CN104922674B - 一种ph‑刺激响应型智能纳米容器及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种PH‑刺激响应型智能纳米容器及其制备方法，步骤如下：制备介孔二氧化硅微球；将干燥后介孔二氧化硅微球与含炔基的硅烷偶联剂在干燥过的甲苯中进行脱醇反应；制备2‑溴‑乙氧基‑2‑叠氮基‑乙氧基丙烷；脱醇反应获得的产物经真空干燥后与过量的2‑溴‑乙氧基‑2‑叠氮基‑乙氧基丙烷在干燥后的N,N‑二甲基甲酰胺中进行点击化学反应生成五元环；获得的产物经真空干燥后分散在含有吸附分子的NaH2PO4/Na2HPO4的缓冲溶液中，并向此缓冲溶液加入氨基‑β‑环糊精，进行取代反应得到最终产品PH‑刺激响应型智能纳米容器。本发明智能纳米容器对PH灵敏度高，响应操作简便，能够实现阀门的自动开关，促使纳米容器内部吸附的分子释放，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于材料科学技术领域，特别是一种PH-刺激响应型智能纳米容器及其制备方法。
背景技术
在细胞活性检测领域中，由于细胞内的PH值并不都是均匀分布的，细胞质的PH约为7.2，而一些细胞器，如溶酶体和内质网他们的内部PH值约为4.0到6.0，呈现弱酸性。溶酶体内包含着50多种酶，这些酶在溶酶体内的酸性环境下功能能够得到活化，促进蛋白质在细胞代谢中的降解。而一旦当溶酶体内的PH梯度消失时，很有可能是细胞出现了功能性障碍，因此检测活细胞内的PH的变化对于研究细胞功能及其生理和病理过程就显得非常有意义。尽管目前已经有许多报道用于监视和检测细胞体内的PH，但是通常都显得很复杂和繁琐。在医学领域里，常用的医疗手段在治疗癌细胞的同时，也会杀死健康的细胞，并不是理想的杀死癌细胞，这样对患者的身体也会造成损伤，治疗的针对性较弱。
针对上述存在的问题，越来越多的科研人员开始研发具有可控性释放的智能纳米容器，用于吸附目标分子，使其在特定的环境中释放，对所需环境产生相应的疗效，避免对原始环境的损害。目前报道的可控性释放的智能纳米容器能够对外部刺激作出响应，这种外部刺激包括：光致辐照，酶活性，特异性结合，氧化还原反应和PH。但是上述刺激响应方式的响应时间长，响应过程繁琐复杂，适用范围狭窄，灵敏度低。此外，目前报道的智能纳米容器中，有的超分子阀门具有生物体毒性，不能应用到生物体内，这样就限制了智能容器在生物医学领域的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种响应过程快、灵敏度高、生物相容性好的PH-刺激响应型智能纳米容器及其制备方法。
实现本发明目的的技术解决方案为：一种PH-刺激响应型智能纳米容器的制备方法，步骤如下：
步骤1，制备介孔二氧化硅微球，并将所得的介孔二氧化硅微球真空干燥；
步骤2，将干燥后介孔二氧化硅微球与含炔基的硅烷偶联剂在干燥过的甲苯中进行脱醇反应；
步骤3，制备2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷：将2,2-二-(2-溴-乙氧基)丙烷与TBAB溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，常温下缓慢加入叠氮化钠并搅拌反应48～72小时，反应结束后先后使用水和正己烷进行萃取，正己烷所萃取产物进行旋蒸得2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷；
步骤4，步骤2获得的产物经真空干燥后与过量的2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷在干燥后的N,N-二甲基甲酰胺中进行点击化学反应生成五元环；
步骤5，步骤4获得的产物经真空干燥后分散在含有吸附分子的NaH2PO4/Na2HPO4的缓冲溶液中，此缓冲溶液的PH＝7；
步骤6，将氨基-β-环糊精加入步骤5所得溶液中，进行取代反应得到最终产品PH-刺激响应型智能纳米容器。
优选地，步骤1所述介孔二氧化硅微球为MCM-41。
优选地，步骤2所述含炔基的硅烷偶联剂为丙-2-炔-1-基(3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
优选地，步骤2所述脱醇反应在氮气保护下进行，其中介孔二氧化硅纳米颗粒与含炔基的硅烷偶联剂的质量比为(1～2):1，含炔基的硅烷偶联剂在甲苯中的浓度为6～20μg/mL。
