CN104910222A - 阿奇霉素新晶型化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿奇霉素新晶型化合物及其制备方法，属于医药技术领域。本发明所述的阿奇霉素新晶型化合物，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为3.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、18.7±0.2°、20.1±0.2°、23.2±0.2°位置有特征峰。本发明所述的阿奇霉素新晶型化合物在温度40±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行稳定性试验，试验结果表明：本发明所述阿奇霉素新晶型化合物各有关物质含量没有显著变化，具有良好的质量稳定性。休止角测定结果表明，本品同时具有良好的流动性，更适合药品制造和长期储存。

Description

阿奇霉素新晶型化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法，具体涉及一种阿奇霉素新晶型化合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

阿奇霉素是第一个上市的15元氮杂大环内酯类抗生素，由辉瑞公司1991年首次在美国上市，被称为二十世纪抗生素药物中的“重磅炸弹”。阿奇霉素抗菌谱广，抗菌作用强大，临床广泛用于化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎；敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎；沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引起的皮肤软组织感染的治疗；目前已成为我国医药市场上最畅销的抗生素产品之一。

阿奇霉素的化学名称为(2R，3R,4R,5R,8R,10R,11S,12S,13R,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氯杂环十五烷-15酮，具有如式I所示的结构式。

多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。药物多晶型是药品研发中的常见现象，同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，药物多晶型的研究具有重要的意义，近年来受到国内外的高度重视。

美国专利US4474768描述了一种阿奇霉素一水合物结晶，是将反应得到的阿奇霉素氯仿溶液蒸干，乙醇稀释溶解，加水结晶，50℃干燥24小时制得。但该结晶在空中极易吸湿，常温中不易保存，溶剂残留高，不符合药用标准。欧洲专利EP298650描述了阿奇霉素二水合物及其制备方法，将吸湿的阿奇霉素一水合物在至少2摩尔当量水的存在下，从四氢呋喃和(C5～C7)脂族烃的混合物中结晶得到，但该方法所得晶型过细，流动性差，结晶水不稳定，不利于制剂操作。美国专利US4517359公开了阿奇霉素的非化学计量水化合物的结晶方法。国际专利WO2002/094843公开了多种由于溶剂化引起的阿奇霉素不同晶型，包括一水一环己烷溶剂化物(D型)、一水一四氢呋喃溶剂化物(E型)、一水半乙醇溶剂化物(F型)、倍半水合物(G型)、一水半-1，2-丙二醇溶剂化物(H型)、一水半正丙醇溶剂化物(J型)、一水半异丙醇溶剂化物(M型)、一水半正戊醇溶剂化物(P型)、一水半四氢呋喃溶剂化物(Q型)、一水一甲基叔丁基醚溶剂化物(R型)等。此外，国际专利WO00/32203和欧洲专利EP984020分别对阿奇霉素的乙醇溶剂化物和异丙醇溶剂化物进行了报道；中国专利CN1114960A和CN1161971A则公开了含有一定量吸附水的阿奇霉素结晶。

通过对上述阿奇霉素结晶分析研究，发现现有方法得到的阿奇霉素结晶产品都存在诸如稳定性不高，纯度较低，吸湿性较强，流动性差，方法所用试剂昂贵，溶剂回收困难等等缺点，并不能很好地满足医药行业对阿奇霉素多晶型的需求。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是通过晶体学系统研究，一方面发现并提供一种阿奇霉素新晶型化合物；另一方面提供一种阿奇霉素新晶型化合物的制备方法。

本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征阿奇霉素新晶型化合物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

本发明提供一种阿奇霉素新晶型化合物，其具有如下特性：其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为3.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、18.7±0.2°、20.1±0.2°、23.2±0.2°位置有特征峰。

进一步的，本发明提供的阿奇霉素新晶型化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为10.8±0.2°、18.9±0.2°、22.4±0.2°、22.6±0.2°位置有特征峰。

更进一步的，本发明提供的阿奇霉素新晶型化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为7.8±0.2°、12.9±0.2°、13.8±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、19.2±0.2°、21.0±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、26.7±0.2°、31.5±0.2°位置有特征峰。

实验结果表明，本发明提供的阿奇霉素新晶型化合物在稳定性方面具有良好的性能，无引湿性，流动性好，生物利用度高，纯度高。

本发明还提供了阿奇霉素新晶型化合物的制备方法。

该阿奇霉素新晶型化合物的制备方法，包括如下步骤：将阿奇霉素粗品与乙酸甲酯-异丙醚溶剂体系混合，加热溶解，降至室温后加入水混合，放置析晶，即得。

其中，作为优选，所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂体系中，乙酸甲酯和异丙醚的体积比为2～8:10，更优选为6:10。

