CN104922667A - 一种人用狂犬病疫苗及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人用狂犬病疫苗，其特征在于：含有狂犬病毒灭活疫苗原料和复合佐剂，其中复合佐剂由氢氧化锌胶体、羊毛脂、细菌脂多糖和Tween-80组成；每剂量所述的狂犬病毒灭活疫苗原料使用氢氧化锌胶体0.1-10mg，羊毛脂10-1000μg，细菌脂多糖10-1000μg，Tween-8010-1000μg。采用本发明的复合佐剂，大大提高免疫应答时间，快速产生中和，免疫持续时间较长，而且制备工艺简单，所需设备易得，大大降低工业生产成本，得到的狂犬病疫苗的稳定性也大大提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种人用狂犬病疫苗及其制备方法，特别涉及含有复合佐剂的人用狂犬病疫苗及其制备方法。
背景技术
狂犬病是一种自然疫原性疾病，地理分布广泛，除南极州与大洋州外，全世界各大洲均有流行。中国属于狂犬病高发国家之一，目前居世界第二位。造成人狂犬病发病的主要原因是公众养犬量增加，而公众对狂犬病的危害认识不足，被犬咬伤者未采取正确的伤口处理和疫苗接种等措施也是狂犬病发病的重要因素。
抗狂犬病免疫接种是早期免疫预防医学史中的成功范例之一。早在19世纪80年代巴斯德开创疫苗使用到现在，已发展了五代疫苗，早期为神经组织来源疫苗，第二代为禽胚培养疫苗，第三代为细胞培养疫苗，第四代为亚单位疫苗及精制疫苗，以及正在发展的新一代基因工程疫苗。
疫苗佐剂在疫苗的研发中具有重要的作用。由于现代分子生物学技术和基因工程技术及免疫学的应用，人工合成肽段、纯化的重组抗原亚单位和质粒D等新型疫苗的研宄已取得了初步成果。尽管这些疫苗有很多优越性，然而这些疫苗普遍存在免疫原性弱,难以诱导机体产生有效免疫应答等不足。而传统的灭活疫苗虽然具备了制作工艺简单的特点，但仍存在灭活过程中有可能改变有效的抗原决定簇，产生的免疫应答维持时间不长，且需要多次免疫等问题。因此需要添加佐剂以增强机体对新型疫苗和灭活疫苗的免疫应答。
CN1824302A公开了新型人用狂犬疫苗的制备方法及用途，其基本特征在于将市售的无佐剂的人用狂犬疫苗吸附于纳米铝佐剂上，所生成的新型人用狂犬疫苗，新型人用狂犬疫苗所采用的纳米铝佐剂的颗粒直径为1－999纳米，成分为氢氧化铝化合物。纳米铝佐剂增加10－20倍地吸附人用狂犬疫苗，具有明显的“爆释”效应。
此外，现有技术中还公开了使用其他类型复合佐剂，但这些狂犬病疫苗免疫应答时间较长，而且免疫持久水平也较低，接种后不能及时产生有效保护水平的中和抗体，致使不能快速治疗疾病。
发明内容
针对现有技术不足，本发明提供一种人用狂犬病疫苗及其制备方法，特别涉及含有复合佐剂的人用狂犬病疫苗及其制备方法。
为达到上述发明目的，本发明可采用以下任何一个技术方案：
本发明一方面提供一种人用狂犬病疫苗，其特征在于：含有狂犬病毒灭活疫苗原料和复合佐剂，其中复合佐剂由氢氧化锌胶体、羊毛脂、细菌脂多糖和Tween-80组成；每剂量所述的狂犬病毒灭活疫苗原料使用氢氧化锌胶体0.1-10mg，羊毛脂10-1000μg，细菌脂多糖10-1000μg，Tween-80 10-1000μg。
每剂量所述的狂犬病毒灭活疫苗原料优选使用氢氧化锌胶体1-10mg，更优选1-5mg。
