CN104922095B - 对甲氧基苄醇在制备预防或/和治疗神经炎症疾病的药物中的用途 - Google Patents
对甲氧基苄醇在制备预防或/和治疗神经炎症疾病的药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104922095B CN104922095B CN201510404357.0A CN201510404357A CN104922095B CN 104922095 B CN104922095 B CN 104922095B CN 201510404357 A CN201510404357 A CN 201510404357A CN 104922095 B CN104922095 B CN 104922095B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- drug
- para
- methoxybenzyl alcohol
- disease
- neuroinflamation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供了对甲氧基苄醇在制备预防或/和治疗神经炎症疾病的药物中的用途。通过整体动物实验和细胞实验研究发现：对甲氧基苄醇可有效对抗脑缺血后脑内神经炎症，20mg/kg剂量即可明显减轻脑血栓大鼠脑内神经炎症反应，降低脑内炎症因子的含量，50μg/mL浓度时，对甲氧基苄醇可显著减少由LPS(2μg/mL)刺激BV‑2细胞释放炎症因子水平，从而发挥防治神经炎症相关的中枢神经系统退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病的作用。
Description
技术领域
本发明涉及对甲氧基苄醇在制备预防或/和治疗神经炎症疾病的药物中的用途。
背景技术
神经退行性疾病是老年性疾病中发病率较高的病种之一，其中，阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)和帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是临床最为常见的两种神经退行性疾病。目前已有大量的研究表明，神经炎症尤其是以小胶质细胞异常活化诱导的中枢神经系统炎症在多种神经退行性疾病的发生发展过程中扮演了关键的角色(LinC,Lin HY,Chen JH,et al.Effects of paeonol on anti-neuroinflammatory responsesin microglial cells.Int Mol Sci.2015,16(4):8844-8860)。正常情况下，神经炎症是一个有益的过程，一旦威胁消除或内环境恢复稳态后便会自行停止，然而在脑缺血等病理状况下，脑组织可出现急性和迟发性炎症反应，持续的神经炎症过程会触发一系列信号级联反应，引起脑内氧化应激和炎症因子水平升高，增加了神经元的易损性，破坏血脑屏障，造成脑缺血后的继发性损伤，最终导致神经元损伤或死亡，因此，对抗神经炎症反应，是减轻神经元损伤的重要途径。减轻神经炎症有望成为神经退行性疾病防治的有效策略。目前通过减轻神经炎症而防治神经退行性疾病的药物大多处于实验研究阶段，临床应用还存在一定的争议，因此，寻找新型的高效低毒的抗神经炎症药物依然是目前药学研究的一个热点。
小胶质细胞是神经胶质细胞的一种，正常情况下，小胶质细胞不停的清除着中枢神经系统中的损坏的神经、斑块及感染性物质，但过度激活或失控的小胶质细胞会引起神经毒性，也是促炎因子如肿瘤坏死因子(TNF)和氧化应激反应发生的重要来源，因此，对抗小胶质细胞的异常活化是减轻神经炎症的途径之一。
大脑是磷脂含量最高的器官，神经炎症发生时，细胞膜磷脂在磷脂酶A2的作用下，释放大量游离的花生四烯酸，AA在其限速酶——环氧酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和5-脂氧酶(5-lipoxygenase,5-LO)催化下生成炎症因子前列腺素类(prostaglandins,PGs)及白三烯类，目前已知AA的炎症代谢产物PGs和白三烯类(如LTs和CysLTs)可作为炎症因子参与介导神经炎症反应，因此检测这些炎症因子可反应神经炎症反应的强弱程度。
对甲氧基苄醇是(4-Methoxybenzyl alcohol，4-MBA，分子式：C8H10O2)对甲氧基苄醇(又称对甲氧基苯甲醇，4-甲氧基苄醇，茴香醇)是精细化工行业重要的有机合成中间体，在香烟、食品、日化香精领域有较为广泛的应用(周云，徐保明，阮华屹，等.催化加氢合成对甲氧基苯甲醇工艺优化，化学世界，2013，54(4)：237-240)。但目前未见对甲氧基苄醇用于防治神经炎症相关疾病的报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了对甲氧基苄醇的新用途。
本发明提供了对甲氧基苄醇在制备预防或/和治疗神经炎症疾病的药物中的用途。
其中，所述的药物是治疗脑缺血后脑内神经炎症的药物。
其中，所述的药物是治疗脂多糖致BV-2细胞炎症的药物。
其中，所述的药物是预防或/和治疗神经炎症相关的中枢神经系统退行性疾病的药物。
其中，所述的疾病是阿尔茨海默病、帕金森病。
其中，所述的药物是由对甲氧基苄醇为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