作为优选，所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂用量，以mL/g计为阿奇霉素粗品的1～50倍，更优选为阿奇霉素粗品的2-20倍。

作为优选，所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂与水的体积比为1:0.1～10，更优选为1:0.1～1。

作为优选，所述加热温度为35℃～55℃，更优选为40℃～50℃。

所述放置析晶，任选的，可以先降温至5℃～10℃再放置析晶。

本发明阿奇霉素新晶型化合物所用溶剂为中低毒性溶剂，且沸点适中，更适合于工业化生产。

本发明所述的阿奇霉素新晶型化合物在温度40±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行稳定性试验，试验结果表明：本发明所述的阿奇霉素新晶型化合物各有关物质含量没有显著变化，具有良好的质量稳定性。休止角测定结果表明，本品同时具有良好的流动性，更适合药品制造和长期储存。

本发明所述的阿奇霉素新晶型化合物抗菌活性优异，具有良好的储存和处理稳定性，可用于制备治疗各种敏感性微生物所引起的感染性疾病的药物。因此本发明再一方面还提供了所述的阿奇霉素新晶型化合物在制备抗感染药物中的应用。

附图说明

图1本发明的阿奇霉素新晶型化合物X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。

本发明采用的材料皆为普通市售品，皆可于市场购得。其中，阿奇霉素粗品可通过市场购买，也可通过现有技术方法制备。

实施例1 阿奇霉素新晶型化合物的制备

在100g阿奇霉素粗品中加入375ml乙酸甲酯和625ml异丙醚，加热至50℃溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水500mL，搅拌混合均匀，再降温至5～10℃，静置析晶3h，过滤，干燥，得到阿奇霉素新晶型化合物97.7g，收率97.7％，HPLC纯度99.82％。

实施例2 阿奇霉素新晶型化合物的制备

在100g阿奇霉素粗品中加入570ml乙酸甲酯和1430ml异丙醚，加热至40℃溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水200mL，搅拌混合均匀，再降温至5～10℃，静置析晶5h，过滤，干燥，得到阿奇霉素新晶型化合物95.1g，收率95.1％，HPLC纯度99.52％。

实施例3 阿奇霉素新晶型化合物的制备

在100g阿奇霉素粗品中加入35ml乙酸甲酯和165ml异丙醚，加热至45℃溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水200mL，搅拌混合均匀，静置析晶1h，过滤，干燥，得到阿奇霉素新晶型化合物98.4g，收率98.4％，HPLC纯度99.43％。

实施例4 阿奇霉素新晶型化合物的制备

在100g阿奇霉素粗品中加入220ml乙酸甲酯和280ml异丙醚，加热至55℃溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水125mL，搅拌混合均匀，静置析晶2h，过滤，干燥，得到阿奇霉素新晶型化合物96.1g，收率96.1％，HPLC纯度99.65％。

实施例5 阿奇霉素新晶型化合物的制备

在100g阿奇霉素粗品中加入265ml乙酸甲酯和535ml异丙醚，加热至35℃溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水640mL，搅拌混合均匀，再降温至5～10℃，静置析晶3h，过滤，干燥，得到阿奇霉素新晶型化合物96.8g，收率96.8％，HPLC纯度99.76％。

实施例6 阿奇霉素新晶型化合物的制备

在100g阿奇霉素粗品中加入370ml乙酸甲酯和1230ml异丙醚，加热至50℃溶解，冷却至室温，然后再向溶液中加水1000mL，搅拌混合均匀，再降温至5～10℃，静置析晶5h，过滤，干燥，得到阿奇霉素新晶型化合物95.9g，收率95.9％，HPLC纯度99.58％。

实施例7 阿奇霉素新晶型化合物的元素分析

取本发明实施例1-6制备的阿奇霉素新晶型化合物进行元素测定，结果见表1。

表1阿奇霉素新晶型化合物的元素分析结果

分析项目	C	H	O	N
					理论值	58.09％	9.68％	28.54％	3.57％
实施例1测定值	58.15％	9.52％	28.60％	3.64％
					实施例2测定值	57.96％	9.47％	28.75％	3.51％
实施例3测定值	57.91％	9.65％	28.58％	3.38％
					实施例4测定值	58.04％	9.78％	28.43％	3.47％

