CN104961711A - (s)-3-羟基四氢呋喃和(r)-3-羟基四氢呋喃的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种（S）-3-羟基四氢呋喃和（R）-3-羟基四氢呋喃的制备方法，涉及含有1个氧原子作为仅有的杂环原子的五元杂环化合物制备技术领域。包括下列步骤：以（S）-肉碱或（R）-肉碱为起始原料，在还原剂和有机溶剂中进行还原反应，得到（S）或（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱；然后在有机溶剂中加入氯化氢的有机溶剂溶液进行成盐反应，得到（S）或（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐；最后在极性溶剂中，加入碱，加热，关环反应得到（S）或（R）-3-羟基四氢呋喃。本发明方法成本低，工艺简便，收率高、原料价格廉价易得、反应步骤短、周期短，污染较小，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及含有1个氧原子作为仅有的杂环原子的五元杂环化合物制备技术领域。
背景技术
关于（S）-3-羟基四氢呋喃的合成，最近国内有一些相关的报道，现行的化学合成法较多的是采用（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料，经还原后，在酸性条件脱去氯化氢环合成目标产物，该方法合成步骤虽短，但所需原料价格昂贵，成本较高，很难实现工业化。
Chemical. Research and Application.Vol.21,No.7.July.2009报道采用L-苹果酸为起始原料，经过与二氯亚砜/甲醇发生甲酯化生成（S）-苹果酸二甲酯，然后用硼氢化钠/碳酸钠还原生成1，2，4-丁三醇，后经过对甲苯磺酸脱水关环生成产物（S）-3-羟基四氢呋喃，该方法起始原料廉价易得，反应步骤短，但是最后一步使用了对甲苯磺酸，导致产品较难纯化，收率不高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种（S）-3-羟基四氢呋喃和（R）-3-羟基四氢呋喃的制备方法，具有成本低，工艺简便，收率高的特点。（S）-3-羟基四氢呋喃的制备所用原料（S）-肉碱为左旋肉碱的废弃物，成本较低；后面几步所用原料价格都非常廉价易得，且反应步骤短，收率高，周期短，污染较小，适合于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种（S）-3-羟基四氢呋喃和（R）-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
（1）以（S）-肉碱或（R）-肉碱为起始原料，在还原剂和有机溶剂中进行还原反应，得到（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱或（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱；
（2）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱或（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱在有机溶剂中加入氯化氢的有机溶剂溶液进行成盐反应，得到（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐或（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐；
（3）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐或（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐在极性溶剂中，加入碱，加热，关环反应得到（S）-3-羟基四氢呋喃或（R）-3-羟基四氢呋喃，总反应式为：
或
。
优选的，步骤（1）中：还原剂为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；有机溶剂为四氢呋喃。
优选的，步骤（1）中：在0-10℃下，向（S）-肉碱或（R）-肉碱和有机溶剂中分批加入还原剂，加毕，室温反应，得到（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱或（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱。
优选的，步骤（2）中：有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；氯化氢的有机溶剂溶液为氯化氢的乙酸乙酯溶液或氯化氢的乙酸异丙酯溶液。
优选的，步骤（2）中：反应温度≤40℃。
优选的，步骤（3）中：极性溶剂为二甲基亚砜；碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的，步骤（3）中：反应温度为170-190℃。
优选的，（S）-肉碱或（R）-肉碱：还原剂：氯化氢的有机溶剂溶液中的氯化氢：碱=1:1.5～3：1.1～1.5：2～4。
进一步优选的，（S）-肉碱或（R）-肉碱：还原剂：氯化氢的有机溶剂溶液中的氯化氢：碱=1:2.5:1.3：2.5。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明方法成本低，工艺简便，收率高，适合于工业化生产。其中，（S）-3-羟基四氢呋喃的制备所用原料（S）-肉碱为左旋肉碱的废弃物，成本较低；后面几步所用原料价格都非常廉价易得，且反应步骤短，收率高，周期短，污染较小，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。本发明保护范围不限于实施例，本领域技术人员在权利要求限定的范围内做出任何改动也属于本发明保护的范围。以下描述中，eq的英文全称是equivalent，当量、摩尔数比的意思。
