CN104971043A - 一种银杏达莫脂质体药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种银杏达莫脂质体药物制剂,按重量份计:由银杏叶提取物40份、双嘧达莫4份、二肉豆蔻酰基卵磷脂180-300份、二硬脂酰磷脂酰胆碱60份-100份、胆固醇30-50份和蔗糖酯20-50份及其他制剂辅料制成。本发明的银杏达莫脂质体药物制剂既能提高药物制剂储存的稳定性,又能使脂质体中的药物持续释放,延长药物在血循环中的滞留时间,提高药物的生物利用度,达到高效、长效的治疗目的。
Description
技术领域:
本发明属医药领域,涉及一种药物制剂及其制备方法,具体涉及一种银杏达莫脂质体药物制剂及其制备方法。
背景技术:
银杏叶具有改善心脑血管循环,提高记忆力,清除自由基,延缓衰老的作用,具有治疗和保健的双重功效。由银杏叶制备的注射液在临床中已使用多年,并取得了很好的效果。银杏叶提取物成分复杂,主要活性成分为银杏总黄酮醇苷和银杏总内酯,其中总黄酮醇苷主要是由槲皮素、山奈酚和异鼠李素等酮苷元与葡萄糖等单糖以氧糖苷键连接而成的糖苷组成,具有扩张冠状血管、改善血管末梢和脑血管循环、降低胆固醇,解除平滑肌痉挛、松弛支气管等作用;银杏总内酯主要包括银杏内酯A、B、C、M和J以及白果内酯等,具有抗凝血、防治动脉粥样硬化、保护缺血损伤组织、抗休克、抗炎等诸多药理作用,能有效的抑制多种诱导剂所诱导的血小板聚集,并且银杏内酯已被认为是高效特异的PAF拮抗剂,具有抑制血小板活化因子-PAF和对心肌缺血、脑缺血缺氧的保护作用。近年来,将银杏叶提取物与双嘧达莫制成的复方制剂已陆续上市,在预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病以及在治疗急危重症领域发挥着重要作用。
但由于银杏叶提取物的主要活性成分银杏总黄酮、银杏总内酯及双嘧达莫均难溶于水,并受限于银杏叶提取物主要活性成分的理化性质及药动学特征,其药效活性成分及其II相代谢物易被外排转移蛋白P-gp、MRP-2、BCRP等外排,使得制剂生物利用度低、稳定性差、副作用大且复杂,因此在治疗疾病时难以取得令人满意的疗效。
药物脂质体是在脂质体基础上发展起来的一种新型微粒给药系统。可将药物包封于双分子层中制成单室或多室超微型载体给药系统。既可以包封水溶性药物,又可以包封脂溶性药物。脂质体具有优良的组织通透性而且稳定性好,可以提高药物的体内靶向性和生物利用率,降低药物的毒副作用。
本发明为了弥补现有技术的不足,结合脂质体载药系统技术,在大量实验分析和实验筛选的基础上,优选出最佳的制剂组方及工艺,将银杏达莫活性成分制成脂质体。制得的脂质体药物制剂较现有的银杏达莫制剂生物利用度高,药效时间延长,制剂稳定性好,毒副作用减小,治疗效果显著提高,对临床治疗具有重要意义。
发明内容:
本发明为弥补现有技术的不足,提供了一种新型药物制剂,具体涉及一种银杏达莫脂质体药物制剂及其制备方法。该银杏达莫脂质体药物制剂既能提高药物制剂储存的稳定性,又能使脂质体中的药物持续释放,延长药物在血循环中的滞留时间,提高药物的生物利用度,达到高效、长效的治疗目的。
本发明提供的一种银杏达莫脂质体药物制剂,其技术方案为:
所述的一种银杏达莫脂质体药物制剂,其主要是由银杏叶提取物、双嘧达莫、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和蔗糖酯及其他制剂辅料制成;
具体地说,所述的银杏达莫脂质体药物制剂是由银杏叶提取物:40份,双嘧达莫:4份,二肉豆蔻酰基卵磷脂:180-300份,二硬脂酰磷脂酰胆碱:60份-100份,胆固醇:30-50份,蔗糖酯:20-50份及其他药用辅料制成;
优选由银杏叶提取物:40份,双嘧达莫:4份,二肉豆蔻酰基卵磷脂:240份,二硬脂酰磷脂酰胆碱:80份,胆固醇:40份,蔗糖酯:35份及其他药用辅料制成;
本发明所述的银杏达莫脂质体药物制剂可制成冻干粉针剂;
