8889 |
| 24.251 | 3.6670 |
| 205.002 | 3.5586 |
| 26.563 | 3.3529 |
| 27.035 | 3.2955 |
| 28.045 | 3.1790 |
| 28.578 | 3.1209 |
| 30.791 | 2.9015 |
| 31.144 | 2.8694 |
实施例：2
在500ml四口瓶中投入替诺福韦（60g，0.209mol），N-甲基吡咯烷酮233.4g，搅拌下加入三乙胺（42.2g，0.418mol），再投入四丁基溴化铵（9.6g，0.03mol），升温至30°℃，在此温度滴加氯甲基异丙基碳酸酯（150.1g，0.988mol），投毕，保温5-10小时，保温结束，用环环己烷250ml×2萃取两次后，水析入480g纯化水中，并用乙酸乙酯240g+120g+120萃取三次，合并乙酸乙酯溶液，用水溶液180g×2洗涤两次，冷却至-10至-30℃，保温8～16小时，抽滤，湿品于40℃减压烘料得替诺福韦酯82.24g，收率75.8%，纯度99.12%。
产物的X射线粉末衍射图谱如图2，其特征峰列于表2：
表2
| 2θ（度） | d（埃） |
| 7.378 | 11.9723 |
| 8.070 | 10.9464 |
| 10.778 | 8.2019 |
| 12.436 | 7.1119 |
| 12.951 | 6.8301 |
| 14.452 | 6.1237 |
| 14.866 | 5.9542 |
| 16.191 | 5.4699 |
| 16.684 | 5.3094 |
| 17.651 | 5.0206 |
| 17.988 | 4.9273 |
| 19.153 | 4.6301 |
| 19.905 | 4.4567 |
| 20.873 | 4.2523 |
| 21.958 | 4.0445 |
| 22.414 | 3.9633 |
| 22.927 | 3.8758 |
| 23.479 | 3.7858 |
| 24.330 | 3.6553 |
| 25.120 | 3.5421 |
| 26.661 | 3.3408 |
| 27.115 | 3.3408 |
| 27.670 | 3.2213 |
| 28.065 | 3.1768 |
| 28.618 | 3.1166 |
| 29.921 | 2.9838 |
| 30.495 | 2.9290 |
| 30.830 | 2.8979 |
| 31.166 | 2.8674 |
实施例3：
在500ml四口瓶中投入替诺福韦（60g，0.209mol），N-甲基吡咯烷酮250g，搅拌下加入三乙胺（62.3g，0.617mol），再投入四丁基溴化铵（40.25g，0.125mol），升温至50℃，在此温度滴加氯甲基异丙基碳酸酯（63.5g，0.418mol），投毕，保温5至10小时，保温结束，用正庚烷250ml×2萃取两次后，水析入480g纯化水中，用醋酸异丙酯240g+120g+120g萃取三次，合并醋酸异丙酯溶液，用水溶液180g×2洗涤两次，40℃减压浓缩至干，加入60g异丙醇，40℃减压浓缩至干，加入100g异丙醇，加热溶清，冷却至-10至-20℃加入晶种0.5g，保温2～8小时，抽滤，湿品于40℃减压烘料得替诺福韦酯99.28g，收率91.5%，纯度98.3%。
产物的X射线粉末衍射图谱如图3，其特征峰列于表3：
表3
| 2θ（度） | d（埃） |
| 7.319 | 12.0691 |
| 7.972 | 11.0816 |
| 10.698 | 8.2632 |
| 12.357 | 7.1568 |
| 12.907 | 6.8530 |
| 13.167 | 6.7186 |
| 14.392 | 6.1494 |
| 14.805 | 5.9784 |
| 16.168 | 5.4775 |
| 16.623 | 5.3285 |
| 17.573 | 5.0425 |
| 17.947 | 4.9384 |
| 19.094 | 4.6442 |
| 19.827 | 4.4742 |
| 20.299 | 4.3712 |
| 20.813 | 4.2643 |
| 21.544 | 4.1213 |
| 21.877 | 4.0593 |
| 22.356 | 3.9734 |
| 22.867 | 3.8857 |
