CN104949473A - 一种真空冷冻干燥方法及真空冷冻干燥机 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种真空冷冻干燥机，其包括物料箱、捕水仓、制冷机组、加热器、真空泵和控制装置，物料箱和捕水仓相通，捕水仓连接有真空泵，制冷机组和加热器设置在物料箱外部，控制装置对制冷机组、加热器和真空泵进行控制，物料箱内同时设置有制冷管和加热管，用于对物料进行冷冻和干燥，物料架和物料箱内壁上分别设置有温度传感器，分别对物料架和物料箱进行温度监控。本发明使得物料瓶内的物料先预冷冻至物料共熔点附近，然后迅速降温，在尽可能短时间内穿过共熔点，从而有效地控制结晶晶体的粒径，从而得到细致的冻干粉末，提高冻干粉制品品质。并且将冷冻腔和干燥腔集中一室，缩短工艺步骤、占地面积小、制冷和加热均匀。

Description

一种真空冷冻干燥方法及真空冷冻干燥机

技术领域

本发明涉及药品的冷冻干燥技术领域，具体的涉及一种真空冷冻干燥方法及真空冷冻干燥机。

背景技术

生产药品冻干剂时，需要将药品调整为液态进行冷冻，在真空下供给升华热，让材料内的水分升华，从而进行干燥。这一过程在真空冷冻干燥机中进行。妨碍冻干技术更为广泛应用的最大障碍是生产成本高。

一般的真空冷冻干燥机包括冷冻腔、干燥腔、冷凝腔、制冷系统、加热系统和控制装置。这种冷冻干燥机需要在药品冷冻完成后输送到干燥腔内，因此工艺操作复杂，效率较低，而且设备部件数目多，占地面积大。

还有一种真空冷冻干燥机，冷冻腔和干燥腔处于一个腔室，免去了冷冻完成后将药品输送到干燥腔内的步骤，但是制冷排管设置在冷冻干燥腔的底部，在冷冻过程中容易出现制冷不均匀，药品结晶定向性差，从而造成了升华时间的延长。而且冷凝腔布置在冷冻干燥腔的旁边，卧式布置占地面积大。

冷冻真空干燥设备运行时，冻结环节是整个冻干过程中非常关键的一环，冻结的效果直接关系到制品的品质和制品干燥后的外形。冻结阶段的主要问题是避免形成大的晶粒。晶粒过大不但影响制品的外观，更严重的是过大的晶粒可能会导致药物失效例如疫苗死亡，或影响冻干粉剂的形态。因此冻干过程中必须避免形成大的晶粒。

人们普遍认为要减小晶粒大小，就要做到冻结过程中尽可能地缩短晶粒形成的时间，也就是说缓慢冻结形成的晶粒大，快速冻结形成的晶粒小。但在实践中发现，一些先进的快速冻干机中形成的晶粒反而比一些老旧的冷冻速度慢的冻干机形成的晶粒更粗大，但是老旧的机器冷冻效率低，导致整个冻干工序效率低。快速冻干机在冻干时，物料瓶中的物料是从下往上一层层进行冻干的，得到的晶粒较大，导致冻干效果较差。如何在实现温度控制的基础上既能保证冻干效率高又能获得细腻的晶粒是本领域技术人员面临的一项重要技术问题。

发明内容

为了克服上述提供的现有的冷冻干燥机存在的冷冻效率差且得到的晶粒质量较差的缺点，提出一种在实现温度控制的基础上提高冻干效率并且保证冻干质量的真空冷冻干燥方法及实现该方法的真空冷冻干燥装置。

具体地，本发明提供一种真空冷冻干燥方法，用于对物料进行冷冻干燥，其包括以下步骤：

a、预冷冻步骤；将物料预冷冻到物料共熔点温度之上1-10℃；

b、第一保温步骤：使物料在物料共熔点温度之上1-10℃保持10-20分钟；

c、快速冷冻步骤：在5-10分钟内将物料温度降低到-30℃—-45℃之间；

d、第二保温步骤：使物料在-30℃—-45℃之间保持1-2小时；

e、干燥步骤：使物料升温至25-40℃，并保持3-4小时。

优选地，本发明还提供一种用于实现上述真空冷冻干燥方法的真空冷冻干燥机，其包括物料箱、捕水仓、制冷机组、加热器、真空泵和控制装置，所述物料箱和所述捕水仓相通，所述捕水仓连接有真空泵，制冷机组和加热器设置在物料箱外部，所述控制装置对所述制冷机组、所述加热器和所述真空泵进行控制，所述物料架和物料箱内壁上分别设置有第一温度传感器和第二温度传感器，分别对物料架和物料箱进行温度监控，控制装置根据温度传感器采集到的温度值控制制冷机组开始或停止制冷，所述制冷机组先后对物料进行预冷冻和快速冷冻。