每剂量所述的狂犬病毒灭活疫苗原料优选使用羊毛脂50-500μg，更优选100-300μg；细菌脂多糖优选50-500μg，更优选100-300μg；Tween-80 50-500μg，更优选100-300μg。
本发明还提供了一种制备人用狂犬病疫苗的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
(1)将葡萄糖酸锌和氢氧化钠分别配制成水溶液，在无菌条件下，将氢氧化钠溶液缓慢滴加入葡萄糖酸锌溶液中，充分搅拌，得到氢氧化锌胶体，备用；
(2)将羊毛脂和细菌脂多糖分别配制成溶液，备用；
(3)将氢氧化锌胶体、羊毛脂溶液、细菌脂多糖溶液、Tween-80以及狂犬病毒灭活疫苗原料混合，振荡混匀，制成人用狂犬病疫苗。
羊毛脂是附着在羊毛上的一种分泌油脂，主要成分是甾醇类、脂肪醇类和三萜烯醇类与大约等量的脂肪酸所生成的酯，约占95％，还含有游离醇4％，并有少量的游离脂肪酸和烃类物质。白色或浅黄色至深棕色膏状半透明体，有臭味无水物的相对密度0.946。软化点38～44℃。酸值<1.0mgKOH/g。皂化值为92～106mgKOH/g。碘值约18～36mgKOH/g。主要是高级醇类及酯类，工业品羊毛脂中酯含量约94％、游离醇4％、游离酸1％、烃1％。酯中非羟基酯约占60％，羟基酯约占40％(主要为α-羟基)。
细菌脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)是革兰氏阴性杆菌细胞壁的主要组分之一，有些LPS带有毒性，感染后会产生毒性反应。这种物质对于人的免疫反应极其重要，在人体免疫系统对抗细菌入侵时，LPS作为重要的抗原分子被抗原递呈细胞(APC)捕获，从而引起机体的免疫反应。脂多糖位于革兰氏阴性细菌细胞壁的外壁层，主要是一类脂多糖类物质。它由类脂A，核心多糖和O-特异性多糖三部分组成。
Tween-80为失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚。由失水山梨醇单油酸酯与环氧乙烷聚合而成，是一种非离子型表面活性剂。
狂犬病毒灭活疫苗原料为市售产品。
本发明通过优化复合佐剂和制备工艺，与现有技术相比，具有以下有益效果：
1、使用复合佐剂，大大提高免疫应答时间，快速产生中和；
2、使用复合佐剂，免疫持续时间较长；
3、制备工艺简单，所需设备易得，大大降低工业生产成本，得到的狂犬病疫苗的稳定性也大大提高。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1
人用狂犬病疫苗由下列成分组成：每剂量所述的狂犬病毒灭活疫苗原料使用氢氧化锌0.1mg，羊毛脂10μg，细菌脂多糖10μg，Tween-80 10μg。
制备方法：将葡萄糖酸锌加入无菌双蒸水中，充分搅拌溶解，得葡萄糖酸锌溶液。将氢氧化钠加入无菌双蒸水中，充分搅拌溶解，得氢氧化钠溶液。在无菌条件下，分别用封闭式薄膜过滤器将葡萄糖酸锌溶液和氢氧化钠溶液过滤除菌后备用。中速搅拌下，将氢氧化钠溶液缓慢滴加入葡萄糖酸锌溶液中，充分搅拌，得到氢氧化锌胶体，备用；
将羊毛脂和细菌脂多糖分别加入到无菌双蒸水中，充分搅拌溶解，并在无菌间中用无菌滤膜过滤器除菌，得到羊毛脂和细菌脂多糖溶液。
将上述制备的氢氧化锌胶体、羊毛脂水溶液、细菌脂多糖水溶液、Tween-80以及狂犬病毒灭活疫苗原料混合，振荡混匀，制成人用狂犬病疫苗。
实施例2
