CN104922692A - 功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料及其制备和在制备治疗糖尿病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制备治疗糖尿病药物技术领域，公开了一种氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料及其制备方法和在制备治疗2-型糖尿病药物中的应用。该材料由包括以下步骤的方法制备得到：将氨基化聚乙二醇加入氧化石墨烯的溶液中，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，调节pH，搅拌反应，离心分离，得到氨基化聚乙二醇修饰的纳米氧化石墨烯；将其分散于溶液中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，逐滴加入胰岛素衍生物，搅拌反应，得到氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料。该材料可显著抑制人类胰岛淀粉样蛋白聚集。
Description
技术领域
本发明属于制备治疗糖尿病药物技术领域，特别涉及一种氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料(nGOPEGEALYLV，简称nGOPEGE)及其制备方法和在制备治疗2-型糖尿病药物中的应用。
背景技术
糖尿病(Diabetes mellitus，DM)，是由遗传因素、环境因素和行为等多种致病因素导致的以血糖升高为主要标志的内分泌代谢性疾病。糖尿病已成为21世纪世界性的公共卫生问题。胰岛素是目前治疗糖尿病的有效药物，但是只能通过注射给药暂时缓解病人血糖升高，长时间注射不但给病人身心带来严重的影响，还将带来沉重的经济负担。因此，根据糖尿病的发病机理研制新型治疗糖尿病的药物具有重大意义。
在2型糖尿病患者体内淀粉样斑逐渐替代了胰岛里的β-分泌细胞，这些淀粉样斑的主要组成成分是人类胰岛淀粉样蛋白(hIAPP)，它是由胰岛分泌的在体内起调节血糖作用的37个氨基酸组成的多肽。有趣的是hIAPP在体内错误折叠能够快速的形成大量、致密的纤维，造成β-分泌细胞膜受损从而诱导细胞死亡，导致人体血糖升高。所以hIAPP在胰岛中错误折叠成难溶性的淀粉样斑被认为是诱发2-型糖尿病的主要原因。hIAPP存在着3个离散的区域，但是它们覆盖的区域有能力形成纤维，如区域8-20，20-29和30-37。因此，降解聚集的hIAPP纤维有可能成为治疗2型糖尿的药物。
目前hIAPP聚集抑制剂，主要有小分子及多肽抑制剂。这些小分子抑制剂包括天然产物、表面活性剂等。然而这些小分子抑制剂均存在一定的缺陷，例如丹酚酸B对hIAPP不具有选择性，易导致一些毒副作用，而且在空气中不稳定，易被氧化。多肽抑制剂如hIAPP抗体，虽然在抑制hIAPP聚集方面有一定的效果，但是多肽的合成费用较高，限制了其广泛应用。胰岛素及其衍生物是治疗糖尿病抑制hIAPP聚集的重要药物，具有易合成，价格便宜等特点被广泛关注。本发明发现胰岛素衍生物(EALYLV)有能力与hIAPP侧链上的第11个氨基酸(精氨酸)形成盐桥，能够从11号位的精氨酸跨越到15号位的苯丙氨酸，从而阻断了hIAPP形成纤维的区域。抑制hIAPP形成纤维减少胰岛细胞的死亡。但是由于短肽抑制剂在体内易被降解，不稳定的特点从而限制了它的广泛应用，如何解决这些问题成为糖尿病药物研究的重点。石墨烯具有高比表面积，良好的生物相容性，是理想的载体材料，其衍生物氧化石墨烯不仅具备石墨烯的性质，还带有丰富的官能团，如羟基(-OH)、羧基(-COOH)、羰基(-C＝O)，这些基团的存在使氧化石墨烯能够进行功能化修饰。至今未发现有关氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物的在抑制糖尿病中的相关报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料(nGOPEGEALYLV，简称nGOPEGE)，将其用于制备治疗糖尿病的药物。本发明利用氨基化聚乙二醇修饰纳米氧化石墨烯，提高了纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物(EALYLV)的稳定性、生物相容性和延长了在血液中停留的时间。
本发明另一目的在于提供一种上述氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料在制备治疗2-型糖尿病药物中的应用，特别是在抑制胰岛淀粉样蛋白(hIAPP)聚集中的应用。本发明的材料同时结合了氧化石墨烯静电吸附能力和胰岛素衍生物能够同hIAPP特异性结合的优点，从而抑制hIAPP聚集，达到治疗2型糖尿病的目的。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料(nGOPEGEALYLV，简称nGOPEGE)，由包括以下步骤的方法制备得到：
(1)将氨基化聚乙二醇加入氧化石墨烯的溶液中，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，调节pH，搅拌反应，离心分离，得到氨基化聚乙二醇修饰的纳米氧化石墨烯(nGOPEG)；