本发明还提供一种制备银杏达莫脂质体药物制剂的方法,其包括以下步骤:
(1)、银杏达莫脂质体的制备工艺:
采用薄膜水化-高压均质方法:将所述重量配比的银杏叶提取物、双嘧达莫、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和蔗糖酯置于茄形瓶中,加入1:3的无水乙醇-二氯甲烷混合液使其溶解,置于40℃旋转蒸发至成膜,减压干燥过夜,加入pH=6的PBS磷酸盐缓冲液室温水化,所得乳白色的混悬液经过高压均质机均化,均化压力为15000psi,循环3次,干燥,即得到银杏达莫脂质体;
(2)、银杏达莫冻干粉针制备工艺:
将(1)中制得的银杏达莫脂质体中加入适量的冻干保护剂,混匀,经过0.22μm微孔滤膜滤过,滤液无菌分装于西林瓶中,然后经过5℃冻干1小时,-10℃冻干8小时,-30℃冻干6小时分步冻干,即得到银杏达莫冻干粉针。
本发明所述的冻干保护剂按重量份计为:40-80份。
本发明所述的冻干保护剂可选自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或多种混合。
本发明还提供了所述银杏达莫脂质体药物制剂在治疗冠心病、心脑血管疾病中的用途。
本发明的有益效果为:针对银杏达莫主要活性成分银杏叶提取物和双嘧达莫,其水溶性差,脂溶性好的特点,本发明人通过大量的实验研究,意外发现一组特定比例的二肉豆蔻酰基卵磷脂、二磷硬脂酰脂酰胆碱、胆固醇、蔗糖酯作为脂质体包封材料,制得的银杏达莫脂质体有稳定的载药量,包封率高,稳定性好,又能使脂质体中的药物持续释放,延长药物在血循环中的滞留时间,提高药物的生物利用度,治疗效果显著提高。
为了得到本发明设计的方案,本发明对制备工艺进行了一系列的研究和筛选试验:
1、脂质体包封材料的选择:
考虑到银杏达莫主要活性成分银杏叶提取物和双嘧达莫脂溶性好、水溶性差等物理及化学性质,在进行脂质体包封材料试验选择时,我们发现利用常规脂质体材料如大豆卵磷脂等和胆固醇简单组合,对银杏达莫活性成分进行包封,制得的脂质体包封率低、稳定性差,难以形成品质优良的脂质体。而采用二肉豆蔻酰基卵磷脂、二磷硬脂酰脂酰胆碱、胆固醇、蔗糖酯组合作为包封材料,意外发现,制得的脂质体品质较好,同时研究发现,这个组方不同的药脂比会导致银杏达莫脂质体包封率和粒径大小的差异性,而且还发现加入一定量的蔗糖酯,可以使脂质很好分散,提高了脂质体的流动性和稳定性。
2、不同的药脂比对脂质体制备的影响,结果如下表1:
表1:药脂比对脂质体制备的考察
上表显示:实验组1,脂质体包封材料低组分配比时,银杏达莫脂质体包封率较低,且脂质体载药量低;实验组5,脂质体包封材料高组分配比时,银杏达莫脂质体的粒径不均匀,流动性差;试验组1、5均不能满足制剂要求。而试验组2-4,制得的脂质体包封率高,粒径大小均匀,品质较优。因此,本发明优选处方为:银杏叶提取物:40份,双嘧达莫:4份,二肉豆蔻酰基卵磷脂:180-300份,二硬脂酰磷脂酰胆碱:60份-100份,胆固醇:30-50份,蔗糖酯:20-50份;更优选:银杏叶提取物:35份,双嘧达莫:4份,大豆磷脂:240份,二硬脂酰磷脂酰胆碱:80份,胆固醇:40份,蔗糖酯:35份。
3、脂质体制备工艺的选择:
脂质体制备方法有薄膜分散法、逆向蒸发法、乙醚注入法等方法,本发明分别对上述几种制备方法进行考察和研究,其逆向蒸发法制备的银杏达莫脂质体包封率低,仅为57.3%,乙醚注入法制得的银杏达莫脂质体包封率也较低,仅为61.3,且稳定性差;而采用薄膜水化-高压均质方法,制得银杏达莫脂质体包封率高,达82.3%,稳定性好,粒径较为均匀。因此,本发明选用薄膜水化-高压均质方法制得银杏达莫脂质体。
4、冻干工艺的选择:
本发明人在进行冻干工艺研究的时发现,不同的冻干工艺会对银杏达莫冻干脂质造成影响,甚至会破坏脂质体而影响制剂的质量。因此本发明人以甘露醇为保护剂,进一步对冻干工艺进行了考察,结果如表2:
