CN104906566A - 一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂及其制备方法,该注入剂按10ml计量含有胰蛋白酶28000u、糜蛋白酶12000u、木瓜蛋白酶6500u、维生素A50-100mg、维生素E100-200mg、聚甘油油酸酯0.3-1ml、乙醇0.3-1ml、乳酸锌80-150mg、EDTA3-8mg,余量为中碳链脂肪酸酯。本发明注入剂为非水溶剂体系,可有效的兼顾主药原料胰蛋白酶、糜蛋白酶和木瓜蛋白酶的酶活稳定性及临床使用的有效性和安全性。
Description
技术领域
本发明属于生物制药技术领域,具体涉及一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂及其制备方法。
背景技术
奶牛乳腺炎是病原微生物(接触性传染病原微生物和环境性病原体)侵入乳房或其它应激因素(其他疾病继发、饲养管理不当等)使乳腺防御能力下降引起实质和间质组织的炎症及乳汁成分的变化为特征的疾病。奶牛乳腺炎使乳腺组织受到侵害,影响泌乳功能,降低产奶量,造成饲料、医药和劳动力的浪费。同时变质奶的营养价值显著下降,不但危害人的健康,还给奶牛业带来巨大的经济损失。据资料报道,全世界约有2.2亿头奶牛,其中约有1/3的奶牛患各种类型的乳腺炎。在美国,每头奶牛因乳腺炎引起的经济损失约为200美元,其中约80%的损失由奶量下降、弃奶引起,全美每年因奶牛乳腺炎造成的损失达18亿美元,约占牛奶销售额的10%。据不完全统计,我国奶牛乳腺炎的发病率大约是46%~70%,每年因乳腺炎造成的奶量下降的损失,每头牛大约为1200~3600元,全国每年的经济损失达150~450亿元人民币。抗生素自上世纪40年代问世以来,一直是治疗奶牛乳房炎的基本药物。但一些抗生素会长期残留于患病奶牛乳腺和牛奶中并影响牛奶品质,抗生素残留危害人畜健康并产生耐药性,动物排泄物也因含有抗生素而导致水土污染严重。长期使用容易引起乳腺的免疫机能下降而导致乳腺炎的反复发作,另一方面,抗生素的滥用和病菌耐药性增强,致使其治疗效果大大降低。近年来,欧美国家通过强制性措施来控制抗生素在乳腺炎领域的治疗应用。
奶牛乳房炎非抗生素疗法,一直以来受到国内外重视,目前常用的治疗方法有中草药治疗、疫苗接种、免疫增强剂和蛋白水解酶疗法。作为一类疗效确切,副作用小的抗炎症药品,蛋白水解酶类的治疗作用越来越多的引起人们的重视,大量的科学实验和临床实践证明胰蛋白酶和糜蛋白酶对于炎症性疾病和自身免疫性炎症疾病有突出的疗效。但在技术上,复方蛋白酶制剂的开发,一直以来受到制剂的制约,因为将蛋白水解酶开发成常规制剂后,制剂中的水分会严重影响蛋白酶活性的稳定性。当以粉针剂方式灌注至奶牛乳房中,会造成乳房急剧肿胀等生理性副作用,并且蛋白酶在乳房内存活时间短,治疗效果不明显。因此,成功的开发出复方蛋白酶制剂用于奶牛乳腺炎的治疗,将填补我国在相应领域的应用空白。
发明内容
本发明针对现有技术存在的缺陷,目的在于提供一种有效治疗临床型乳房炎和隐性乳房炎,治疗效果显著,起效快,毒副作用低,无残留的治疗奶牛乳房炎的复方注入剂。
本发明具体通过以下技术方案实现:
一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂,按10ml计量含有胰蛋白酶28000u、糜蛋白酶12000u、木瓜蛋白酶6500u、维生素A50-100mg、维生素E 100-200mg、聚甘油油酸酯0.3-1ml、乙醇0.3-1ml、乳酸锌80-150mg、EDTA 3-8mg,余量为中碳链脂肪酸酯。
优选的,一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂,按10ml计量含有胰蛋白酶28000u、糜蛋白酶12000u、木瓜蛋白酶6500u、维生素A 60mg、维生素E 120mg、聚甘油油酸酯0.5ml、乙醇0.5ml、乳酸锌100mg、EDTA 5mg,余量为中碳链脂肪酸酯。