优选地，所述物料箱内同时设置有制冷管和加热管，分别用于对物料进行冷冻和干燥。

优选地，在控制装置控制制冷机组进行预冷冻期间，当第一温度传感器检测到物料架温度比物料共熔点高5℃时控制装置控制制冷机组停止制冷工作，当第一温度传感器检测到物料架温度高于物料共熔点10℃时，控制装置控制制冷机组恢复制冷工作。

优选地，在控制装置控制制冷机组进行快速冷冻期间，当第二温度传感器检测到物料箱内温度达到-45℃时制冷机组停止制冷工作，当第二温度传感器检测到物料架温度高于-30℃时，制冷机组恢复制冷工作。

优选地，所述预冷冻的时间为10-20分钟。

优选地，所述物料共熔点温度是真空状态下的物料共熔点温度。

优选地，所述控制装置包括单片机、电源模块、制冷机组驱动电路以及加热器驱动电路，所述单片机的一个输出端连接制冷机组驱动电路的输入端，所述单片机的另一个输出端连接加热器驱动电路的输入端。

优选地，所述制冷机组以及加热器分别设置有电磁阀，所述电磁阀的输入端分别连接所述制冷机组驱动电路或加热器驱动电路的输出端。

优选地，所述制冷管设置在物料箱内顶部，所述加热管设置在物料箱内底部。

优选地，所述捕水仓内设置制冷管。

优选地，所述捕水仓与所述真空泵之间通过管路连接有汽水分离器。

优选地，所述捕水仓口与物料箱底部对接，二者连通的接口面积不小于物料箱底部总面积的1/3。

本发明的真空冷冻干燥机冷冻干燥效率高同时形成的晶粒细小均匀，在冷冻前利用上述电阻测量法测得制品共熔点，在控制模块中设定一个进入共熔点前的预冷冻过程，将物料架上的物料同时降温至物料共熔点附近，之后对物料箱进行快速降温，在尽可能短时间内穿过共熔点，从而有效地控制结晶晶体的粒径，从而得到细致的冻干粉末，提高冻干粉制品品质。并且将冷冻腔和干燥腔集中一室，缩短工艺步骤、占地面积小、制冷和加热均匀。

附图说明

本发明的具体实施方式将结合以下附图进行详细说明：

图1为本发明的真空冷冻干燥机的结构示意图；

图2为本发明的控制关系图；

图3为本发明的控制装置的电路示意图。

具体实施方式

下面结合附图以及具体实施方式对本发明的结构及工作原理做进一步解释：

本发明提供一种真空冷冻干燥方法，用于对物料进行冷冻干燥，其包括以下步骤：

a、预冷冻步骤，将物料预冷冻到物料共熔点温度之上1-10℃，使物料在尽可能短时间内穿过共熔点，从而有效地控制结晶晶体的粒径，从而得到细致的冻干粉末，提高冻干粉制品品质。

b、第一保温步骤，使物料在物料共熔点温度之上1-10℃，并保持10-20分钟；

c、快速冷冻步骤，在5-10分钟内将物料温度降低到-30℃—-45℃之间；

d、第二保温步骤，使物料在-30℃—-45℃之间保持1-2小时；

e、干燥步骤，使物料升温至25-40℃，并保持3-4小时。

如图1及图2所示，冷冻干燥机100包括冷冻干燥物料箱1，在物料箱1内的底部设有导热油加热管2，在所述物料箱1内的顶部设置有制冷管3，在所述物料箱1的顶部外壁设有麦氏真空表5，在所述物料箱的顶部设有排气阀6，在所述物料箱里设置着多个物料架7。物料架7采用高热容材料制成，能够快速升温或降温，并能够利用传导、辐射快速进行热量传递，物料架自上而下分层设置，其结构制成利于上下层空间的空气对流，例如物料架7在放置冻干瓶的位置之间设置通孔。

物料箱1内设置有第一温度传感器21和第二温度传感器22。第一温度传感器21设置在接近制冷管3的物料架7上，用于检测物料架7的温度。第二温度传感器22设置在物料箱内壁上，大致位于物料箱1高度方向上的中间位置，用于检测物料箱1内部温度。

