CN104910141A - 一种利伐沙班中间体5-氯-n-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法 - Google Patents

一种利伐沙班中间体5-氯-n-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104910141A
CN104910141A CN201510240799.6A CN201510240799A CN104910141A CN 104910141 A CN104910141 A CN 104910141A CN 201510240799 A CN201510240799 A CN 201510240799A CN 104910141 A CN104910141 A CN 104910141A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chlorothiophene
reaction
adds
toluene
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510240799.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104910141B (zh
Inventor
张胜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Tianqi Biochemical Co ltd
Original Assignee
Bio Tech Ltd In Tian Shuan Year Zhejiang
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bio Tech Ltd In Tian Shuan Year Zhejiang filed Critical Bio Tech Ltd In Tian Shuan Year Zhejiang
Priority to CN201510240799.6A priority Critical patent/CN104910141B/zh
Publication of CN104910141A publication Critical patent/CN104910141A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104910141B publication Critical patent/CN104910141B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种利伐沙班中间体5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法，首先将5-氯噻吩-2-甲酸和甲苯加入反应容器内，慢慢升温至80～85℃，然后慢慢滴加二氯亚砜，继续升温至95～105℃；将反应液降温至50～60℃，同温减压蒸馏蒸出溶剂，加入甲苯后得到5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液；然后在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入异丙烷，然后在冰浴条件下滴加氨水，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；接着向反应容器内加入5-氯噻吩-2-甲酰胺和碳酸钾，再加入环氧氯丙烷，加热搅拌后，得到5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺。本发明的工艺路线对反应条件进行优化，反应温和，操作简单，收率高。

Description

一种利伐沙班中间体5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种利伐沙班中间体，特别涉及利伐沙班中间体5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法。
背景技术
利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂。它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果确切，不需要持续的监测，安全性较高。2008年9月15日和10月1日，利伐沙班分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。2011年7月1日，拜耳和强生公司共同宣布抗凝血药物利伐沙班(英文通用名：Rivaroxaban，中文商品名：拜瑞妥，英文商名：Xarelto)已获FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。
利伐沙班作为一种口服药物，使用方便，对其制备工艺的研究具有重要意义。5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺是利伐沙班的一种重要中间体，但是2-(氧烷-2-甲基)异吲哚啉-1，3-二酮现有的几种合成路线存在收率不高或者反应条件剧烈等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺路线简单，经过条件优化后，反应温和，原材料成本低，收率高的利伐沙班中间体5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法，以克服现有技术的不足。
为实现上述目的，本发明采取下述技术方案来实现：
一种利伐沙班中间体5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤a，5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成，将5-氯噻吩-2-甲酸和甲苯加入反应容器内，搅拌后，慢慢升温至80～85℃，然后慢慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后，继续升温至95～105℃；将反应液降温至50～60℃，同温减压蒸馏蒸出溶剂，加入甲苯后得到5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液；
步骤b，5-氯噻吩-2-甲酰胺的合成，在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入异丙烷，然后在冰浴条件下滴加氨水，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；
步骤c，向反应容器内加入5-氯噻吩-2-甲酰胺和碳酸钾，再加入环氧氯丙烷，加热搅拌后，得到5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺。
进一步，步骤a中滴加时间为1h。
进一步，步骤a中保温时间为2h。
进一步，步骤b中，滴加氨水后常温继续搅拌2h。
进一步，步骤b中，反应完成后，先加入碳酸钾溶液，然后用乙酸乙酯萃取，加入石油醚重结晶。
进一步，步骤c中的溶剂为无水二甲基甲酰胺。
进一步，步骤c中，反应温度为80-90℃。
进一步，步骤c中，反应时间为5h。
进一步，步骤c中，反应结束后加入乙酸乙酯和水，萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后旋蒸得到目标产物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明是首先将5-氯噻吩-2-甲酸和甲苯加入反应容器内，搅拌后，慢慢升温至80～85℃，然后慢慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后，继续升温至95～105℃；将反应液降温至50～60℃，同温减压蒸馏蒸出溶剂，加入甲苯后得到5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液；通过三步变温，得到高达95％以上的收率。
然后，在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入异丙烷，然后在冰浴条件下滴加氨水，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；反应简单，条件温和，收率高。
接着，向反应容器内加入5-氯噻吩-2-甲酰胺和碳酸钾，再加入环氧氯丙烷，加热搅拌后，得到5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺。
总之，本发明的工艺路线步骤简单，经过条件优化后，反应温和，收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1
5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成 
将700g5-氯噻吩-2-甲酸和1.8L甲苯加入到3L的四口烧瓶中，所述四口烧瓶带回流冷凝设备以及尾气吸收装置，搅拌后慢慢升温至80～85℃，在此温度下慢慢滴加二氯亚砜614.6g，约1小时左右滴加完毕。然后继续将反应液升温至95～105℃，保温反应2小时。
将反应液降温至50～60℃，同温减压蒸馏蒸出约1L的溶剂，后再加入1L甲苯，降温至常温备用，收率约为97％
实施例2：
5-氯噻吩-2-甲酰胺的合成 
在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入1L异丙烷，然后在冰浴条件下滴加0.5L氨水，缓慢滴加，不断搅拌，滴完后撤去冰浴，常温下搅拌2h，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺。
反应完成后，先加入碳酸钾溶液，然后用乙酸乙酯萃取，加入石油醚重结晶，收率80％。
实施例3：
5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备
向反应容器内加入200g5-氯噻吩-2-甲酰胺和200g碳酸钾，加入1L无水二甲基甲酰胺，在氮气保护下，再加入150mL环氧氯丙烷，加热温度为80-90℃，搅拌5h后，反应结束后加入乙酸乙酯和水，萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后旋蒸得到目标产物，收率为90％。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.一种利伐沙班中间体5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a，5-氯噻吩-2-甲酰氯的合成，将5-氯噻吩-2-甲酸和甲苯加入反应容器内，搅拌后，慢慢升温至80～85℃，然后慢慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后，继续升温至95～105℃；将反应液降温至50～60℃，同温减压蒸馏蒸出溶剂，加入甲苯后得到5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液；
步骤b，5-氯噻吩-2-甲酰胺的合成，在5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液中加入异丙烷，然后在冰浴条件下滴加氨水，得到5-氯噻吩-2-甲酰胺；
步骤c，向反应容器内加入5-氯噻吩-2-甲酰胺和碳酸钾，再加入环氧氯丙烷，加热搅拌后，得到5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中滴加时间为1h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中保温时间为2h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，滴加氨水后常温继续搅拌2h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，反应完成后，先加入碳酸钾溶液，然后用乙酸乙酯萃取，加入石油醚重结晶。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中的溶剂为无水二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，反应温度为80-90℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，反应时间为5h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，反应结束后加入乙酸乙酯和水，萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥后旋蒸得到目标产物。
CN201510240799.6A 2015-05-12 2015-05-12 一种利伐沙班中间体5-氯-n-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法 Active CN104910141B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510240799.6A CN104910141B (zh) 2015-05-12 2015-05-12 一种利伐沙班中间体5-氯-n-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510240799.6A CN104910141B (zh) 2015-05-12 2015-05-12 一种利伐沙班中间体5-氯-n-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104910141A true CN104910141A (zh) 2015-09-16
CN104910141B CN104910141B (zh) 2018-11-02