本发明所述的注入剂中包含少量的柠檬酸和百里香酚,柠檬酸可用异柠檬酸或苹果酸或乳酸或丁酸或苯甲酸或扁桃酸替代。
本发明所述的注入剂中聚甘油油酸酯可用PEG400-单油酸酯或PEG400-单月桂酸酯或6-10聚甘油单月桂酸酯替代。
所述的中碳链脂肪酸酯为单月桂酸甘油酯。
胰、糜蛋白酶均具有消化脓液、积血和坏死组织,以达到消炎、加速创面净化和消肿的作用。但胰、糜蛋白酶的水溶液制剂由于酶活的快速释放,会对正常机体组织及乳区渗透压造成影响,具有较强的刺激性;另一方面,从制剂稳定性而言,蛋白酶水溶液难以稳定保存。因此,本发明设计了一种油包醇的制剂体系,使两种蛋白酶可以稳定、均匀的分散在该体系中,同时制剂注入乳区后,蛋白酶活性缓慢释放,从而在达到疗效的同时,避免了刺激性反应。
本发明所述防治奶牛乳腺炎复方蛋白酶注入剂的制备方法,包括以下步骤:
1)按照处方分别称取维生素A、维生素E,聚甘油油酸酯,中碳链脂肪酸酯,柠檬酸以及EDTA置同一容器中,加热至约55摄氏度,搅拌溶解得混合液,冷却至室温备用;
2)在冷却至室温的混合液中加入乙醇和乳酸锌,搅拌溶解;
3)继续加入胰蛋白酶、糜蛋白酶,木瓜蛋白酶,温度控制在37度以下;
4)加入注射级氢化蓖麻油;
5)加天然抗氧化剂百里香酚;
6)用剪切机剪切均匀;
7)超声去泡;
8)取样用水稀释后核实酸度pH值在2.5-4.0之间;
9)无菌条件下分装。
本发明注入剂原料药胰蛋白酶、糜蛋白酶均对温度敏感,同时本品为油包醇无水溶液体系,吸潮后会影响本品性状并进一步影响胰蛋白酶和糜蛋白酶的稳定性。因此应当在干燥、阴凉(避光、20℃以下)保存。对此,设计复合蛋白酶注入剂其灌注器材质为聚乙烯材料。
本发明的有益效果为:本发明注入剂为非水溶剂体系,可有效的兼顾主药原料胰蛋白酶、糜蛋白酶和木瓜蛋白酶的酶活稳定性及临床使用的有效性和安全性。同时,本发明油包醇的制剂体系,使两种蛋白酶可以稳定、均匀的分散在该体系中,同时制剂注入乳区后,蛋白酶活性缓慢释放,从而在达到疗效的同时,避免了刺激性反应。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,以下所述,仅是对本发明的较佳实施例而已,并非对本发明做其他形式的限制,任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容,依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化,均落在本发明的保护范围内。
一、复方蛋白酶注入剂的制备
实施例1
一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂,按10ml计量含有胰蛋白酶28000u、糜蛋白酶12000u、木瓜蛋白酶6500u、维生素A 50mg、维生素E 100mg、聚甘油油酸酯0.3ml、乙醇0.3ml、乳酸锌80mg、EDTA 3mg,余量为中碳链脂肪酸酯。
该注入剂通过以下方法制备:
1)按照处方分别称取维生素A、维生素E,聚甘油油酸酯,中碳链脂肪酸酯,柠檬酸以及EDTA置同一容器中,加热至约55摄氏度,搅拌溶解得混合液,冷却至室温备用;
2)在冷却至室温的混合液中加入乙醇和乳酸锌,搅拌溶解;
3)继续加入胰蛋白酶、糜蛋白酶,木瓜蛋白酶,温度控制在37度以下;
4)加入注射级氢化蓖麻油;
5)加天然抗氧化剂百里香酚;
6)用剪切机剪切均匀;
7)超声去泡;
8)取样用水稀释后核实酸度pH值在2.5-4.0之间;
9)无菌条件下分装。
实施例2
一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂,按10ml计量含有胰蛋白酶28000u、糜蛋白酶12000u、木瓜蛋白酶6500u、维生素A100mg、维生素E 200mg、聚甘油油酸酯1ml、乙醇1ml、乳酸锌150mg、EDTA 8mg,余量为中碳链脂肪酸酯。
该注入剂通过以下方法制备同实施例1。
实施例3
