CN104926629A - 利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色方法 - Google Patents

利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色方法，包括以下步骤：1)、溶剂中加入钯催化剂、Na2CO3、芳基碘化物和烯丙醇，在敞口容器中于100～120℃搅拌反应22～26小时；所述钯催化剂为Pd(OAc)2，溶剂为二甲基甲酰胺；2)、步骤1)所得的反应产物冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释；稀释所得的混合液分别用水和饱和食盐水洗；有机相用Na2SO4干燥后，过滤，滤液旋蒸后，浓缩物经柱层析分离，得3,3-二芳基丙烯醛。

Description

利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色方法
技术领域
本发明涉及利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的方法。
背景技术
多米诺反应是指可在一个反应中形成两个以上化学键的反应；与多步反应相比，多米诺反应可大大减少溶剂、试剂等的用量，显著降低能耗和工作量。因此，多米诺反应在医药生产中具有广阔的应用前景。3,3-二芳基丙烯醛已广泛应用于具有生理活性分子的合成和药物研发中；然而，目前合成3,3-二芳基丙烯醛需用多步反应才能完成。
目前，较常规的制备3,3-二芳基丙烯醛的方法是：在-78℃的低温下，乙基亚胺在强碱作用下，与二乙基磷酸酰氯反应生成相应的Horner膦试剂。接着，芳酮与该膦试剂在强碱作用下，发生Horner-Emmons缩合反应；随后水解可得到3,3-二芳基丙烯醛。该现有技术存在着以下缺陷：所用的原料-乙基亚胺和所制备的Horner膦试剂均不稳定，使用强碱和低温反应，对工艺设备的要求高。
上文中涉及的参考文献如下：
[1]Meyers,A.；Tamioka,K.；Fleming,M.J.Org.Chem.1978,43,3789；
[2]Guthrie,R.W.；Kaplan,G.L.；Mennona,F.A.et al.J.Med.Chem.1989,32,1820。
利用烯丙醇与芳基碘化物的Heck-异构化/Saegusa/Heck多米诺反应有效地制备3,3-二芳基丙烯醛，至今未见报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种利用一步多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色方法，包括以下步骤：
1)、溶剂中加入钯催化剂、Na2CO3、芳基碘化物和烯丙醇，在敞口容器中于100～120℃搅拌反应22～26小时(较佳为110℃下敞口搅拌反应24小时)；
所述钯催化剂与芳基碘化物的摩尔比为0.02：1；
Na2CO3与芳基碘化物的摩尔比为1：1；
烯丙醇与芳基碘化物的摩尔比为0.4：1；
备注说明：一般而言，每1.25mmol的芳基碘化物配用1.5～2.5mL(例如为2mL)的溶剂；
2)、步骤1)所得的反应产物冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释；
稀释所得的混合液分别用水和饱和食盐水洗；有机相用Na2SO4干燥后，过滤，滤液旋蒸后(即旋蒸掉溶剂后，溶剂是指乙酸乙酯)，浓缩物经柱层析分离(硅胶，石油醚/乙酸乙酯作为洗脱液)，得3,3-二芳基丙烯醛。
备注说明：在本发明中，室温一般指10～25℃。
作为本发明的利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色方法的改进：
所述钯催化剂为Pd(OAc)2，溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
作为本发明的利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色方法的改进：
原料芳基碘化物和产物3,3-二芳基丙烯醛的对应关系如下表1所示：
表1
芳基碘化物1 3,3-二芳基丙烯醛3
碘苯1a 3,3-二苯基丙烯醛3a.1
4-甲基碘苯1b 3,3-二(4-甲基苯基)丙烯醛3b.1
4-甲氧基碘苯1c 3,3-二(4-甲氧基苯基)丙烯醛3c.1
4-乙基碘苯1d 3,3-二(4-乙基苯基)丙烯醛3d
4-叔丁基碘苯1e 3,3-二(4-叔丁基苯基)丙烯醛3e
3,5-二甲基碘苯1f 3,3-二(3,5-二甲基苯基)丙烯醛3f
3,4-二甲基氧碘苯1g 3,3-二(3,4-二甲基氧苯基)丙烯醛3g.1
4-氯碘苯1h 3,3-二(4-氯苯基)丙烯醛3h.1
备注说明：上述带标注1的化合物在以下文献中有明确告知：
[1]R.W.Guthrie,G.L.Laplan,F.A.Mennana,J.W.Tilley,R.W.Kierstead,J.G.Mullin,R.A.LeMahieu,S.Zawoiski,M.O'DonnelL,H.Crowley,B.Yaremko,A.F.Welton,J.Med.Chem.1989,32,1820.