实施例1
（1）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的制备
在配有温度计、搅拌，外浴的四口瓶中先加入30g（0.186mol）（S）-肉碱，再加入300ml四氢呋喃，外浴冰水降温是0-10℃，分批加入10.6g（0.28mol）（1.5eq）硼氢化钠，加毕，回至室温反应，反应结束后，加入16.8g水淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃和水，再加入300ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，滤液中产物纯度：75.8%，滤液直接用于下一步成盐。
（2）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐的制备
将上述制备好的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的乙酸乙酯溶液于四口瓶中，搅拌下，缓慢的滴入氯化氢（0.242mol）（1.3eq）的乙酸乙酯溶液，冰水浴控制温度不超过40℃，滴毕，搅拌1小时，待成盐完全，抽滤，得（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐。
（3）（S）-3-羟基四氢呋喃的制备
在配有温度计、冷凝器、氮气保护的四口瓶中加入上述制备的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐，加入120ml二甲基亚砜，再加入14.9g（0.372mol）（2eq）氢氧化钠，缓慢升温至170-190℃反应，保温2-3小时反应完毕，降温，加入180ml水，体系加入120ml（二氯甲烷：异丙醇=3:1）混合溶液萃取4次，有机相合并水洗，盐水洗各一次，干燥后浓缩溶剂，粗品在油泵减压下蒸馏，真空度3-5mmHg柱，接收85-88℃的馏分，即得（S）-3-羟基四氢呋喃，三步总收率为62.4%，化学纯度99.2%，光学纯度99.3%，总反应式为：
。
实施例2
（1）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的制备
在配有温度计、搅拌，外浴的四口瓶中先加入30g（0.186mol）（S）-肉碱，再加入300ml四氢呋喃，外浴冰水降温是0-10℃，分批加入21.1g（0.558mol）（3eq）硼氢化钠，加毕，回至室温反应，反应结束后，加入16.8g水淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃和水，再加入300ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，滤液中产物纯度：74.1%，滤液直接用于下一步成盐。
（2）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐的制备
将上述制备好的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的乙酸乙酯溶液于四口瓶中，搅拌下，缓慢的滴入氯化氢（0.242mol）（1.3eq）的乙酸乙酯溶液，冰水浴控制温度不超过40℃，滴毕，搅拌1小时，待成盐完全，抽滤，得（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐。
（3）（S）-3-羟基四氢呋喃的制备
在配有温度计、冷凝器、氮气保护的四口瓶中加入上述制备的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐，加入120ml二甲基亚砜，再加入29.8g（0.744mol）(4eq )氢氧化钠，缓慢升温至170-190℃反应，保温2-3小时反应完毕，降温，加入180ml水，体系加入120ml（二氯甲烷：异丙醇=3:1）混合溶液萃取4次，有机相合并水洗，盐水洗各一次，干燥后浓缩溶剂，粗品在油泵减压下蒸馏，真空度3-5mmHg柱，接收85-88℃的馏分，即得（S）-3-羟基四氢呋喃，三步总收率为58.3%，化学纯度98.5%，光学纯度97.9%，总反应式为：
。
实施例3
（1）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的制备
在配有温度计、搅拌，外浴的四口瓶中先加入30g（0.186mol）（S）-肉碱，再加入300ml四氢呋喃，外浴冰水降温是0-10℃，分批加入17.6g（0.465mol）（2.5eq）硼氢化钠，加毕，回至室温反应，反应结束后，加入16.8g水淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃和水，再加入300ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，滤液中产物纯度：74.5%，滤液直接用于下一步成盐。
（2）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐的制备
将上述制备好的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的乙酸乙酯溶液于四口瓶中，搅拌下，缓慢的滴入氯化氢（0.205mol）（1.1eq）的乙酸乙酯溶液，冰水浴控制温度不超过40℃，滴毕，搅拌1小时，待成盐完全，抽滤，得（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐。