表2:冻干工艺的考察
为达到优良的制剂产品,本发明选用试验组3的冻干工艺,采用经过5℃冻干1小时,-10℃冻干8小时,-30℃冻干6小时分步冻干,制得的制剂品质较优。
具体实施方法:
本发明还通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,应该理解的是,这些实施例仅用于说明本发明,决不限制本发明的范围。
实施例1银杏达莫脂质体制备
制剂处方:银杏叶提取物4.0g,双嘧达莫0.4g,二肉豆蔻酰基卵磷脂18.0g,二硬脂酰磷脂酰胆碱6.0g,胆固醇3.0g,蔗糖酯2.0g;
制备方法:采用薄膜水化-高压均质方法,将银杏叶提取物4.0g、双嘧达莫0.4g、二肉豆蔻酰基卵磷脂18.0g、二硬脂酰磷脂酰胆碱6.0g、胆固醇3.0g和蔗糖酯2.0置于茄形瓶中,加入1:3的无水乙醇-二氯甲烷混合液300ml使其溶解,置于40℃旋转蒸发至成膜,减压干燥过夜,加入pH=6.5的PBS磷酸盐缓冲液室温水化,所得乳白色的混悬液经过高压均质机均化,均化压力为15000psi,循环3次,干燥即得到银杏达莫脂质体。
实施例2银杏达莫脂质体制备
制剂处方:银杏叶提取物4,双嘧达莫0.4g,大豆磷脂24.0g,二硬脂酰磷脂酰胆碱8.0g,胆固醇4.0g,蔗糖酯3.5g;
制备方法:采用薄膜水化-高压均质方法,将银杏叶提取物4.0g、双嘧达莫0.4g、二肉豆蔻酰基卵磷脂24.0g、二硬脂酰磷脂酰胆碱8.0g、胆固醇4.0g和蔗糖酯3.5置于茄形瓶中,加入1:3的无水乙醇-二氯甲烷混合液400ml使其溶解,置于40℃旋转蒸发至成膜,减压干燥过夜,加入pH=6.5的PBS磷酸盐缓冲液室温水化,所得乳白色的混悬液经过高压均质机均化,均化压力为15000psi,循环3次,干燥即得到银杏达莫脂质体。
实施例3银杏达莫脂质体制备
制剂处方:银杏叶提取物:4.0,双嘧达莫:0.4g,二肉豆蔻酰基卵磷脂:30.0g,二硬脂酰磷脂酰胆碱:10.0g,胆固醇:5.0g,蔗糖酯:5.0g;
制备方法:采用薄膜水化-高压均质方法,将银杏叶提取物4.0g、双嘧达莫0.5g、大豆磷脂30.0g、二硬脂酰磷脂酰胆碱10.0g、胆固醇5.0g和蔗糖酯5.0g置于茄形瓶中,加入1:3的无水乙醇-二氯甲烷混合液400ml使其溶解,置于40℃旋转蒸发至成膜,减压干燥过夜,加入pH=6.5的PBS磷酸盐缓冲液室温水化,所得乳白色的混悬液经过高压均质机均化,均化压力为15000psi,循环3次,干燥即得到银杏达莫脂质体。
实施例4银杏达莫脂质体冻干粉针制备
将任一实施例1-3制得的银杏达莫脂质体放入搅拌器中,加入6.0g甘露醇作为保护剂,搅拌混匀,经过0.22μm微孔滤膜滤过,滤液无菌分装于西林瓶中,然后经过5℃冻干1小时,-10℃冻干8小时,-30℃冻干6小时分步冻干,即得到银杏达莫冻干粉针。
实验例
1、银杏达莫脂质体质量考察,结果如下表3
表3银杏达莫脂质体质量检测
编号 | 平均粒径 | 外观 | 包封率 |
实施例1 | 185.3nm | 球形,均匀 | 82.3% |
实施例2 | 187.2nm | 球形,均匀 | 83.1% |
实施例3 | 188.2nm | 球形,均匀 | 81.5% |
检测结果表明,本发明制备的脂质体粒径均匀,大小均一,品质优良,符合制剂要求。
2、本发明实施例4制得的冻干粉针进行毒理实验研究,经过动物实验,证明注射液对动物血管无刺激性,也未出现过敏反应,各组动物体重均增加,饮食及活动正常,生命体征正常,证明毒性小,非常有利于临床使用。
3、银杏达莫冻干粉针稳定性试验
将本发明的实施例4制得的冻干粉针剂与市售的银杏达莫注射液(由益佰制药提供)进行加速稳定性试验,分别于0个月、1个月、2个月、4个月,进行 检测,结果如下表4:
表4加速试验结果
上表试验结果表明:本发明采用的制备工艺制得的银杏达莫脂质体药物制剂,稳定性好,较市售的银杏达莫注射液稳定性优。
4、药动学研究