Family

ID=54079637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510240799.6A Active CN104910141B (zh) 2015-05-12 2015-05-12 一种利伐沙班中间体5-氯-n-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104910141B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013156936A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN103819468A (zh) * 2013-12-05 2014-05-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种利伐沙班及其中间体的合成方法
WO2015011617A1 (en) * 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013156936A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
WO2015011617A1 (en) * 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN103819468A (zh) * 2013-12-05 2014-05-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种利伐沙班及其中间体的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吴翔: ""利伐沙班的合成"", 《中国优秀硕士论文全文数据库（电子期刊）工程科技I辑》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104910141B (zh) 2018-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105859721B (zh) 一种伊布鲁替尼的制备方法
CA2607121A1 (en) Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
BR112013001672B1 (pt) A process for recovering malic acid from a gas-reaction mixture
Tian et al. Proline-based dipeptides as efficient organocatalysts for asymmetric aldol reactions in brine
CN104860938A (zh) 关环法合成多氮杂环噻二唑-5-甲脒类化合物
CN104910141A (zh) 一种利伐沙班中间体5-氯-n-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺的制备方法
CN106916138B (zh) 一种甲烷二磺酸亚甲酯的合成方法
CN107365262B (zh) 一种5,5-二甲基-2-氰基环戊酮的制备方法
WO2018157617A1 (zh) 一种合成酮肟的工艺方法
CN103864674B (zh) （r）-3-氨基哌啶双盐酸盐的制备方法
CN103613491A (zh) 2,2’，4’-三氯苯乙酮的生产方法
CN105237437B (zh) 一种恩他卡朋杂质化合物及其制备方法
CN104496825B (zh) 2-氟乙胺盐酸盐的制备方法
CN110483433A (zh) 4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法
CN105968028B (zh) 一种乙腈连续负压蒸馏萃取工艺
CN106146312A (zh) 一种制备d/l-二对甲苯甲酰酒石酸的方法
CN104130201A (zh) 一种阿普唑仑中间体苯并二氮杂硫酮的制备方法
CN105367391B (zh) 一种2‑氯‑1,1,1‑三甲氧基乙烷的制备方法
CN107382822A (zh) 一种含咔唑基查尔酮的制备方法及产品
CN104860936B (zh) 一种利伐沙班的制备方法
CN107602400A (zh) 一种加快甲芬那酸合成时间的方法
CN102627626A (zh) 一种2,3-二醛基噻吩的制备方法
CN105061406A (zh) 一种苯醚甲环唑原药的制备工艺
CN107365301A (zh) 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法
CN104788444B (zh) 利伐沙班的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230830

Address after: 324000 No. 19 Development Avenue, Zhejiang Longyou Economic Development Zone, Donghua Street, Longyou County, Quzhou City, Zhejiang Province

Patentee after: Zhejiang Tianqi Biochemical Co.,Ltd.

Address before: 324000 No. 5 Huishang Road, Zhejiang Longyou Industrial Park, Longyou County, Quzhou City, Zhejiang Province

Patentee before: ZHEJIANG TIANSHUN BIOTECHNOLOGY CO.,LTD.