（3）（S）-3-羟基四氢呋喃的制备
在配有温度计、冷凝器、氮气保护的四口瓶中加入上述制备的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐，加入120ml二甲基亚砜，再加入29.8g（0.744mol）(4eq )氢氧化钠，缓慢升温至170-190℃反应，保温2-3小时反应完毕，降温，加入180ml水，体系加入120ml（二氯甲烷：异丙醇=3:1）混合溶液萃取4次，有机相合并水洗，盐水洗各一次，干燥后浓缩溶剂，粗品在油泵减压下蒸馏，真空度3-5mmHg柱，接收85-88℃的馏分，即得（S）-3-羟基四氢呋喃，三步总收率为58.6%，化学纯度98.5%，光学纯度97.9%，总反应式为：
。
实施例4
（1）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的制备
在配有温度计、搅拌，外浴的四口瓶中先加入30g（0.186mol）（S）-肉碱，再加入300ml四氢呋喃，外浴冰水降温是0-10℃，分批加入17.6g（0.465mol）（2.5eq）硼氢化钠，加毕，回至室温反应，反应结束后，加入16.8g水淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃和水，再加入300ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，滤液中产物纯度：74.5%，滤液直接用于下一步成盐。
（2）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐的制备
将上述制备好的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的乙酸乙酯溶液于四口瓶中，搅拌下，缓慢的滴入氯化氢（0.279mol）（1.5eq）的乙酸乙酯溶液，冰水浴控制温度不超过40℃，滴毕，搅拌1小时，待成盐完全，抽滤，得（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐。
（3）（S）-3-羟基四氢呋喃的制备
在配有温度计、冷凝器、氮气保护的四口瓶中加入上述制备的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐，加入120ml二甲基亚砜，再加入29.8g（0.744mol）(4eq )氢氧化钠，缓慢升温至170-190℃反应，保温2-3小时反应完毕，降温，加入180ml水，体系加入120ml（二氯甲烷：异丙醇=3:1）混合溶液萃取4次，有机相合并水洗，盐水洗各一次，干燥后浓缩溶剂，粗品在油泵减压下蒸馏，真空度3-5mmHg柱，接收85-88℃的馏分，即得（S）-3-羟基四氢呋喃，三步总收率为68.6%，化学纯度98.5%，光学纯度97.9%，总反应式为：
。
实施例5
（1）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的制备
在配有温度计、搅拌，外浴的四口瓶中先加入30g（0.186mol）（S）-肉碱，再加入300ml四氢呋喃，外浴冰水降温是0-10℃，分批加入17.6g（0.465mol）（2.5eq）硼氢化钠，加毕，回至室温反应，反应结束后，加入16.8g水淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃和水，再加入300ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，滤液中产物纯度：89.2%，滤液直接用于下一步成盐。
（2）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐的制备
将上述制备好的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的乙酸乙酯溶液于四口瓶中，搅拌下，缓慢的滴入氯化氢（0.242mol）（1.3eq）的乙酸乙酯溶液，冰水浴控制温度不超过40℃，滴毕，搅拌1小时，待成盐完全，抽滤，得（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐。
（3）（S）-3-羟基四氢呋喃的制备
在配有温度计、冷凝器、氮气保护的四口瓶中加入上述制备的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐，加入120ml二甲基亚砜，再加入18.6g（0.465mol）(2.5eq )氢氧化钠，缓慢升温至170-190℃反应，保温2-3小时反应完毕，降温，加入180ml水，体系加入120ml（二氯甲烷：异丙醇=3:1）混合溶液萃取4次，有机相合并水洗，盐水洗各一次，干燥后浓缩溶剂，粗品在油泵减压下蒸馏，真空度3-5mmHg柱，接收85-88℃的馏分，即得（S）-3-羟基四氢呋喃，三步总收率为68.5%，化学纯度99.2%，光学纯度99.0%，总反应式为：
。
实施例6
（1）（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的制备
在配有温度计、搅拌，外浴的四口瓶中先加入30g（0.186mol）（R）-肉碱，再加入300ml四氢呋喃，外浴冰水降温是0-10℃，分批加入17.7g（0.468mol）（2.5eq）硼氢化钠，加毕，回至室温反应，反应结束后，加入16.8g水淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃和水，再加入300ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，滤液中产物纯度87.9%，滤液直接用于下一步成盐。
（2）（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐的制备