其中，所述的制剂是口服制剂、注射制剂。
本发明对甲氧基苄醇活性高、毒副作用低；经过大量试验发现，对甲氧基苄醇具有对抗神经炎症作用，整体实验研究表明，其能降低因脑缺血损伤导致的大鼠脑内炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)含量，减少花生四烯酸(AA)代谢产物--炎症因子白三烯B4(LTB4)和半胱氨酰白三烯(CysLTs)含量；体外实验结果表明，对甲氧基苄醇可减少脂多糖(LPS)刺激BV-2细胞释放炎症因子TNF-α、IL-1β、LTB4和CysLTs。在同等剂量(13mg/kg)下，小鼠连续经口给予对甲氧基苄醇7天引起的出血量明显低于氯吡格雷，具有高效、低毒的特点，作为防治神经炎症药物，显示出了重大的开发应用前景。
具体实施方式
本发明的化合物可以口服给药或非口服给药，作为口服给药的剂型，可以使用片剂、包衣片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、微胶囊、糖浆等，和作为非口服给药的剂型，可以使用注射剂(包含用于使用时溶解的注射用冻干剂)、栓剂等。这些剂型的制备可以使用药学上可接受的赋型剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬乳剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂和分散剂，例如乳糖、白糖、淀粉、糊精、结晶纤维素、高岭土、碳酸钙、滑石、硬脂酸镁、蒸馏水或生理食盐水来进行。对甲氧基苄醇给药量根据患者的症状、年龄、体重等而不同，对于成人，每日剂量为3～10mg/kg，可以分一次或多次给药。
试验例1对甲氧基苄醇对大鼠脑缺血致脑内神经炎症的影响
清洁级雄性Sprague Dawley(SD)大鼠，体重240～280g，由四川省医学科学院实验动物研究所提供[合格证号：SCXK(川)2013-24；批号：0018160]，饲养条件：室温控制在20～24℃，相对湿度控制在40％—70％。
SD大鼠随机分为5组，即假手术组、模型组(1％吐温-80灌胃)、地塞米松组(20mg/kg灌胃)、对甲氧基苄醇高剂量组(20mg/kg灌胃)、对甲氧基苄醇低剂量组(10mg/kg灌胃)，给药体积均为1mL/100g体重，1次/d，连续7d，末次给药后1h，参照文献方法(云宇,张燕斌,吴鹰等.天麻醒脑胶囊对家兔血小板聚集和花生四烯酸诱导大鼠脑血栓形成的影响[J].天然产物研究与开发,2005,17(6):762-765,793.)，复制大鼠急性脑缺血模型：大鼠以10％水合氯醛腹腔注射麻醉，分离右侧颈总动脉并结扎其颈外动脉分支和颈总动脉近心端，于右颈总动脉远心端插入导管，经导管向右颈总动脉以0.1mL/100g体重注入0.5mg/mL的AA，脑缺血3h后处死大鼠，取脑，于冰浴中按每100mg脑组织加入1mL PBS，用内切式匀浆机制备脑组织匀浆，3000r/min离心后10min获得上清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测上清液中炎症因子TNF-α、IL-1β、TXA2、6-keto-PGF1α、CysLTs、LTB4的含量。
结果表明，模型组大鼠颈内动脉注入AA诱导血栓形成造成急性脑缺血后，脑组织中炎症因子含量较假手术组显著升高，差异有统计学意义，说明大鼠脑缺血致神经炎症模型造模成功。给予受试药物对甲氧基苄醇后，可明显降低炎症因子TNF-α、IL-1β、CysLTs、LTB4的含量，与模型组相比，差异有统计学意义，但对炎症因子TXA2和6-keto-PGF1α含量无明显影响(表1-3)。
表1对甲氧基苄醇对大鼠急性脑缺血模型脑组织TNF-α、IL-1β含量的影响(n＝8)
注：与假手术组相比，#P<0.05，##P<0.01；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01
表2对甲氧基苄醇对大鼠急性脑缺血模型脑组织LTB4、CysLTs含量的影响(n＝8)
表3对甲氧基苄醇对大鼠急性脑缺血模型脑组织TXA2、6-keto-PGF1α含量的影响(n＝8)
试验例2对甲氧基苄醇对脂多糖致BV-2细胞炎症反应模型的影响
BV-2小鼠小胶质细胞株，由中国科学院典型培养物保藏中心昆明细胞库提供。
取对数生长期的BV-2细胞制成细胞悬液，调整细胞密度为2×104个/mL，接种于6孔培养板中，每孔2mL。实验分为空白组(正常培养细胞)、模型组(2μg/mL LPS刺激)、地塞米松组(50μg/mL)或齐留通组(20μg/mL)、药物组(对甲氧基苄醇，浓度分别为50、25、12.5μg/mL)，正常培养细胞2天，药物组加入不同浓度的含药培养基，其余两组均正常培养，药物干预24h后，模型组、地塞米松组、药物组均给予2μg/mL LPS刺激，空白组给予等量的PBS。LPS刺激30～40min后，收集细胞上清液，ELISA法检测上清液中炎症因子TNF-α、IL-1β、LTB4、CysLTs的含量。
结果表明，LPS刺激BV-2细胞后，细胞释放炎症因子TNF-α、IL-1β、LTB4、CysLTs的含量明显升高，与空白组相比，差异有统计学意义，表明LPS致BV-2细胞炎症反应模型造模成功。给予对甲氧基苄醇后，可明显降低细胞释放TNF-α、IL-1β、LTB4、CysLTs的水平(表4-5)。