| 24.232 | 3.6699 |
| 25.080 | 3.5476 |
| 26.603 | 3.3480 |
| 27.000 | 3.2996 |
| 27.571 | 3.2326 |
| 28.045 | 3.1790 |
| 28.596 | 3.1190 |
| 29.233 | 3.0525 |
| 30.789 | 2.9016 |
| 31.126 | 2.8710 |
实施例4：
在500ml四口瓶中投入替诺福韦（60g，0.209mol），N-甲基吡咯烷酮240g，搅拌下加入三乙胺（62.3g，0.617mol），再投入四丁基溴化铵（40.25g，0.125mol），升温至30-50℃，在此温度滴加氯甲基异丙基碳酸酯（63.5g，0.418mol），投毕，保温5至12小时，保温结束，用异庚烷250ml×2萃取两次后，水析入400g纯化水中，用二氯甲烷200g+140g+140g萃取三次，合并二氯甲烷溶液，用水溶液180g×2洗涤两次，40℃减压浓缩至干，加入70g乙醇，30至40℃减压浓缩至干，加入100g乙醇，加热溶清，过滤，冷却至-10至-20℃加入晶种0.5g后，保温2～8小时，抽滤，湿品于30℃减压烘料得替诺福韦酯98.3g，收率90.6%，纯度99.1%。
产物的X射线粉末衍射图谱如图4，其特征峰列于表4：
表4
| 2θ（度） | d（埃） |
| 7.338 | 12.0366 |
| 8.030 | 11.0011 |
| 10.717 | 8.2479 |
| 12.378 | 7.1450 |
| 12.929 | 6.8416 |
| 14.412 | 6.1408 |
| 14.826 | 5.9700 |
| 16.189 | 5.4705 |
| 16.625 | 5.3279 |
| 17.632 | 5.0259 |
| 17.949 | 4.9379 |
| 19.133 | 4.6349 |
| 19.904 | 4.4569 |
| 20.852 | 4.2566 |
| 21.959 | 4.0443 |
| 20.794 | 4.2682 |
| 22.434 | 3.9598 |
| 22.888 | 3.8823 |
| 24.310 | 3.6584 |
| 26.642 | 3.3432 |
| 27.095 | 3.2882 |
| 27.471 | 3.2441 |
| 28.064 | 3.1769 |
| 28.598 | 3.1188 |
| 30.810 | 2.8997 |
| 31.184 | 2.8658 |
实施例5：
在500ml四口瓶中投入替诺福韦（60g，0.209mol），N-甲基吡咯烷酮240g，搅拌下加入三乙胺（53.5g，0.53mol），再投入四丁基溴化铵（27.05g，0.084mol），升温至30-50℃，在此温度滴加氯甲基异丙基碳酸酯（95.3g，0.627mol），投毕，保温5至12小时，保温结束，用环己烷250ml×2萃取两次后，水析入300g纯化水中，用乙酸正丙酯230g+150g+120g萃取三次，合并乙酸正丙酯溶液，用水溶液200g×2洗涤两次，40℃减压浓缩至干，加入60g异丙醇，40℃减压浓缩至干，加入120g异丙醇，加热溶清，过滤，降温至-10至-30℃，保温5～12小时，抽滤，湿品于30℃至50℃减压烘料得替诺福韦酯94.29g，收率86.9%，纯度98.9%。
产物的X射线粉末衍射图谱如图5，其特征峰列于表5：
表5
| 2θ（度） | d（埃） |
| 7.357 | 12.0057 |
| 8.012 | 11.0262 |
| 10.717 | 8.2485 |
| 12.395 | 7.1349 |
| 12.910 | 6.8516 |
| 14.412 | 6.1408 |
| 14.827 | 5.9698 |
| 16.151 | 5.4833 |
| 16.644 | 5.3221 |
| 17.594 | 5.0368 |
| 17.968 | 4.9328 |
| 19.113 | 4.6396 |
| 19.885 | 4.4612 |
| 20.320 | 4.3667 |
| 20.851 | 4.2566 |
| 21.563 | 4.1177 |
| 21.880 | 4.0587 |
| 22.394 | 3.9668 |