本发明利用Heck-异构化/Saegusa/Heck多米诺反应制备3,3-芳基丙烯醛的反应式如下：
表1中所述的3,3-二芳基丙烯醛的结构式具体如下：
备注说明：上述％代表收率。
作为本发明的利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色方法的进一步改进：
柱层析分离采用硅胶，以体积比为200：1的石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱液。
在本发明中，先利用钯催化剂作用下，芳基碘化物与烯丙醇发生Heck-异构化反应生成3-芳基丙醛；接着在钯催化剂作用下，3-芳基丙醛受空气氧化生成3-芳基丙烯醛；最后在钯催化剂作用下，3-芳基丙烯醛与芳基碘化物发生Heck反应生成3,3-二芳基丙烯醛。这样通过钯三重催化，可利用一个多米诺即可制备3,3-二芳基丙烯醛。
本发明与传统的多步合成方法相比，存在着以下技术优势：
1、只需一步反应即可完成以往需多步反应的制备，并减少了分离步骤；从而减少溶剂、试剂等的用量，降低能耗和工作量；减少了生产成本和环境污染。
2、该合成方法操作简便、反应条件温和适用范围广。
3、本发明利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛，可减少对资源的消耗、降低成本、对环境更友好。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
实施例、按表1所列反应原料，按以下步骤制备：
将Pd(OAc)2(5.6mg,0.025mmol)、Na2CO3(132.5mg,1.25mmol)、芳基碘化物1(1.25mmol)和烯丙醇2(29.04mg,0.5mmol)加入DMF(2mL)中，在110℃下敞口搅拌反应24小时。混合物(即，所得的反应产物)冷至室温后，用乙酸乙酯(15mL)稀释。稀释所得的混合液分别用水和饱和食盐水洗涤(水的用量为10ml；饱和食盐水的用量为10ml)。有机相用Na2SO4干燥后，过滤，滤液旋蒸掉溶剂(即，乙酸乙酯)后，浓缩物经柱层析分离(采用200-300目的硅胶，石油醚/乙酸乙酯(200：1的体积比)作为洗脱液，洗脱液的用量约为250ml)，得所需的3,3-二芳基丙烯醛3。
产物收率如上文所述，例如，3,3-二苯基丙烯醛3a的收率为64％。
3,3-二苯基丙烯醛3a.Light yellow oil；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):9.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.40(m,4H),7.38-7.29(m,6H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):193.5,162.2,139.8,136.7,130.8,130.5,129.5,128.7,128.6,128.4,127.3；MS(EI)m/z:208(M+),178,165,102,77.
3,3-二(4-甲基苯基)丙烯醛3b.Light yellow solid；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):9.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.23(m,4H),7.19-7.16(m,4H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.37(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):193.6,162.5,140.9,139.6,137.2,134.0,130.8,129.3,129.0,128.8,126.5,21.4；MS(EI)m/z:236(M+),178,165,115,91.
3,3-二(4-甲氧基苯基)丙烯醛3c.Light yellow solid；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):9.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),6.28(d,J＝8.0Hz,1H),3.66(s,3H),3.63(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):193.6,162.0,161.7,160.8,132.5,130.5,129.2,125.5,114.0,113.7,55.4,55.4；MS(EI)m/z:268(M+),237,165,132,77.