表4对甲氧基苄醇对LPS致BV-2细胞炎症释放TNF-α和IL-1β的影响(n＝3)
注：与空白组比较，#P<0.05，##P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01
表5对甲氧基苄醇对LPS致BV-2细胞炎症释放LTB4和CysLTs的影响(n＝3)
注：与空白组比较，#P<0.05，##P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01
试验例3对甲氧基苄醇的初步安全性研究(出血量测定)
清洁级昆明种小鼠，雌雄各半，体重18～22g，由四川省医学科学研究院动物研究所提供[合格证号：ACCLAIM(川)2013-24，批号0014560]，饲养条件：室温为22～24℃，相对湿度60～70％。
30只小鼠随机分为3组，每组10只，雌雄各半，分别为空白对照组，氯吡格雷阳性对照组，对甲氧基苄醇组，所有动物采用灌胃给药，空白对照组给予等体积的1％吐温-80，药物组给予相应的药物，给药剂量均为13mg/kg体重，给药体积均为0.2ml/10g体重，1次/d，连续给药7d，末次给药2h后，利用剪尾法剪去小鼠尾尖5mm，将鼠尾浸入盛有40mL纯净水(37℃)的烧杯中，从剪断鼠尾流出第1滴血起开始计时，并不停搅拌，60min时，取下烧杯放置60min后用紫外分光光度计测吸光度(A540)，并做标准曲线，计算出血量。
结果表明，与空白组相比，给予氯吡格雷和对甲氧基苄醇均可引起出血量增加，在同等剂量(13mg/kg)下，给予对甲氧基苄醇组小鼠的出血量与氯吡格雷组差异无统计学意义，提示两药均有一定引起出血的风险(表6)。
表6对甲氧基苄醇对小鼠出血量的影响(n＝10,)
注：与空白组比较，#P<0.05，##P<0.01。
Claims (4)
1.对甲氧基苄醇在制备预防或/和治疗神经炎症疾病的药物中的用途；所述的药物是由对甲氧基苄醇为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂；所述的药物是治疗脑缺血后脑内神经炎症的药物；所述的药物是治疗脂多糖致BV-2细胞炎症的药物。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物是预防或/和治疗神经炎症相关的中枢神经系统退行性疾病的药物。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的疾病是阿尔茨海默病、帕金森病。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的制剂是口服制剂、注射制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510404357.0A CN104922095B (zh) | 2015-07-10 | 2015-07-10 | 对甲氧基苄醇在制备预防或/和治疗神经炎症疾病的药物中的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510404357.0A CN104922095B (zh) | 2015-07-10 | 2015-07-10 | 对甲氧基苄醇在制备预防或/和治疗神经炎症疾病的药物中的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104922095A CN104922095A (zh) | 2015-09-23 |
| CN104922095B true CN104922095B (zh) | 2019-03-08 |
Family
ID=54109757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510404357.0A Active CN104922095B (zh) | 2015-07-10 | 2015-07-10 | 对甲氧基苄醇在制备预防或/和治疗神经炎症疾病的药物中的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104922095B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105078936A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-25 | 云南中医学院 | 4-甲氧基苯甲醇在制备trpm7抑制剂类药物中的用途 |
| CN112494491B (zh) * | 2020-12-14 | 2022-04-01 | 东北大学 | 克班宁在制备预防或治疗神经退行性疾病的药物中的用途 |
-
2015
- 2015-07-10 CN CN201510404357.0A patent/CN104922095B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Comparison of the Simple Cyclic Voltammetry (CV) and DPPH Assays for the Determination of Antioxidant Capacity of Active Principles;Jesús F. Arteaga等;《Molecules》;20120503;5126-5138 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104922095A (zh) | 2015-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gupta et al. | Neuroprotective potential of ellagic acid: a critical review | |