优选地，步骤3所述2,2-二-(2-溴-乙氧基)丙烷与叠氮化钠的摩尔比为1:1。
优选地，步骤4所述击化学反应采用的催化剂为亚磷酸三乙酯碘化亚铜，且点击化学反应在氮气保护下进行，反应温度为100～120℃，反应时间为5～12小时。
优选地，步骤5所述吸附分子为罗丹明或多柔比星DOX，且吸附分子在NaH2PO4/Na2HPO4缓冲溶液中的浓度为10～16mg/mL。
优选地，步骤6所述取代反应的温度为40～60℃，反应时间为48～72小时。
优选地，步骤6所述氨基-β-环糊精是6-氨基-β-环糊精。
一种PH-刺激响应型智能纳米容器，所述PH-刺激响应型智能纳米容器采用上述任一种方法制备所得。
本发明与现有技术相比，其显著优点在于：(1)具有操作简单方便，快速响应的优点；(2)具有响应过程简单、灵敏度高、应用范围广泛的优点；(3)超分子阀门具有生物相溶性，无毒，降解无酸性分解物产生的优点。
附图说明
图1为本发明PH-刺激响应型智能纳米容器的结构示意图。
图2为本发明PH-刺激响应型智能纳米容器在酸性环境中的分解示意图。
图3为本发明实施例1中罗丹明B浓度与时间的关系曲线图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例，对本发明做进一步详细说明。
结合图1，本发明PH-刺激响应型智能纳米容器，具有以下结构：
其中，A表示中空球体，即为介孔二氧化硅纳米微球，B表示吸附分子，即为缓蚀剂分子罗丹明B(Rhodamine B)或多柔比星DOX。
本发明的原理是：
如图1所示组装结构，在PH＝7时，大环分子6-氨基-β-环糊精与2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷中的溴发生取代反应，脱去HBr，此时介孔二氧化硅纳米颗粒的介孔被大环分子堵塞；
当PH降低时，即溶液呈现酸性时，大环分子6-氨基-β-环糊精与介孔二氧化硅纳米颗粒中间的碳氧键发生水解，链断开，生成丙酮，此时介孔二氧化硅纳米颗粒的介孔被打开，内部吸附的分子被释放出来，如图2所示组装结构。
本发明PH-刺激响应型智能纳米容器，采用下述方法制备所得，步骤如下：
步骤1，制备介孔二氧化硅微球，并将所得的介孔二氧化硅微球真空干燥；所述介孔二氧化硅微球为MCM-41。
步骤2，将干燥后介孔二氧化硅微球与含炔基的硅烷偶联剂在干燥过的甲苯中进行脱醇反应；所述含炔基的硅烷偶联剂为丙-2-炔-1-基(3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。所述脱醇反应在氮气保护下进行，其中介孔二氧化硅纳米颗粒与含炔基的硅烷偶联剂的质量比为(1～2):1，含炔基的硅烷偶联剂在甲苯中的浓度为6～20μg/mL。
步骤3，制备2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷：将2,2-二-(2-溴-乙氧基)丙烷与TBAB溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，常温下缓慢加入叠氮化钠并搅拌反应48～72小时，反应结束后先后使用水和正己烷进行萃取，正己烷所萃取产物进行旋蒸得2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷；所述2,2-二-(2-溴-乙氧基)丙烷与叠氮化钠的摩尔比为1:1。
步骤4，步骤2获得的产物经真空干燥后与过量的2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷在干燥后的N,N-二甲基甲酰胺中进行点击化学反应生成五元环；所述击化学反应采用的催化剂为亚磷酸三乙酯碘化亚铜，且点击化学反应在氮气保护下进行，反应温度为100～120℃，反应时间为5～12小时。
步骤5，步骤4获得的产物经真空干燥后分散在含有吸附分子的NaH2PO4/Na2HPO4的缓冲溶液中，此缓冲溶液的PH＝7；所述吸附分子为罗丹明或多柔比星DOX，且吸附分子在NaH2PO4/Na2HPO4缓冲溶液中的浓度为10～16mg/mL。
步骤6，将氨基-β-环糊精加入步骤5所得溶液中，进行取代反应得到最终产品PH-刺激响应型智能纳米容器。所述取代反应的温度为40～60℃，反应时间为48～72小时。所述氨基-β-环糊精是6-氨基-β-环糊精。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