第一温度传感器21和第二温度传感器22分别对物料架7和物料箱2进行温度监控，控制装置4根据温度传感器采集到的温度值控制制冷机组16开始或停止制冷，制冷机组16根据控制装置4的命令对物料进行预冷冻或冷冻，预冷冻的温度高于物料共熔点温度1-10℃，快速冷冻的温度为-30℃—-45℃。预冷冻阶段的时间为10-20分钟，在预冷冻阶段，制冷机组16对物料架7进行整体降温，使物料架7的温度保持在高于物料共熔点温度1-10℃之间，当第一温度传感器21检测到物料架7的温度降低到比物料共熔点高5℃时，控制装置4向制冷机组16和真空泵9发出指令，使制冷机组16和真空泵9停止工作。这时，物料箱1中温度维持一个比物料共熔点略高的温度状态。并且当第一温度传感器21检测到物料架7的温度回温到比物料共熔点高10℃时启动制冷机组16和真空泵9对物料箱1进行预冷冻和抽真空。反复这一过程，始终维持物料架7的温度处于比物料共熔点略高的温度状态。这一过程需要持续10分钟至20分钟。通过这样的手段，物料在共熔点之上停留一段时间，物料内外温度均匀地降低到共熔点之上。

物料共熔点温度通过电阻测量法得到，常压下测量制品共熔点的方法如下：将两根单芯信号线连接感温探头插入制品内，两根信号线的另一端引出箱体，测量其阻值，当制品达到共熔点时，所测阻值为无穷大。一般低温保护剂所配制品的共熔点在常压下比在真空状态下高出8℃左右，耐热保护剂所配制品的共熔点在常压下比在真空状态下高出16-18℃左右。

等规定的预冷冻时间到了之后，控制装置4启动制冷机组16进行快速冷冻，此阶段称为快速冷冻期。由于物料在预冷冻期已经降低到共熔点之上5-10℃，因此可以迅速降低穿过物料共熔点，达到-30℃至-45℃。这一温度由第二温度传感器22测得，维持这一冷冻温度一段时间，一般1-2小时，使物料所含水分排到表面冻结形成晶体。采用这种控制装置，可以获得粒径较小的结晶晶体，继而获得后续良好的干燥效果和冻干粉形态。

本发明对后续干燥阶段的温度和保温时间没有特殊要求，可根据物料类型进行一般选择，例如病毒类产品设为25℃，细菌类产品设为30℃，血清、抗菌素类产品高达40℃甚至更高。当制品达到最高允许温度后保温3-4小时左右，使得制品最后含水量小于3％即达到要求。如图3所示，控制装置4包括单片机41、电源模块42、制冷机组驱动电路43以及加热器驱动电路44，单片机41的一个输出端连接制冷机组驱动电路43的输入端，单片机41的另一个输出端连接加热器驱动电路44的输入端。

制冷机组以及加热器分别设置有电磁阀45，电磁阀45的输入端分别连接制冷机组驱动电路43或加热器驱动电路44的输出端，制冷机组驱动电路43或加热器驱动电路44控制制冷机组或加热器的工作或停止。

物料箱底部连接有相通的捕水仓8，捕水仓口与物料箱底壁对接，二者连通的接口面积不小于物料箱底部总面积的1/3。捕水仓8连接有真空泵9，捕水仓8与所述真空泵9之间通过管路连接有汽水分离器23。捕水仓8内设置有制冷管11，捕水仓8的底部设置有出水阀10。物料箱1的底部设置支架，使得捕水仓8能够以悬挂或支撑的方式布置在物料箱1的底部。

制冷管3和制冷管11通过制冷回路连接于制冷机组16，从而在控制装置4的控制之下实现对物料箱1和捕水仓8制冷。制冷机组包括制冷机14、冷凝器13和用于回收冷却液的储液罐12，冷凝器13分别与储液罐12和制冷机14连接。在制冷管3与制冷机组16相连的管路上设置有可分别单独控制的阀门，分别是与制冷机14相连的主控阀17和与储液罐12相连的回流阀19；在制冷管11与制冷机组16相连的管路上设置有可分别单独控制的阀门，分别是与制冷机14相连的主控阀18和与储液罐12相连的回流阀20。