| 22.888 | 3.8823 |
| 23.460 | 3.7890 |
| 24.290 | 3.6613 |
| 25.081 | 3.5475 |
| 26.621 | 3.3457 |
| 27.095 | 3.2883 |
| 28.026 | 3.1811 |
| 28.578 | 3.1210 |
| 29.922 | 2.9837 |
| 30.810 | 2.8997 |
| 31.164 | 2.8676 |
取实施例1制备得到的晶型与按照WO2008007392实施例5和WO2009130437实施例3提供的方法制备得到的替诺福韦酯晶型作为供试品进行加速试验，在40℃，相对湿度75%的条件下放置3个月，分别测定杂质含量变化，结果见表6：
由该加速试验对照表可知，本发明制备得到的晶型较已有的晶型稳定，利于保存。
尽管已经结合了具体实施方式对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种替诺福韦酯晶型，在衍射角2θ为7.3±0.2°,12.9±0.2°,14.4±0.2°,17.9±0.2°,19.1±0.2°,20.8±0.2°,22.9±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，在衍射角2θ为7.3±0.2°,8.0±0.2°,10.7±0.2°,12.9±0.2°,14.4±0.2°,16.1±0.2°,16.6±0.2°,17.6±0.2°,17.9±0.2°,19.1±0.2°,19.9±0.2°,20.8±0.2°,21.9±0.2°,22.4±0.2°,22.9±0.2°,24.3±0.2°,26.6±0.2°,27.1±0.2°,27.6±0.2°,28.0±0.2°,28.6±0.2°,30.8±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型，具有图1，图2，图3，图4或图5所述的X-射线粉末衍射图谱。
4.根据权利要求1所述的晶型，具有图6所述的TGA-DSC曲线。
5.根据权利要求1所述的晶型的制备方法，包括步骤：
a.将三乙胺滴入替诺福韦N-甲基吡咯烷酮溶液中，投入四丁基溴化铵和氯甲基-2-丙基碳酸酯；
b.反应液用第一溶剂进行萃取；
c.收集的下层溶液水析入水中，用第二溶剂进行萃取；
d.萃取液冷却得到替诺福韦酯晶型；
其中所述第一溶剂为烷烃类溶剂，所述的第二溶剂为酯类溶剂或卤代烷类溶剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，包括步骤：
i.将三乙胺滴入替诺福韦N-甲基吡咯烷酮溶液中，投入四丁基溴化铵和氯甲基-2-丙基碳酸酯；
ii.反应液用第一溶剂进行萃取；
iii.收集的下层溶液水析入水中，用第二溶剂进行萃取；
iv.除去萃取液，将残余物溶解在第三溶剂中；
v.将上述溶液冷却得到替诺福韦酯晶型。
其中所述第一溶剂为烷烃类溶剂，所述的第二溶剂为酯类溶剂或卤代烷类溶剂，所述的第三溶剂为醇类溶剂。
7.根据权利要求5或6任一权利要求所述的制备方法，进一步地包括加入晶种的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述替诺福韦与三乙胺的摩尔用量比为1：（2～6）；所述替诺福韦与四丁基溴化铵的摩尔用量比为1：（0.1～2）；所述替诺福韦与氯甲基-2-丙基碳酸酯的摩尔用量比为1：（2～6）。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述烷烃类选自正戊烷，正己烷，环己烷，异庚烷，正庚烷或其中任意两种溶剂的混合物；所述酯类溶剂选自乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，乙酸正丙酯，乙酸异丙酯或其中任意两种溶剂的混合物；所述卤代烷类溶剂为二氯甲烷；所述醇类溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇或叔丁醇。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述的冷却温度为0～-30℃。
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