人用狂犬病疫苗由下列成分组成：每剂量所述的狂犬病毒灭活疫苗原料使用氢氧化锌1mg，羊毛脂100μg，细菌脂多糖100μg，Tween-80 100μg。
制备方法：与实施例1相同。
实施例3
人用狂犬病疫苗由下列成分组成：每剂量所述的狂犬病毒灭活疫苗原料使用氢氧化锌2mg，羊毛脂300μg，细菌脂多糖300μg，Tween-80 300μg。
制备方法：与实施例1相同。
实施例4
人用狂犬病疫苗由下列成分组成：每剂量所述的狂犬病毒灭活疫苗原料使用氢氧化锌0.5mg，羊毛脂100μg，细菌脂多糖500μg，Tween-80 200μg。
制备方法：与实施例1相同。
实施例5
人用狂犬病疫苗由下列成分组成：每剂量所述的狂犬病毒灭活疫苗原料使用氢氧化锌5mg，羊毛脂800μg，细菌脂多糖500μg，Tween-80 500μg。
制备方法：与实施例1相同。
免疫试验
对本发明的疫苗免疫情况进行试验，设试验组5组(以实施例1-5所制备的疫苗)和对照组2组(生理盐水对照和以氢氧化铝为佐剂的疫苗)。随机在抽取56只小鼠，分为7组，每组8只，对小鼠注射疫苗，免疫部位均为小鼠胫骨前肌。小鼠血清中抗-RABV IgG水平的检测采用间接ELISA法。分别于初免疫后0.5、1、2、4、8、12和16周，经尾静脉采血0.1ml，分离血清，以纯化灭活的RABV包被96孔板，将各实验组小鼠血清样品以初始稀释度为1:40进行倍比稀释，详细结果见表1所示:
表1：小鼠初免后不同时间血清抗-RABV IgG水平
从表1数据可知，使用氢氧化锌胶体、羊毛脂、细菌脂多糖和Tween-80复合佐剂的人用狂犬病疫苗可显著提高提高免疫应答时间，快速产生中和，而且免疫持续时间较长，得到的狂犬病疫苗的稳定性也大大提高。
Claims (4)
1.一种人用狂犬病疫苗，其特征在于：含有狂犬病毒灭活疫苗原料和复合佐剂，其中复合佐剂由氢氧化锌胶体、羊毛脂、细菌脂多糖和Tween-80组成；每剂量所述的狂犬病毒灭活疫苗原料使用氢氧化锌胶体0.1-10mg，羊毛脂10-1000μg，细菌脂多糖10-1000μg，Tween-8010-1000μg。
2.如权利要求1所述的人用狂犬病疫苗，其特征在于每剂量所述的狂犬病毒灭活疫苗原料使用氢氧化锌胶体1-10mg，优选1-5mg。
3.如权利要求1所述的人用狂犬病疫苗，其特征在于每剂量所述的狂犬病毒灭活疫苗原料使用羊毛脂50-500μg，优选100-300μg；细菌脂多糖50-500μg，优选100-300μg；Tween-8050-500μg。
4.一种制备如权利要求1所述人用狂犬病疫苗的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
(1)将葡萄糖酸锌和氢氧化钠分别配制成溶液，在无菌条件下，将氢氧化钠溶液缓慢滴加入葡萄糖酸锌溶液中，充分搅拌，得到氢氧化锌胶体，备用；
(2)将羊毛脂和细菌脂多糖分别配制成溶液，备用；
(3)将氢氧化锌胶体、羊毛脂溶液、细菌脂多糖溶液、Tween-80以及狂犬病毒灭活疫苗原料混合，振荡混匀，制成人用狂犬病疫苗。
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| 蔡泓志等: "氢氧化锌与硫酸乙酰肝素复合佐剂对狂犬病疫苗诱导的小鼠体液免疫应答的作用", 《中国生物制品学杂志》 * |
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