| Hong et al. | Hesperidin attenuates learning and memory deficits in APP/PS1 mice through activation of Akt/Nrf2 signaling and inhibition of RAGE/NF-κB signaling | |
| Alghazwi et al. | Neuroprotective activities of natural products from marine macroalgae during 1999–2015 | |
| Park et al. | Anti-inflammatory and anti-nociceptive effects of the methanol extract of Fomes fomentarius | |
| US10166267B1 (en) | Multi-component formulations for the treatment of cognitive decline including Alzheimer's disease | |
| US8871492B2 (en) | Anti-dementia substance from Hericium erinaceum and method of extraction | |
| ITRM20080615A1 (it) | Fitocomplesso da frutto di bergamotto, procedimento di preparazione e impiego quale integratore alimentare e nel settore farmaceutico. | |
| CN103228276A (zh) | 岩藻黄素在制备与神经退行性疾病相关的神经保护作用以及改善记忆的产品中的应用 | |
| KR101093413B1 (ko) | 뇌 신경 세포 보호 활성을 갖는 고구마 추출물 및 그의 용도 | |
| JP6985139B2 (ja) | ボスウェリア属の植物に由来する抽出物、並びに関連する生成物及び使用 | |
| Lim et al. | Analgesic effects of Cnidium officinale extracts on postoperative, neuropathic, and menopausal pain in rat models | |
| CN104922095B (zh) | 对甲氧基苄醇在制备预防或/和治疗神经炎症疾病的药物中的用途 | |
| KR101783525B1 (ko) | 톱니모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP6484708B2 (ja) | 網膜疾患を予防及び治療するための、有効成分としてスピルリナ・マキシマ抽出物を含有する医薬組成物 | |
| TWI662965B (zh) | 含有肉蓯蓉及銀杏萃取物之有助提升個體記憶之組成物 | |
| KR101049041B1 (ko) | 항염증 및 면역억제 효과를 갖는 여뀌 메탄올 추출물 | |
| KR20200048057A (ko) | 풀무치 추출물을 함유하는 항염증용 조성물 | |
| KR101802970B1 (ko) | 가시박 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 치료 또는 예방용 조성물 | |
| CN110139658A (zh) | 组合物 | |
| KR20180130268A (ko) | 괭생이모자반추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성신경질환 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물 | |
| WO2017008909A1 (en) | Oral formulation comprising berberine and morus alba extract | |
| KR101450726B1 (ko) | 황칠나무 잎을 이용한 산화질소 생성효소(ｉＮＯＳ) 단백질 발현 저해제 및 그 추출방법 | |
| KR101029699B1 (ko) | 생약추출물을 유효성분으로 함유하는 알쯔하이머 치매 치료 및 예방용 조성물 | |
| WO2015018471A1 (de) | Lobbyist-zellschutz pni (psychoneuroimmunium) | |
| KR101954891B1 (ko) | 해마 추출물을 포함하는 간섬유화 치료 또는 개선용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |