CN104926633A - 一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法，包括：(1)将3-溴苯烷基醚溶于溶剂中，在引发剂作用下与镁生成格氏试剂(3-烷氧基)苯基溴化镁；(2)将N，N-二甲基甲酰胺在0-25℃下滴加到上述格氏试剂中，生成取代产物；(3)最后将上述取代产物进行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醛。本发明采用的原料价格较低，制备方法反应条件温和，三步反应只需要最后一次后处理，操作时间短。本发明得到的3-烷氧基苯甲醛的纯度高，完全符合作为药物中间体使用的要求。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的制备领域，具体涉及一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法。
背景技术
3-烷氧基苯甲醛是一种广泛使用的医药中间体，其中3-甲氧基苯甲醛主要用于合成盐酸沙格雷酯、去氧孕烯和淡紫醌霉等等。
Amini,Mojtaba等人(Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,394,303-308；2014)采用3-甲氧基苯甲醇经氧化反应得到3-甲氧基苯甲醛。Nagarapu,Lingaiah等人(Tetrahedron:Asymmetry,25(6-7),578-582；2014)和方向阳等人(CN102690175A)采用3-羟基苯甲醛经硫酸二甲酯甲基化反应得到3-甲氧基苯甲醛。Zhang,Lin等人(Angewandte Chemie,InternationalEdition,52(43),11303-11307；2013)采用3-甲氧基苯乙酮经碘化铜催化空气氧化反应得到3-甲氧基苯甲醛。Han,Xiaoqiang等人(Synthesis,45(5),615-620；2013)采用3-甲基苯甲醚经钴催化，以过氧丁醇氧化反应得到3-甲氧基苯甲醛。Neumann,Helfried等人(Chemistry-An Asian Journal，7(10),2213-2216；2012)以间溴苯甲醚为原料，与四甲基乙二胺、醋酸钯、氢气、一氧化碳，高压下反应生成3-甲氧基苯甲醛。Walvoord,Ryan R.等人(Organic Letters,14(16),4086-4089；2012)以间溴苯甲醚和硝基甲烷为原料，经钯催化、氧化等5步反应生成3-甲氧基苯甲醛。
上述的3-甲氧基苯甲醛的制备方法或多或少都存在原料价高及来源少、催化剂昂贵、反应复杂、原料有剧毒、成本高昂等缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法，该方法合成简便，环境友好，经济性较高。
本发明的一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法，其通过以下反应实现：
上述结构式中R为包含4个碳以内的烷基；
具体步骤为：
(1)将3-溴苯烷基醚溶于溶剂中，在引发剂作用下与镁生成格氏试剂(3-烷氧
基)苯基溴化镁；
(2)将N，N-二甲基甲酰胺在0-25℃下滴加到上述格氏试剂中，生成取代产物；
(3)最后将上述取代产物进行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醛。
步骤(1)的具体操作为将3-溴苯烷基醚溶解到溶剂中，得到3-溴苯烷基醚溶液备用；在反应容器中加入镁、溶剂和引发剂，然后加入少量的上述3-溴苯烷基醚溶液，加热待引发成功后再滴加剩余的3-溴苯烷基醚溶液，滴加完毕后保温至完全反应，得到格氏试剂(3-烷氧基)苯基溴化镁；所述的少量为3-溴苯烷基醚溶液总质量的0.01-0.05；所述加热为加热至50-90℃，保温温度为50-90℃。
步骤(1)中所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、苯甲醚中的一种或几种。
步骤(1)中所述的溶剂为四氢呋喃和甲苯。
步骤(1)中所述的引发剂选自碘、二溴乙烷、活性镁，优选碘。
步骤(1)中所述的3-溴苯烷基醚与镁的摩尔比为1：1.05-1.3，优选为1：1.08-1.2。
步骤(2)的反应温度为5-10℃。
步骤(2)中所述的N，N-二甲基甲酰胺与3-溴苯烷基醚的摩尔比为0.95-1.2：1，优选为1.05-1.1：1。
步骤(3)中所述的酸性水解所需的pH值为1-3，优选pH值为2。
步骤(3)中所述的酸性水解所用的酸为醋酸、硫酸、盐酸，优选为30％浓度的盐酸。
步骤(3)中所述的酸性水解是在10-40℃下进行的，优选为20-30℃。
本发明以3-溴苯烷基醚为原料经格氏反应，取代反应，再进行水解处理得到3-烷氧基苯甲醛。
有益效果：
(1)本发明采用的原料价格较低，制备方法反应条件温和，三步反应只需要最后一次后处理，操作时间短；
(2)本发明得到的3-烷氧基苯甲醛的纯度高，完全符合作为药物中间体使用的要求。
具体实施方式
下面进一步说明本发明的实施例。
实施例1
3-甲氧基苯甲醛的制备
在500mL四口瓶内加入13.4g(0.55mol)镁屑，15g四氢呋喃，1粒碘，加入由93.5g(0.5mol)间溴苯甲醚，250g四氢呋喃配制成的溶液10g左右，加热引发，当观察碘的颜色褪去有气泡产生时为引发成功，待引发成功后滴加上述溶液，控制温度60-65℃，2小时左右滴加完毕后于60-65℃保温2小时，气相分析反应完全；
然后降温至3-8℃，滴加39.4g(0.54mol)N，N-二甲基甲酰胺，控制温度5-10℃，滴加完毕后在此温度下搅拌1小时，气相分析反应完毕；
将反应液倒入1000mL烧杯中，加入200mL冰水，滴加30％盐酸至pH值至2左右，控制温度10-30℃，加完盐酸后搅拌1小时，静止分层，水层以100g甲苯萃取一次，合并有机层，减压回收溶剂，再将产物进行精馏，得到3-甲氧基苯甲醛50.2g，含量99.3％，收率73.8％。