将上述制备好的（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的乙酸乙酯溶液于四口瓶中，搅拌下，缓慢的滴入氯化氢（0.242mol）（1.3eq）的乙酸乙酯溶液，冰水浴控制温度不超过40℃，滴毕，搅拌1小时，待成盐完全，抽滤，得（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐。
（3）（R）-3-羟基四氢呋喃的制备
在配有温度计、冷凝器、氮气保护的四口瓶中加入上述制备的（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐，加入120ml二甲基亚砜，再加入29.8g（0.744mol）(4eq )氢氧化钠，缓慢升温至170-190℃反应，保温2-3小时反应完毕，降温，加入180ml水，体系加入120ml（二氯甲烷：异丙醇=3:1）混合溶液萃取4次，有机相合并水洗，盐水洗各一次，干燥后浓缩溶剂，粗品在油泵减压下蒸馏，真空度3-5mmHg柱，接收85-88℃的馏分，，即得（R）-3-羟基四氢呋喃, 三步总收率为62%，化学纯度99.1%，光学纯度99.2%，总反应式为：
。
实施例7
（1）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的制备
在配有温度计、搅拌，外浴的四口瓶中先加入30g（0.186mol）（S）-肉碱，再加入300ml四氢呋喃，外浴冰水降温是0-10℃，分批加入99.1g（0.468mol）（2.5eq）三乙酰氧基硼氢化钠，加毕，回至室温反应，反应结束后，加入16.8g水淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃和水，再加入300ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，滤液中产物纯度87.9%，滤液直接用于下一步成盐。
（2）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐的制备
将上述制备好的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的乙酸乙酯溶液于四口瓶中，搅拌下，缓慢的滴入氯化氢（0.242mol）（1.3eq）的乙酸乙酯溶液，冰水浴控制温度不超过40℃，滴毕，搅拌1小时，待成盐完全，抽滤，得（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐。
（3）（S）-3-羟基四氢呋喃的制备
在配有温度计、冷凝器、氮气保护的四口瓶中加入上述制备的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐，加入120ml二甲基亚砜，再加入29.8g（0.744mol）(4eq )氢氧化钠，缓慢升温至170-190℃反应，保温2-3小时反应完毕，降温，加入180ml水，体系加入120ml（二氯甲烷：异丙醇=3:1）混合溶液萃取4次，有机相合并水洗，盐水洗各一次，干燥后浓缩溶剂，粗品在油泵减压下蒸馏，真空度3-5mmHg柱，接收85-88℃的馏分，，即得（S）-3-羟基四氢呋喃, 三步总收率为55%，化学纯度99.1%，光学纯度99.2%，总反应式为：
。
实施例8
（1）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的制备
在配有温度计、搅拌，外浴的四口瓶中先加入30g（0.186mol）（S）-肉碱，再加入300ml四氢呋喃，外浴冰水降温是0-10℃，分批加入17.6g（0.465mol）（2.5eq）硼氢化钠，加毕，回至室温反应，反应结束后，加入16.8g水淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃和水，再加入300ml乙酸异丙酯，搅拌，抽滤，滤液中产物纯度：89.2%，滤液直接用于下一步成盐。
（2）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐的制备
将上述制备好的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的乙酸异丙酯溶液于四口瓶中，搅拌下，缓慢的滴入氯化氢（0.242mol）（1.3eq）的乙酸异丙酯溶液，冰水浴控制温度不超过40℃，滴毕，搅拌1小时，待成盐完全，抽滤，得（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐。
（3）（S）-3-羟基四氢呋喃的制备
在配有温度计、冷凝器、氮气保护的四口瓶中加入上述制备的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐，加入120ml二甲基亚砜，再加入18.6g（0.465mol）(2.5eq )氢氧化钠，缓慢升温至170-190℃反应，保温2-3小时反应完毕，降温，加入180ml水，体系加入120ml（二氯甲烷：异丙醇=3:1）混合溶液萃取4次，有机相合并水洗，盐水洗各一次，干燥后浓缩溶剂，粗品在油泵减压下蒸馏，真空度3-5mmHg柱，接收85-88℃的馏分，即得（S）-3-羟基四氢呋喃，三步总收率为63.5%，化学纯度99.2%，光学纯度99.0%，总反应式为：
。
实施例9
（1）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的制备
在配有温度计、搅拌，外浴的四口瓶中先加入30g（0.186mol）（S）-肉碱，再加入300ml四氢呋喃，外浴冰水降温是0-10℃，分批加入17.6g（0.465mol）（2.5eq）硼氢化钠，加毕，回至室温反应，反应结束后，加入16.8g水淬灭反应，减压蒸除四氢呋喃和水，再加入300ml乙酸异丙酯，搅拌，抽滤，滤液中产物纯度：89.2%，滤液直接用于下一步成盐。