实施例5测定值	58.28％	9.85％	28.48％	3.75％
					实施例6测定值	57.89％	9.70％	28.67％	3.80％

结果表明，本发明阿奇霉素新晶型化合物样品中C、H、O、N的测定值与理论值之间的误差均在0.3％之内。

实施例8 阿奇霉素新晶型化合物的含水量测定

取本发明实施例1～6制备的阿奇霉素新晶型化合物样品，干燥至恒重后，采用卡尔费休法测定含水量。结果见表2。

表2阿奇霉素新晶型化合物的含水量

样品	含水量
		实施例1	4.62％
实施例2	4.54％
		实施例3	4.49％
实施例4	4.59％
		实施例5	4.69％
实施例6	4.70％

结果表明，本发明的阿奇霉素新晶型化合物含有两个结晶水(阿奇霉素二水合物理论含水量为4.58％)。

实施例9 阿奇霉素新晶型化合物的晶型测定

取本发明实施例1～6制备的阿奇霉素新晶型化合物样品进行X-射线粉末衍射检测。

测定条件：Cu/K-alpha1，40KV-150mA，2θ＝0-40度。其中，实施例1制得的阿奇霉素新晶型化合物的检测结果如附图1所示，图中，纵坐标表示衍射强度，单位为计数/秒(cps)，横坐标表示衍射角2θ，单位为度，具体图谱数据见表3。

本发明其他实施例制备的阿奇霉素新晶型化合物的检测结果与此相似。

表3 X-射线粉末衍射检测具体数据

峰编号	2θ角(°)	d(nm)	相对强度(％)
				1	3.817	2.31318	45.1
2	7.899	1.11836	13.6
				3	10.875	0.81290	18.7
4	12.976	0.68169	14.4
				5	13.895	0.63681	10.6
6	15.418	0.57422	100.0

7	15.880	0.55763	12.6
				8	16.196	0.54681	10.7
9	17.261	0.51333	28.0
				10	18.777	0.47220	70.4
11	19.041	0.46570	19.5
				12	19.303	0.45946	11.4
13	20.237	0.43846	34.2
				14	21.039	0.42191	13.5
15	22.480	0.39519	18.9
				16	22.696	0.39147	18.6
17	23.319	0.38116	20.4
				18	25.039	0.35535	12.4
19	25.601	0.34767	12.1
				20	26.722	0.33334	15.8
21	31.580	0.28308	13.7

实施例10 阿奇霉素新晶型化合物的流动性测定

取本发明实施例1～6制备的阿奇霉素新晶型化合物样品、对比例样品(以专利CN1114960A的方法制备的阿奇霉素样品)及市售品，分别采用注入法(固定漏斗法)测定休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表4。结果显示本发明所制备产品流动性良好，优于对比例及市售品。

表4流动性测定结果

样品	外观	休止角
			实施例1	白色结晶性粉末	23.2
实施例2	白色结晶性粉末	26.4
			实施例3	白色结晶性粉末	25.8
实施例4	白色结晶性粉末	24.5
			实施例5	白色结晶性粉末	23.9
实施例6	白色结晶性粉末	26.1
			对比例	白色结晶性粉末	28.8
市售品	白色结晶性粉末	37.5

实施例11 阿奇霉素新晶型化合物的稳定性测试

取实施例1～6制备的阿奇霉素新晶型化合物样品，在温度40±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，测定在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月的有关物质变化情况，结果如表5所示。

表5实施例1-6阿奇霉素新晶型化合物的稳定性检测结果

表5数据表明，本发明提供的阿奇霉素新晶型化合物在储存过程中，各有关物质的含量均无明显变化，具有良好的质量稳定性。

以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种阿奇霉素新晶型化合物，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为3.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、18.7±0.2°、20.1±0.2°、23.2±0.2°位置有特征峰。

2.根据权利要求1所述的阿奇霉素新晶型化合物，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为10.8±0.2°、18.9±0.2°、22.4±0.2°、22.6±0.2°位置有特征峰。

3.根据权利要求2所述的阿奇霉素新晶型化合物，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为7.8±0.2°、12.9±0.2°、13.8±0.2°、15.8±0.2°、16.1±0.2°、19.2±0.2°、21.0±0.2°、24.9±0.2°、25.5±0.2°、26.7±0.2°、31.5±0.2°位置有特征峰。

4.一种制备如权利要求1至3任一权利要求所述的阿奇霉素新晶型化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：将阿奇霉素粗品与乙酸甲酯-异丙醚溶剂体系混合，加热溶解，降至室温后加入水混合，放置析晶，即得。

5.根据权利要求4所述的制备阿奇霉素新晶型化合物的方法，其特征在于，所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂体系中，乙酸甲酯和异丙醚的体积比为2～8:10；所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂用量，以mL/g计为阿奇霉素粗品的1～50倍；所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂与水的体积比为1:0.1～10；所述加热温度为35℃～55℃；所述放置析晶先降温至5℃～10℃再放置析晶。

6.根据权利要求5所述的制备阿奇霉素新晶型化合物的方法，其特征在于，所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂体系中，乙酸甲酯和异丙醚的体积比为6:10；所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂用量，以mL/g计为阿奇霉素粗品的2～20倍；所述乙酸甲酯-异丙醚溶剂与水的体积比为1:0.1～1；所述加热温度为40℃～50℃。