(2)将氨基化聚乙二醇修饰的纳米氧化石墨烯(nGOPEG)分散于溶液中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，逐滴加入胰岛素衍生物(EALYLV)，搅拌反应，得到氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料(nGOPEGEALYLV，简称nGOPEGE)。
步骤(1)中所用氨基化聚乙二醇、氧化石墨烯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的质量比优选为(80～100)：(10～20)：(20～40)：(40～80)。
步骤(1)中所述的搅拌反应优选为搅拌反应12～15h。
步骤(1)中所述的调节pH指调节pH至5～6。
步骤(1)中所用的纳米氧化石墨烯优选通过将氧化石墨烯(GO)超声处理得到；所述的超声处理优选在300～570W下超声处理2～4h。
所用的氧化石墨烯(GO)为使用Hummer’s法氧化得到的氧化石墨烯，可通过对市售的氧化石墨片使用Hummer’s法进行氧化得到。
步骤(1)中所述氧化石墨烯的溶液优选将氧化石墨烯分散在PBS中得到。
步骤(2)中所述胰岛素衍生物(EALYLV)、氨基化聚乙二醇修饰的纳米氧化石墨烯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的用量比为(2.83×10-3～1×10-3)moL：(10～20)mg：(20～40)mg：(40～80)mg。
步骤(2)中所述的搅拌反应优选为搅拌反应2～4h。
步骤(2)中所述的胰岛素衍生物(EALYLV)优选先溶解在少量PBS中制成溶液再加入体系中。
步骤(2)中所述的将氨基化聚乙二醇修饰的纳米氧化石墨烯(nGOPEG)分散于溶液中优选指将其分散于PBS中配成溶液。
本发明的氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料同时结合了氧化石墨烯静电吸附能力和胰岛素衍生物能够同hIAPP特异性结合的优点，从而抑制hIAPP聚集，达到治疗2-型糖尿病的目的，可应用于制备治疗2-型糖尿病药物中的应用，特别是在抑制人类胰岛淀粉样蛋白(hIAPP)聚集中的应用。
本发明的机理为：
本发明利用氨基化的聚乙二醇(PEG-NH2)修饰的氧化石墨烯，使其具有更好的水溶性和生物相容性。胰岛素是治疗糖尿病的重要药物同时也可以有效的抑制hIAPP的聚集，但是单独的胰岛素由于氨基酸太多导致了价格昂贵，而EALYLV短肽能够同hIAPP特异性结合，但是由于短肽在体内易降解不稳定的特点所以限制了它的应用。本发明利用纳米氧化石墨烯负载从而克服EALYLV短肽的缺点同时也发挥了纳米氧化石墨烯静电吸附的优点，因此对hIAPP的聚集起到了协同作用。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明利用纳米氧化石墨烯进行修饰，从而获得更高的稳定性和溶解性。
(2)本发明制备得到的nGOPEGE克服了胰岛素只能注射的缺点，可实现口服，大大减轻了糖尿病患者长期注射带来的身心痛苦。
(3)本发明制备方法步骤简单，直接将功能化的氧化石墨烯用共价键的方式与胰岛素衍生物EALYLV结合，制备过程无需添加其它辅助试剂、产物体系简单，产品可直接保存和使用。
附图说明
图1为实施例1制备得到的纳米粒子的形貌图。
图2为本发明不同纳米粒子作用下MTT检测的INS-1细胞存活率。
图3为TEM检测的不同纳米粒子抑制hIAPP聚集效果图。
图4为AFM检测的不同纳米粒子抑制hIAPP聚集效果图。
图5为流式细胞仪检测的INS-1测细胞凋亡图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均为化学试剂公司购得。
实施例1
(1)纳米氧化石墨烯的制备
采用常规Hummers法制备氧化石墨烯，称取3g天然石墨粉和18g高锰酸钾混合均匀，加入浓硫酸360mL和浓磷酸40mL混合酸(体积比9:1)，搅拌加热使反应物加热温度维持在35～40℃之间反应1h。然后将反应物快速升温至50℃并持续反应12h。待反应完成后，自然冷却至室温。将100mL冰水快速加入上述体系中，搅拌5min后滴加4mL的30％H2O2溶液由黑色变为土黄色。静置2h，通过金属标准测试筛选筛(W.S.Tyler，300μm)，滤液在15000rpm下离心分离30min，舍弃上清液，下层固体物质依次用200mL水，200mL 30％HCl和200mL乙醇各离心洗涤2次，将溶液再次离心，舍弃上清液。将得到的下层物质冷冻干燥12h，得到氧化石墨烯(GO)。将上述该溶液在570W下超声1h，得到纳米氧化石墨烯(nGO)。
(2)氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯的制备
将上述纳米氧化石墨烯10mg溶解在10mL PBS溶液中配制成1mg/mL氧化石墨烯溶液，570W下超声分散10min，加入20mg EDC·HCl和40mgNHS，再加入100mg的氨基化聚乙二醇(PEG-NH2)，用稀盐酸调节pH为5～6，在25℃下搅拌反应12h，反应完成后在6000rpm下离心1h，将上层清液舍弃，下层物用PBS清洗3遍除去残留的PEG-NH2和nGO，真空干燥12h，得到氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯(nGOPEG)。
(3)氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料的制备