本发明PH-刺激响应型智能纳米容器的制备方法，步骤如下：
步骤1，制备介孔二氧化硅微球MCM-41，并将所得的介孔二氧化硅微球真空干燥；介孔二氧化硅微球MCM-41的制备过程如下：
将1.0g丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(AETAC)溶解于390ml的去离子水中，加入40g苯乙烯，室温下机械搅拌30min,随后将温度升至90℃，N2脱气30min后，加入2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(V-50，10wt％,10ml)，在N2保护，90℃反应24h,得到PS球。
将0.8g十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，29g H2O，12g乙醇，1ml氨水混合成均相溶液，室温剧烈搅拌下，逐滴加入10gPS(～9％)。滴加完毕后，超声振荡15min，随后，用注射泵向混合液中滴加入4.0g原硅酸四乙酯(TEOS)，滴加完后，在室温下反应48h。反应结束后，离心分离，收集固体，乙醇清洗三次，固体真空干燥。然后，将得到的固体以3℃/min的升温速率在550℃下煅烧8h以去除介孔剂CTAB。将得到的0.5g固体样品分散在含有4g HCl的无水乙醇中，50℃下反应5h，反应后离心分离，固体分散在50ml的四氢呋喃(THF)中反应过夜，最后离心分离得到固体，用甲醇清洗数次，50℃真空干燥得到介孔二氧化硅微球(MSNs)。
步骤2，将200mg干燥后介孔二氧化硅微球与100ul含炔基的硅烷偶联剂APTS在15ml干燥过的甲苯中进行脱醇反应；所述含炔基的硅烷偶联剂为丙-2-炔-1-基(3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。所述脱醇反应在氮气保护下进行，其中介孔二氧化硅纳米颗粒与含炔基的硅烷偶联剂的质量比为2:1，含炔基的硅烷偶联剂在甲苯中的浓度为6.67μg/mL。
步骤3，制备2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷：将1mmol 2,2-(2-溴-乙氧基)丙烷与0.0494mmol TBAB溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，常温下缓慢加入1mmol叠氮化钠并搅拌反应72小时，反应结束后先后使用水和正己烷进行萃取，正己烷所萃取产物进行旋蒸得2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷；所述2,2-(2-溴-乙氧基)丙烷与叠氮化钠的摩尔比为1:1。
步骤4，将真空干燥后100mg步骤2产物APMSNs与过量的2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷在10ml干燥后的N,N-二甲基甲酰胺中进行点击化学反应生成五元环；所述击化学反应采用的催化剂为亚磷酸三乙酯碘化亚铜，且点击化学反应在氮气保护下进行，反应温度为105℃，反应时间为12小时。
步骤5，将50mg步骤4获得的产物经真空干燥后分散在含有吸附分子的NaH2PO4/Na2HPO4的缓冲溶液中，此缓冲溶液的PH＝7；所述吸附分子为罗丹明，且吸附分子在NaH2PO4/Na2HPO4缓冲溶液中的浓度为12mg/mL，温度为50℃，吸附时间为48小时。
步骤6，将氨基-β-环糊精加入步骤5所得溶液中，进行取代反应得到最终产品PH-刺激响应型智能纳米容器。所述取代反应的温度为50℃，反应时间为72小时。所述氨基-β-环糊精是6位上全取代的氨基-β-环糊精。
罗丹明B的可控释放
为了研究在中性和酸性下介孔二氧化硅纳米容器的释放效果，本专利进行了如下实验：通过荧光光谱在553nm和572nm处检测纳米容器的释放曲线：准确称取1mg的罗丹明B负载固体置于透析膜中，再将带有产物的透析膜放在顶部密封的比色皿中，这样可阻止固体分散在溶液中。准确量取3.5ml PB＝7的缓冲溶液加入上述比色皿中，保证透析膜中的固体能够被溶液完全浸湿。通过加入H2SO4调节溶液的PH值，来实现纳米容器中罗丹明B分子的释放，最后得到罗丹明B浓度与时间的关系曲线如图3，从该图中可以得知，在PH＝7的情况下，介孔二氧化硅微球中吸附的罗丹明B释放几乎为零，当PH改变至1的时候，罗丹明B的释放激增至480处，随后平稳在350处。