3,3-二(4-乙基苯基)丙烯醛3d.Light yellow oil；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):9.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.19(m,8H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),2.73(q,J＝7.6Hz,2H),2.68(q,J＝7.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):193.8,162.6,147.2,145.9,137.4,134.2,130.9,128.9,128.1,127.8,126.5,28.7,28.7,15.4,15.3；HRMS(EI-TOF)m/z calcd for C19H20O 264.1514,found 266.1516.
3,3-二(4-叔丁基苯基)丙烯醛3e.Light yellow solid；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):9.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),1.37(s,9H),1.33(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):193.9,162.4,154.0,152.7,137.0,133.8,130.7,128.6,126.6,125.6,125.2,34.9,34.8,31.3,31.2；HRMS(EI-TOF)m/z calcd for C23H28O 320.2140,found 320.2141.
3,3-二(3,5-二甲基苯基)丙烯醛3f.Light yellow solid；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):9.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.06(s,1H),6.96(s,2H),6.90(s,2H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),2.33(s,3H),2.34(s,6H),2.30(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):193.9,163.3,140.0,138.1,137.8,136.8,132.2,131.0,128.5,127.1,126.6,21.3；HRMS(EI-TOF)m/z calcd forC19H20O 264.1514,found 264.1516.
3,3-二(3,4-二甲基氧苯基)丙烯醛3g.Light yellow solid；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):9.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,4H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),3.75(s,1H),3.71(s,3H),3.64(s,3H),3.63(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):193.5,162.0,151.3,150.3,148.9,148.6,132.4,129.3,125.7,124.4,122.9,113.7,111.2,110.7,110.5,56.0,56.0,56.0；MS(EI)m/z:328(M+),285,165,139,77.
3,3-二(4-氯苯基)丙烯醛3h.Light yellow oil；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):9.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3),δ(ppm):192.6,159.3,137.8,137.0,136.1,134.6,132.0,129.8,129.1,128.9,127.7；MS(EI)m/z:276(M+),178,165,136,111.
对比例1～17、以碘苯1a作为原料制备产物3,3-二苯基丙烯醛3a，改变钯催化剂的种类、作为底物的Na2CO3、溶剂、反应温度，其余等同于上述实施例，从而获得相应的对比例1～17(如表2所示)，各对比例的收率如表2所示。
表2
备注说明：
trace代表微量，即，收率＜3％。--代表反应无法有效进行。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (4)

1.利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色方法，其特征是包括以下步骤：
1)、溶剂中加入钯催化剂、Na2CO3、芳基碘化物和烯丙醇，在敞口容器中于100～120℃搅拌反应22～26小时；
所述钯催化剂与芳基碘化物的摩尔比为0.02：1；
Na2CO3与芳基碘化物的摩尔比为1：1；
烯丙醇与芳基碘化物的摩尔比为0.4：1；
2)、步骤1)所得的反应产物冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释；
稀释所得的混合液分别用水和饱和食盐水洗；有机相用Na2SO4干燥后，过滤，滤液旋蒸后，浓缩物经柱层析分离，得3,3-二芳基丙烯醛。
2.根据权利要求1所述的利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色方法，其特征是：
所述钯催化剂为Pd(OAc)2，溶剂为二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色方法，其特征是：
所述芳基碘化物为：碘苯、4-甲基碘苯、4-甲氧基碘苯、4-乙基碘苯、4-叔丁基碘苯、3,5-二甲基碘苯、3,4-二甲基氧碘苯、4-氯碘苯；
对应的3,3-二芳基丙烯醛为：3,3-二苯基丙烯醛、3,3-二(4-甲基苯基)丙烯醛、3,3-二(4-甲氧基苯基)丙烯醛、3,3-二(4-乙基苯基)丙烯醛、3,3-二(4-叔丁基苯基)丙烯醛、3,3-二(3,5-二甲基苯基)丙烯醛、3,3-二(3,4-二甲基氧苯基)丙烯醛、3,3-二(4-氯苯基)丙烯醛。
4.根据权利要求1～3任一所述的利用多米诺反应制备3,3-二芳基丙烯醛的绿色方法，其特征是：
柱层析分离采用硅胶，以体积比为200：1的石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱液。
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