将20只雄性大鼠随机分成2组,每组分别注射给药,试验组:本发明制得的脂质体药物制剂;对照组:市售的银杏达莫注射液,由益佰制药提供;注射量为0.3ml/只;给药后分别于0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h采血,血样经处理后,以HPLC-MS法测定槲皮素的血药浓度。结果如下表5:
表5银杏达莫体内槲皮素的血药浓度(ug/l)
实验组 | 0.5h | 1h | 2h | 3h | 4h | 6h | 8h | 12h |
试验组 | 210.1 | 236.6 | 267.3 | 226.3 | 156.6 | 120.4 | 78.9 | 46.3 |
对照组 | 256.3 | 262.3 | 201.7 | 162.4 | 90.5 | 73.2 | 43.4 | 31.8 |
由上表试验结果可知:本发明较市售的银杏达莫注射液,具有以下优点:药效成分在体内消除速率减缓,在体循环中分布时间延长,生物利用度高。
5、临床综合评价:
选择临床确诊后的病人100例,随机分为两组,将本发明银杏达莫脂质体药物制剂与市售银杏达莫注射液治疗冠心病、血栓栓塞性相关疾病进行了对比分析,其结果见下表6:
表6:本发明银杏达莫脂质体药物制剂与对照样品(市售银杏达莫注射液)疗效试验结果对比
试验结果说明:本发明银杏达莫脂质体药物制剂总体疗效要明显高于市售的银杏达莫注射液的总体疗效,且未发现明显不良反应,其安全性也明显优于市售银杏叶注射液。
Claims (8)
1.一种银杏达莫脂质体药物制剂,其特征在于,按重量份计,由银杏叶提取物:40份,双嘧达莫:4份,二肉豆蔻酰基卵磷脂:180-300份,二硬脂酰磷脂酰胆碱:60份-100份,胆固醇:30-50份,蔗糖酯:20-50份及其他药用辅料制成。
2.根据权利要求1所述的银杏达莫脂质体药物制剂,其特征在于,按重量计,由银杏叶提取物:40份,双嘧达莫:4份,二肉豆蔻酰基卵磷脂:240份,二硬脂酰磷脂酰胆碱:80份,胆固醇:40份,蔗糖酯:35份及其他药用辅料制成。
3.根据权利要求1或2所述的银杏达莫脂质体药物制剂,其特征在于,所述的银杏达莫脂质体药物制剂可制成冻干粉针剂、亚微乳剂或复合乳剂。
4.一种权利要求1或2所述的银杏达莫脂质体药物制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
采用薄膜水化-高压均质方法:将配方量的银杏叶提取物、双嘧达莫、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇和蔗糖酯置于茄形瓶中,加入1:3的无水乙醇-二氯甲烷混合液使其溶解,置于40℃旋转蒸发至成膜,减压干燥过夜,加入pH=6的PBS磷酸盐缓冲液室温水化,所得乳白色的混悬液经过高压均质机均化,均化压力为15000psi,循环3次,干燥,即得到银杏达莫脂质体;然后加入药学上常规辅料,制成所需制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,冻干粉针剂的制备包括以下步骤:在前述制得的银杏达莫脂质体中加入适量的冻干保护剂,混匀,经过0.22μm微孔滤膜滤过,滤液无菌分装于西林瓶中,然后经过5℃冻干1小时,-10℃冻干8小时,-30℃冻干6小时分步冻干,即得到银杏达莫冻干粉针。
6.根据权利要求5所述的银杏达莫脂质体药物制剂的制备方法,其特征在于,所述的冻干保护剂按重量份计为40-80份。
7.根据权利要求5所述的银杏达莫脂质体药物制剂的制备方法,其特征在于,所述的冻干保护剂可选自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或多种混合。
8.权利要求1-7任一所述的银杏达莫脂质体药物制剂在制备治疗冠心病、心脑血管疾病药物中的用途。
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