实施例2
本发明PH-刺激响应型智能纳米容器的制备方法，步骤如下：
步骤1，制备介孔二氧化硅微球MCM-41，并将所得的介孔二氧化硅微球真空干燥；介孔二氧化硅微球MCM-41的制备过程上述实施例1中步骤1。
步骤2，将200mg干燥后介孔二氧化硅微球与80ul含炔基的硅烷偶联剂APTS在10ml干燥过的甲苯中进行脱醇反应；所述含炔基的硅烷偶联剂为丙-2-炔-1-基(3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。所述脱醇反应在氮气保护下进行，其中介孔二氧化硅纳米颗粒与含炔基的硅烷偶联剂的质量比为2.5:1，含炔基的硅烷偶联剂在甲苯中的浓度为8μg/mL。
步骤3，制备2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷：将1mmol 2,2-(2-溴-乙氧基)丙烷与0.0494mmol TBAB溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，常温下缓慢加入1mmol叠氮化钠并搅拌反应48小时，反应结束后先后使用水和正己烷进行萃取，正己烷所萃取产物进行旋蒸得2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷；所述2,2-(2-溴-乙氧基)丙烷与叠氮化钠的摩尔比为1:1。
步骤4，将真空干燥后100mg步骤2产物APMSNs与过量的2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷在10ml干燥后的N,N-二甲基甲酰胺中进行点击化学反应生成五元环；所述击化学反应采用的催化剂为亚磷酸三乙酯碘化亚铜，且点击化学反应在氮气保护下进行，反应温度为110℃，反应时间为24小时。
步骤5，将50mg步骤4获得的产物经真空干燥后分散在含有吸附分子的NaH2PO4/Na2HPO4的缓冲溶液中，此缓冲溶液的PH＝7；所述吸附分子为多柔比星DOX，且吸附分子在NaH2PO4/Na2HPO4缓冲溶液中的浓度为15mg/mL，温度为55℃，吸附时间为72小时。
步骤6，将氨基-β-环糊精加入步骤5所得溶液中，进行取代反应得到最终产品PH-刺激响应型智能纳米容器。所述取代反应的温度为55℃，反应时间为72小时。所述氨基-β-环糊精是6位上全取代的氨基-β-环糊精。
实施例3
本发明PH-刺激响应型智能纳米容器的制备方法，步骤如下：
步骤1，制备介孔二氧化硅微球MCM-41，并将所得的介孔二氧化硅微球真空干燥；介孔二氧化硅微球MCM-41的制备过程上述实施例1中步骤1。
步骤2，将200mg干燥后介孔二氧化硅微球与90ul含炔基的硅烷偶联剂APTS在15ml干燥过的甲苯中进行脱醇反应；所述含炔基的硅烷偶联剂为丙-2-炔-1-基(3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。所述脱醇反应在氮气保护下进行，其中介孔二氧化硅纳米颗粒与含炔基的硅烷偶联剂的质量比为2.2:1，含炔基的硅烷偶联剂在甲苯中的浓度为6μg/mL。
步骤3，制备2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷：将1mmol 2,2-(2-溴-乙氧基)丙烷与0.0494mmol TBAB溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，常温下缓慢加入1mmol叠氮化钠并搅拌反应72小时，反应结束后先后使用水和正己烷进行萃取，正己烷所萃取产物进行旋蒸得2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷；所述2,2-(2-溴-乙氧基)丙烷与叠氮化钠的摩尔比为1:1。
步骤4，将真空干燥后100mg步骤2产物APMSNs与过量的2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷在15ml干燥后的N,N-二甲基甲酰胺中进行点击化学反应生成五元环；所述击化学反应采用的催化剂为亚磷酸三乙酯碘化亚铜，且点击化学反应在氮气保护下进行，反应温度为120℃，反应时间为12小时。