将步骤(2)中制得的nGOPEG称取10mg溶解在10mL的PBS中配制成1mg/mL的溶液。用1mL的PBS溶解2mg胰岛素衍生短肽EALYLV(相对分子量为707)，并将1mL溶液分装为5份，每一份的浓度为2.83×10-3mol/L作为储备液。将10mL的nGOPEG溶液在570W下超声分散10min，再加入20mg EDC·HCl和40mg NHS，维持溶液pH值在7左右，然后用胶头滴管加200μM的EALYLV储备液，在25℃下搅拌反应2h。待反应结束后在6000rpm下离心30min，将上层清液舍弃，下层物用PBS清洗3遍除去残留的EALYLV。下层物质真空干燥12h，即得到基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料(nGOPEGE)。通过TEANAI-10型透射电子显微镜(TEM)观察制备得到的纳米粒子，如图1所示，由图可见，本发明制备得到粒径分布为150nm左右的GOPEGE片状纳米粒子，且上述3种纳米粒子均能在室温下稳定存在，容易保存。
实施例2
(1)纳米氧化石墨烯的制备同实施例1；
(2)氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯的制备同实施例1；
(3)氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料的制备
将步骤(2)中制得的nGOPEG称取10mg溶解在10mL的PBS中配制成1mg/mL的溶液。用1mL的PBS溶解2mg胰岛素衍生短肽EALYLV(相对分子量为707)，并将1mL溶液分装为5份，每一份的浓度为2.83×10-3mol/L作为储备液。将10mL的nGOPEG溶液在570W下超声分散10min，再加入20mg EDC·HCl和40mg NHS，维持溶液pH值在7左右，然后用胶头滴管加400μM的EALYLV储备液，在25℃下搅拌反应2h。待反应结束后在6000rpm下离心30min，将上层清液舍弃，下层物用PBS清洗3遍除去残留的EALYLV。下层物质真空干燥12h，即得到氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料(nGOPEGE)。将其分散于水溶液中，得到纳米粒子的分散体系，能在室温下稳定存在，容易保存。
实施例3
(1)纳米氧化石墨烯的制备同实施例1；
(2)氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯的制备同实施例1；
(3)氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料的制备
将步骤(2)中制得的nGOPEG称取20mg溶解在10mL的PBS中配制成1mg/mL的溶液。用1mL的PBS溶解2mg胰岛素衍生短肽EALYLV(相对分子量为707)，并将1mL溶液分装为5份，每一份的浓度为1.83×10-3mol/L作为储备液。将10mL的nGOPEG溶液在300W下超声分散10min，再加入40mg EDC·HCl和80mg NHS，维持溶液pH值在7左右，然后用胶头滴管加400μM的EALYLV储备液，在25℃下搅拌反应2h。待反应结束后在6000rpm下离心30min，将上层清液舍弃，下层物用PBS清洗3遍除去残留的EALYLV。下层物质真空干燥12h，即得到氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料(nGOPEGE)。将其分散于水溶液中，得到纳米粒子的分散体系，能在室温下稳定存在，容易保存。
实施例4：抑制hIAPP聚集的实验
将本发明制备得到的nGOPEG、胰岛素衍生物EALYLV和nGOPEGE应用于抑制hIAPP聚集中，实验操作如下：
1.MTT实验
MTT分析法以活细胞代谢物还原剂3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide，MTT噻唑蓝为基础。MTT为黄色化合物，是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下tetrazolium环开裂，生成蓝色的formazan结晶，formazan结晶的生成量仅与活细胞数目成正比(死细胞中琥珀酸脱氢酶消失，不能将MTT还原)。还原生成的formazan结晶可在DMSO中溶解，利用酶标仪测定570nm处的光密度OD值，以反映出活细胞数目。OD值越大，说明活细胞越多。
大鼠胰岛肿瘤细胞(INS-1)(购买于上海颖慧有限科技公司)，在每孔4×104个细胞的密度接种于96孔组织培养板中，并培养3天。分别将20μg/mLnGOPEG、20μg/mL EALYLV和20μg/mL或者40μg/mL nGOPEGE加入进行孵育，孵育48h后，板用培养基洗涤两次，然后加入MTT溶液再孵育4h。用2～5mL注射器除去孔内的上清液，每孔加入150μL的DMSO，震荡10min，570nm测吸光值。单独培养的干细胞作为空白对照。相对细胞活性的百分比表示为[ODsample-ODblank]/[ODcontrol-ODblank]×100(control是指没有加纳米也没有加hIAPP的INS-1细胞)。由图2可见40μg/mL的nGOPEGE能够有效减少hIAPP的细胞毒性，增加细胞的存活率。
2.TEM和AFM检测hIAPP的聚集情况：