实施例2
3-甲氧基苯甲醛的制备
将实施例1中镁屑投料量改为14.6g(0.6mol)，其余同实施例1，最后反应得到3-甲氧基苯甲醛50.5g,，含量99.4％，收率74.2％。
实施例3
3-甲氧基苯甲醛的制备
在500mL四口瓶内加入13.4g(0.55mol)镁屑，15g四氢呋喃，1粒碘，加入由93.5g(0.5mol)间溴苯甲醚，80g四氢呋喃，220g甲苯配制成的溶液10g左右，加热引发，当观察碘的颜色褪去有气泡产生时为引发成功，待引发成功后滴加上述溶液，控制温度70-85℃，3小时左右滴加完毕后于80-85℃保温2小时，气相分析反应完全；
然后降温至5-10℃，滴加38.4g(0.53mol)N，N-二甲基甲酰胺，控制温度5-10℃，滴加完毕后在此温度下搅拌1小时，气相分析反应完毕；
再将反应液倒入1000mL烧杯中，加入200mL冰水，滴加30％盐酸至pH值至2左右，控制温度20-30℃，加完盐酸后搅拌1小时，静止分层，水层以100g甲苯萃取一次，合并有机层，减压回收溶剂，再将产物进行精馏，得到3-甲氧基苯甲醛52.1g，含量99.5％，收率76.6％。
实施例4
3-甲氧基苯甲醛的制备
将实施例3中的镁屑投料量改为14.6g(0.6mol)，其余同实施例3，最后反应得到3-甲氧基苯甲醛51.5g，含量99.6％，收率75.7％。
实施例5
3-甲氧基苯甲醛的制备
将实施例3中的N，N-二甲基甲酰胺的投料量改为40.1g(0.55mol)，其余同实施例3，最后反应得到3-甲氧基苯甲醛50.1g，含量99.4％，收率73.7％。
实施例6
3-甲氧基苯甲醛的制备
将实施例3中的N，N-二甲基甲酰胺的滴加温度改为10-25℃，其余同实施例3，最后反应得到3-甲氧基苯甲醛46.8g,，含量99.4％，收率68.8％
实施例7
3-乙氧基苯甲醛的制备
在500mL四口瓶内加入13.4g(0.55mol)镁屑，15g四氢呋喃，1粒碘，加入由100.5g(0.5mol)间溴苯乙醚，250g四氢呋喃配制成的溶液10g左右，加热引发，当观察碘的颜色褪去有气泡产生时为引发成功，待引发成功后滴加上述溶液，控制温度60-65℃，2小时左右滴加完毕后于60-65℃保温2小时，气相分析反应完全；
然后降温至3-8℃，滴加39.4g(0.54mol)N，N-二甲基甲酰胺，控制温度5-10℃，滴加完毕后在此温度下搅拌1小时，气相分析反应完毕；
再将反应液倒入1000mL烧杯中，加入200mL冰水，滴加30％盐酸至pH值至2左右，控制温度10-30℃，加完盐酸后搅拌1小时，静止分层，水层以100g甲苯萃取一次，合并有机层，减压回收溶剂，再将产物进行精馏，得到3-乙氧基苯甲醛105.6g，含量99.3％，收率70.4％。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都涵盖在本发明范围内。
Claims (10)
1.一种3-烷氧基苯甲醛的制备方法，包括：
具体步骤为：
(1)将3-溴苯烷基醚溶于溶剂中，在引发剂作用下与镁生成格氏试剂(3-烷氧基)苯基溴化镁；
(2)将N，N-二甲基甲酰胺在0-25℃下滴加到上述格氏试剂中，生成取代产物；
(3)最后将上述取代产物进行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醛；
所述的3-烷氧基苯甲醛的结构式为：其中R为包含4个碳以内的烷基团。
2.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作为将3-溴苯烷基醚溶解到溶剂中，得到3-溴苯烷基醚溶液备用；在反应容器中加入镁、溶剂和引发剂，然后加入少量的上述3-溴苯烷基醚溶液，加热待引发成功后再滴加剩余的3-溴苯烷基醚溶液，滴加完毕后保温至完全反应，得到格氏试剂(3-烷氧基)苯基溴化镁；所述的少量为3-溴苯烷基醚溶液总质量的0.01-0.05；所述加热为加热至50-90℃，保温温度为50-90℃。
3.根据权利要求1或2所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溶剂均为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、苯甲醚中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的引发剂选自碘、二溴乙烷、活性镁。
5.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的3-溴苯烷基醚与镁的摩尔比为1：1.05-1.3。
6.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应温度为5-10℃。
7.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的N，N-二甲基甲酰胺与3-溴苯烷基醚的摩尔比为0.95-1.2：1。
8.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的酸性水解所需的pH值为1-3。
9.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的酸性水解所用的酸为醋酸、硫酸或盐酸。
10.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醛的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的酸性水解是在10-40℃下进行的。
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