（2）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐的制备
将上述制备好的（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱的乙酸异丙酯溶液于四口瓶中，搅拌下，缓慢的滴入氯化氢（0.242mol）（1.3eq）的乙酸异丙酯溶液，冰水浴控制温度不超过40℃，滴毕，搅拌1小时，待成盐完全，抽滤，得（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐。
（3）（S）-3-羟基四氢呋喃的制备
在配有温度计、冷凝器、氮气保护的四口瓶中加入上述制备的:5S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐，加入120ml二甲基亚砜，再加入26.1g（0.465mol）(2.5eq )氢氧化钾，缓慢升温至170-190℃反应，保温2-3小时反应完毕，降温，加入180ml水，体系加入120ml（二氯甲烷：异丙醇=3:1）混合溶液萃取4次，有机相合并水洗，盐水洗各一次，干燥后浓缩溶剂，粗品在油泵减压下蒸馏，真空度3-5mmHg柱，接收85-88℃的馏分，即得（S）-3-羟基四氢呋喃，三步总收率为63.5%，化学纯度99.2%，光学纯度99.0%，总反应式为：
。
Claims (9)
1.一种（S）-3-羟基四氢呋喃和（R）-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
（1）以（S）-肉碱或（R）-肉碱为起始原料，在还原剂和有机溶剂中进行还原反应，得到（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱或（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱；
（2）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱或（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱在有机溶剂中加入氯化氢的有机溶剂溶液进行成盐反应，得到（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐或（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐；
（3）（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐或（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺盐酸盐在极性溶剂中，加入碱，加热，关环反应得到（S）-3-羟基四氢呋喃或（R）-3-羟基四氢呋喃，总反应式为：
或
。
2.根据权利要求１所述的（S）-3-羟基四氢呋喃和（R）-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：还原剂为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；有机溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1或2所述的（S）-3-羟基四氢呋喃和（R）-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：在0-10℃下，向（S）-肉碱或（R）-肉碱和有机溶剂中分批加入还原剂，加毕，室温反应，得到（S）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱或（R）-2,4-二羟基-N,N,N-三甲基丁胺碱。
4.根据权利要求１所述的（S）-3-羟基四氢呋喃和（R）-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤（2）中：有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；氯化氢的有机溶剂溶液为氯化氢的乙酸乙酯溶液或氯化氢的乙酸异丙酯溶液。
5.根据权利要求1或4所述的（S）-3-羟基四氢呋喃和（R）-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤（2）中：反应温度≤40℃。
6.根据权利要求１所述的（S）-3-羟基四氢呋喃和（R）-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤（3）中：极性溶剂为二甲基亚砜；碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求1或6所述的（S）-3-羟基四氢呋喃和（R）-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，步骤（3）中：反应温度为170-190℃。
8.根据权利要求1所述的（S）-3-羟基四氢呋喃和（R）-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，（S）-肉碱或（R）-肉碱：还原剂：氯化氢的有机溶剂溶液中的氯化氢：碱=1:1.5～3：1.1～1.5：2～4。
9.根据权利要求8所述的（S）-3-羟基四氢呋喃和（R）-3-羟基四氢呋喃的制备方法，其特征在于，（S）-肉碱或（R）-肉碱：还原剂：氯化氢的有机溶剂溶液中的氯化氢：碱=1:2.5:1.3：2.5。
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