TEM直接观察nGOPEG、EALYLV和nGOPEGE在hIAPP纤维上的结合情况，所选用多肽为hIAPP。将hIAPP多肽配制成400μM母液，稀释为20μM hIAPP(50mM PBS，pH＝7.4)作为样品，随后往该样品中分别加入20μg/mL nGOPEG、20μg/mL EALYLV，20或者40μg/mL的nGOPEGE在37℃下孵育3天。取10μL的上述溶液滴在铜网上，10min后滴上5μL 1.5％(w/v)磷钨酸，待样品干燥后，通过TEANAI-10型透射电子显微镜(TEM)观察。而AFM观察中，则取10μL上述孵育溶液滴在新劈开的云母片上，等样品半干的时候，用蒸馏水轻轻冲洗云母片，在室温中过夜干燥。样品通过Veeco Metrology Group原子力电镜观察，结果见图3和图4。由图可见，40μg/mL的nGOPEGE能够有效的抑制hIAPP的聚集。
3.流式细胞术测定细胞凋亡
通过双染实验来评估纳米氧化石墨烯纳米粒子抑制INS-1细胞的凋亡率。FITC-A染色可以识别凋亡细胞的早期阶段，而PI染色显示细胞核的变化，及后期出现细胞凋亡的情况。Q1：机械损伤，Q2：晚凋、坏死，Q3：活细胞，Q4：早期凋亡。Q2，Q4所占的总比例越小，说明细胞的凋亡率越小。
以每孔4×106个细胞的密度将INS-1细胞接种于6孔培养板中，并培养24h。分别加入20μg/mL的nGOPEG、EALYLV和20μg/mL或者40μg/mLnGOPEGE纳米粒子孵育72h后，收集所有细胞。1000转/分离心5分钟，弃上清液，加入200μL Binding Buffer重悬细胞，再加入5μL Annexin V-FITC，室温避光孵育10min。再次以1000转/分离心5分钟，弃上清液，加入200μLBinding Buffer重悬细胞。加入10μL PI，上机检测。正常培养的干细胞做空白对照，结果见图5。由图可见，没有加纳米的细胞凋亡率高达31.7％，而当40μg/mL nGOPEGE纳米加入细胞中共同孵育时细胞的凋亡率仅有11.1％接近了对照组的8.4％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料，其特征在于由包括以下步骤的方法制备得到：
(1)将氨基化聚乙二醇加入氧化石墨烯的溶液中，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，调节pH，搅拌反应，离心分离，得到氨基化聚乙二醇修饰的纳米氧化石墨烯；
(2)将氨基化聚乙二醇修饰的纳米氧化石墨烯分散于溶液中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，逐滴加入胰岛素衍生物，搅拌反应，得到氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料。
2.根据权利要求1所述的氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料，其特征在于：步骤(1)中所用氨基化聚乙二醇、氧化石墨烯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为(80～100)：(10～20)：(20～40)：(40～80)。
3.根据权利要求1所述的氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料，其特征在于：步骤(1)中所述的搅拌反应为搅拌反应12～15h。
4.根据权利要求1所述的氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料，其特征在于：步骤(1)中所述的调节pH指调节pH至5～6。
5.根据权利要求1所述的氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料，其特征在于：步骤(1)中所用的纳米氧化石墨烯通过将氧化石墨烯超声处理得到；所述的超声处理指在300～570W下超声处理2～4h。
6.根据权利要求1所述的氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料，其特征在于：所用的氧化石墨烯为使用Hummer’s法氧化得到的氧化石墨烯。
7.根据权利要求1所述的氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料，其特征在于：步骤(2)中所述胰岛素衍生物、氨基化聚乙二醇修饰的纳米氧化石墨烯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的用量比为(2.83×10-3～1×10-3)moL：(10～20)mg：(20～40)mg：(40～80)mg。
8.根据权利要求1所述的氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料，其特征在于：步骤(2)中所述的搅拌反应为搅拌反应2～4h。
9.根据权利要求1～8任一项所述的氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料在制备治疗2-型糖尿病药物中的应用。
10.根据权利要求1～8任一项所述的氨基化聚乙二醇功能化纳米氧化石墨烯负载胰岛素衍生物材料在抑制人类胰岛淀粉样蛋白聚集中的应用。
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