步骤5，将50mg步骤4获得的产物经真空干燥后分散在含有吸附分子的NaH2PO4/Na2HPO4的缓冲溶液中，此缓冲溶液的PH＝7；所述吸附分子为罗丹明，且吸附分子在NaH2PO4/Na2HPO4缓冲溶液中的浓度为20mg/mL，温度为60℃，吸附时间为48小时。
步骤6，将氨基-β-环糊精加入步骤5所得溶液中，进行取代反应得到最终产品PH-刺激响应型智能纳米容器。所述取代反应的温度为60℃，反应时间为72小时。所述氨基-β-环糊精是6位上全取代的氨基-β-环糊精。
综上所述，本发明制备的PH-刺激响应型纳米容器可应用在生物学领域内检测细胞活性：如溶酶体内PH变化。在介孔的微球球体中吸附具有荧光性的罗丹明类衍生物，当溶酶体内的PH未发生改变，PH不变时，此时显酸性，链发生断裂，介孔中的罗丹明就会释出来，能够检测到荧光效应。而当细胞的功能性发生阻碍时，此时的溶酶体内PH升高，链不发生断裂，就检测不到荧光效应，说明细胞不能正常运行了。这种方法简单易行，同时也为检测细胞活性提供了另一种思路。并且这种纳米容器还可以应用在生物医学领域，通过在介孔二氧化硅球体的空腔中吸附吉西他滨等抗癌药物分子，并携带至特定的癌变细胞处释放，即实现了对癌细胞的治疗，又减少药物对健康细胞的损害。
Claims (8)
1.一种PH-刺激响应型智能纳米容器的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1，制备介孔二氧化硅微球，并将所得的介孔二氧化硅微球真空干燥；
步骤2，将干燥后介孔二氧化硅微球与含炔基的硅烷偶联剂在干燥过的甲苯中进行脱醇反应；所述含炔基的硅烷偶联剂为丙-2-炔-1-基（3-（三乙氧基甲硅烷基）丙基）氨基甲酸叔丁酯；
步骤3，制备2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷：将2,2-二-（2-溴-乙氧基）丙烷与TBAB溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，常温下缓慢加入叠氮化钠并搅拌反应48~72小时，反应结束后先后使用水和正己烷进行萃取，正己烷所萃取产物进行旋蒸得2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷；
步骤4，步骤2获得的产物经真空干燥后与过量的2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷在干燥后的N,N-二甲基甲酰胺中进行点击化学反应生成五元环；
步骤5，步骤4获得的产物经真空干燥后分散在含有吸附分子的NaH2PO4/Na2HPO4的缓冲溶液中，此缓冲溶液的PH=7；所述吸附分子为罗丹明或多柔比星DOX，且吸附分子在NaH2PO4/Na2HPO4缓冲溶液中的浓度为10~16mg/mL；
步骤6，将氨基-β-环糊精加入步骤5所得溶液中，进行取代反应得到最终产品PH-刺激响应型智能纳米容器。
2.根据权利要求1所述的PH-刺激响应型智能纳米容器的制备方法，其特征在于，步骤1所述介孔二氧化硅微球为MCM-41。
3.根据权利要求1所述的PH-刺激响应型智能纳米容器的制备方法，其特征在于，步骤2所述脱醇反应在氮气保护下进行，其中介孔二氧化硅纳米颗粒与含炔基的硅烷偶联剂的质量比为（1~2）:1，含炔基的硅烷偶联剂在甲苯中的浓度为6~20μg/mL。
4.根据权利要求1所述的PH-刺激响应型智能纳米容器的制备方法，其特征在于，步骤3所述2,2-二-（2-溴-乙氧基）丙烷与叠氮化钠的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述的PH-刺激响应型智能纳米容器的制备方法，其特征在于，步骤4所述点击化学反应采用的催化剂为亚磷酸三乙酯碘化亚铜，且点击化学反应在氮气保护下进行，反应温度为100~120℃，反应时间为5~12小时。
6.根据权利要求1所述的PH-刺激响应型智能纳米容器的制备方法，其特征在于，步骤6所述取代反应的温度为40~60℃，反应时间为48~72小时。
7.根据权利要求1所述的PH-刺激响应型智能纳米容器的制备方法，其特征在于，步骤6所述氨基-β-环糊精是6-氨基-β-环糊精。
8.一种PH-刺激响应型智能纳米容器，其特征在于，所述PH-刺激响应型智能纳米容器采用权利要求1~7所述任一种方法制备所得。
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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