制冷机组16在控制装置4的控制之下能够分别对制冷管3和制冷管11进行制冷控制。当需要对物料箱1中的物料进行冷冻时，打开主控阀17和回流阀19，同时关闭主控阀18和回流阀20，仅启动制冷管3进行制冷。当对物料箱1中的物料进行加热干燥时，关闭主控阀17和回流阀19，同时打开主控阀18和回流阀20，仅启动制冷管11对捕水仓8进行制冷。制冷机组16中的制冷介质为常用的制冷介质，例如液氮。制冷管3优选设置在物料箱1的顶部，这样在物料箱1中能够迅速通过对流在整个箱体内充分制冷。由于制冷管设置在物料箱1的顶部，制冷管首先在物料箱顶部产生低温，并且自上而下通过传导、辐射或对流使物料箱整个发生低温，在此过程中温度梯度在高度方向上分布均匀，因此晶体生长方向得到适当控制。

导热油加热管2通过管路连接于导热油加热器15，导热油加热器15在控制装置4的控制下对物料箱1进行加热。导热油加热器15设置在物料箱1外部。导热油加热管2优选设置在物料箱下部，这样在物料箱中能够迅速地通过对流在整个箱体内充分加热，可有效避免局部过热或过凉。由于加热管设置在物料箱1的下部，加热管产生的热量通过传导、辐射或对流最初出现在物料箱底部，并且自下而上传递，温度梯度在高度方向上相对分布均匀。而且由于制冷时晶体生长方向得到了适当控制，在加热时晶体得以以更快的速度迅速升华。

控制装置4可以为程序控制或开关控制，两种方式在本领域广泛采用，可根据不同生产条件进行选择。

下面结合附图2的控制关系示意图对本装置进行冷冻干燥的工作原理进行解释。

物料放入物料箱1中，控制装置4向制冷机组16发出指令并打开主控阀17和回流阀19，制冷机组16启动，通过制冷管3对物料箱进行预冷冻，此阶段称为预冷冻期。当第一温度传感器21检测到物料架7的温度降低到比物料共熔点高5℃时，控制装置4向制冷机组16和真空泵9发出指令，使制冷机组16和真空泵9停止工作。这时，物料箱1中温度维持一个比物料共熔点略高的温度状态。并且当第一温度传感器21检测到物料架7的温度回温到比物料共熔点高10℃时制冷机组驱动电路，启动制冷机组16和真空泵9对物料箱1进行预冷冻和抽真空。反复这一过程，始终维持物料架7的温度处于比物料共熔点略高的温度状态。这一过程需要持续10分钟至20分钟。通过这样的手段，物料在共熔点之上停留一段时间，物料内外温度均匀地降低到共熔点之上。

等规定的预冷冻时间到了之后，控制装置4启动制冷机组16进行快速冷冻，此阶段称为快速冷冻期。由于物料在预冷冻期已经降低到共熔点之上5-10℃，因此可以迅速降低穿过物料共熔点，达到-30℃至-45℃。这一温度由第二温度传感器22测得，维持这一冷冻温度一段时间，使物料所含水分排到表面冻结形成晶体。采用这种控制装置，可以获得粒径较小的结晶晶体，继而获得后续良好的干燥效果和冻干粉形态。

由于物料箱1内部处于真空状态，因此上述物料共熔点为真空条件下的物料共熔点，一般来讲，真空条件下的物料共熔点比常压下物料共熔点低8℃。这样，本领域技术人员可以预先通过适当的测量手段，例如通过电阻测量法得到，获得常压下物料共熔点的值，进而获得真空条件下的物料共熔点的值。电阻测量法是将两根单芯信号线连接感温探头插入物料样品内，在两根信号线的另外两头测量其阻值，当制品达到共熔点时，所测阻值为无穷大。

然后，制冷机组16停止工作，控制装置4向真空泵9发出指令，真空泵9启动，对捕水仓8和物料箱1抽真空，在半小时内使物料箱内空气压力低于10Pa，优选低于5Pa。这样，真空泵9将物料挥发在空气中的水分带走。接着，控制装置4向导热油加热器15发出指令，导热油加热器15启动，通过导热油加热管2对物料箱1进行加热，以加热速率≥1℃/min的速度升温至25-40℃，最高不超过80℃。物料在物料仓1中受热，晶体升华，产生水蒸汽。水蒸汽在真空泵9的抽吸作用下进入捕水仓8。

与此同时，控制装置4向制冷机组发出指令并打开主控阀18和回流阀20，制冷机组启动，通过制冷管11对捕水仓8进行制冷。在真空泵9的抽吸作用下进入捕水仓8的一部分水蒸汽预冷结霜，另一部分水蒸汽直接被真空泵9抽出。从而，物料箱1中的物料得以充分干燥。

上述整个过程中物料箱1中的环境温度、湿度和真空度要受到控制装置4的控制，以药品冻干剂溶液为例，该过程可以描述如下：首先物料(通常是药液)被预冷冻到物料共熔点之上5-10℃，保持10-20分钟，然后迅速冷却到-30℃至-45℃冻结，溶剂(通常是水)被冻结成冰晶体，药物散布在这一晶体结构中，在维持冻结状态的条件下，用抽真空的方法降低制品周围的压力，使空气压力低于10Pa，优选低于5Pa，当它低于该温度下水的饱和蒸气压时，冰直接升华成为气体。升华的同时，还伴随着解吸附作用，从而可以除去制品中的结晶水、游离水和部分其它溶剂，随着升华的进行，水分和能量同时减少，为保持一定的升华速度，需要供给一定的热量。供给的热量不能使制品升温到出现局部熔融或液化的程度。当冰全部升华后，需将制品的温度逐步升高，以除去产品表面残余的吸附水，这一过程中，控制物料腔的温度升高到至25-40℃，最高不超过80℃，直至冻干剂的水分含量减少到规定的指标要求。

最后应说明的是：以上所述的各实施例仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或全部技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种真空冷冻干燥方法，用于对物料进行冷冻干燥，其特征在于:包括以下步骤：

a、预冷冻步骤:将物料预冷冻到物料共熔点温度之上1-10℃；

b、第一保温步骤:使物料在物料共熔点温度之上1-10℃保持10-20分钟；

c、快速冷冻步骤：在5-10分钟内将物料温度降低到-30℃—-45℃之间；

d、第二保温步骤：使物料在-30℃—-45℃之间保持1-2小时；

e、干燥步骤：使物料升温至25-40℃，并保持3-4小时。

2.一种用于实现如权利要求1所述真空冷冻干燥方法的真空冷冻干燥机，其包括物料箱、捕水仓、制冷机组、加热器、真空泵和控制装置，所述物料箱和所述捕水仓相通，所述捕水仓连接有真空泵，制冷机组和加热器设置在物料箱外部，所述控制装置对所述制冷机组、所述加热器和所述真空泵进行控制，其特征在于：所述物料架和物料箱内壁上分别设置有第一温度传感器和第二温度传感器，分别对物料架和物料箱进行温度监控，控制装置根据温度传感器采集到的温度值控制制冷机组开始或停止制冷，所述制冷机组先后对物料进行预冷冻和快速冷冻。

3.根据权利要求1所述的真空冷冻干燥机，其特征在于：所述物料箱内同时设置有制冷管和加热管，分别用于对物料进行冷冻和干燥。

4.根据权利要求2所述的真空冷冻干燥机，其特征在于：在控制装置控制制冷机组进行预冷冻期间，当第一温度传感器检测到物料架温度比物料共熔点高于5℃时控制装置控制制冷机组停止制冷工作，当第一温度传感器检测到物料架温度高于物料共熔点10℃时，控制装置控制制冷机组恢复制冷工作。

5.根据权利要求2所述的真空冷冻干燥机，其特征在于：在控制装置控制制冷机组进行快速冷冻期间，当第二温度传感器检测到物料箱内温度达到-45℃时制冷机组停止制冷工作，当第二温度传感器检测到物料架温度高于-30℃时，制冷机组恢复制冷工作。

6.根据权利要求1所述的真空冷冻干燥机，其特征在于：所述预冷冻的时间为10-20分钟。

7.根据权利要求5所述的真空冷冻干燥机，其特征在于：所述物料共熔点温度是真空状态下的物料共熔点温度。

8.根据权利要求1所述的真空冷冻干燥机，其特征在于：所述控制装置包括单片机、电源模块、制冷机组驱动电路以及加热器驱动电路，所述单片机的一个输出端连接制冷机组驱动电路的输入端，所述单片机的另一个输出端连接加热器驱动电路的输入端。

9.根据权利要求8所述的真空冷冻干燥机，其特征在于：所述制冷机组以及加热器分别设置有电磁阀，所述电磁阀的输入端分别连接所述制冷机组驱动电路或加热器驱动电路的输出端。

10.根据权利要求1所述的真空冷冻干燥机，其特征在于：所述捕水仓内设置制冷管。