一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂,按10ml计量含有胰蛋白酶28000u、糜蛋白酶12000u、木瓜蛋白酶6500u、维生素A 60mg、维生素E 120mg、聚甘油油酸酯0.5ml、乙醇0.5ml、乳酸锌100mg、EDTA 5mg,余量为中碳链脂肪酸酯。
该注入剂通过以下方法制备同实施例1。
二、复方蛋白酶注入剂的质量鉴定
本发明为主药成分为胰蛋白酶和糜蛋白酶的复方乳房注入剂,按照农业部630公告中“兽用化学药物制剂基本技术指导原则”、“兽用化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则”中的相关规定,参照中国药典2010年版二部胰蛋白酶、糜蛋白酶制剂标准,并结合生产工艺,我们对试制的复合蛋白酶乳房注入剂进行了质量研究并制定相应制剂质量标准。其中最主要在于通过萃取方法去除了制剂辅料对两种蛋白酶效价测定方法的干扰,从而可以定量测定制剂中胰蛋白酶效价及糜蛋白酶效价。
以下为通过质量研究所制定的复合蛋白酶乳房注入剂质量标准草案:
考虑到本品原料药胰蛋白酶、糜蛋白酶均对温度敏感,同时本品为油包醇无水溶液体系,吸潮后会影响本品性状并进一步影响胰蛋白酶和糜蛋白酶的稳定性。因此参照原料药稳定性资料并考虑到制剂体系特性,该品种应当干燥、阴凉(避光、20℃以下)保存。对此,我们设计复合蛋白酶注入剂其灌注器材质为(PE),封口材质为(PE)并进行了必要的影响因素试验:
高温试验选择40℃条件、不再进行60℃高温考察;
高湿试验选择75%RH条件,不再进行92.5%RH考察;
强光照射选择照度4500±500Lx;
考察指标为:性状、澄明度、胰蛋白酶、糜蛋白酶效价。
实施例4高温试验
随机抽取实施例1~3所得注入剂100例,去除外包装,置密封洁净容器中,在40℃条件下放置10天,于第5天和第10天取样,检测有关指标,检测结果以平均值记录。测定结果见表1。
表1高温试验结果表
*应符合农业部关于《兽药澄明度检查标准》
由表1高温40℃结果表明,比较试验初期(零天)及高温40℃保存十天的数据结果,制剂性状及澄明度均无变化,胰蛋白酶和糜蛋白酶的效价也能符合含量要求,但考察胰蛋白酶和糜蛋白酶的效价数据,均显示下降趋势,因此说明由于胰蛋白酶和糜蛋白酶的原料特性,本制剂亦应保存在阴凉处。
实施例5高湿试验
随机抽取实施例1~3所得注入剂100例,供试品去除外包装,置恒湿密闭容器中,于25℃、相对湿度RH75±5%条件下放置10天,在第5天和第10天取样检测。检测项目增加吸湿增重项,检测结果以平均值记录。测定结果见表2。
表2高湿试验结果表
RH:75%±5% T:25℃±1℃
*应符合农业部关于《兽药澄明度检查标准》
由表2湿度RH75±5%结果表明,比较试验初期(零天)及湿度RH75±5%保存十天的数据结果,在拟上市内包装情况下,制剂吸湿增重及性状和澄明度均没有发生显著变化,且胰蛋白酶和糜蛋白酶的效价也能符合含量要求,对比于原料药的影响因素试验结果(参见原料药分册),说明本制剂选择的拟上市内包装方式密封良好。但考虑到制剂与原料药特性,依然建议干燥保存。
实施例6强光照射试验
随机抽取实施例1~3所得注入剂100例,供试品去除外包装,置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内,于照度4500±500Lx条件下放置10天,在第5天和第10天取样检测,检测结果以平均值记录。测定结果见表3。
表3强光照射结果表
照度4500±500Lx
*应符合农业部关于《兽药澄明度检查标准》
由表3湿度强光照射结果表明,比较试验初期(零天)及强光照射保存十天的数据结果,在拟上市内包装情况下,制剂性状、澄明度均没有发生显著变化,且胰蛋白酶和糜蛋白酶的效价也能符合含量要求,对比于原料药的加速试验结果(参见原料药分册),说明本制剂选择的拟上市内包装方式遮光良好。但考虑到原料药特性,依然建议生产和运输过程中避免强烈光照,应在阴凉处贮存。
实施例7加速试验
本发明注入剂为油包醇体系制剂,为非水溶剂制剂体系,且其中含有一定量的亲水性物质和双亲性物质,因此应参照乳剂、混悬剂等制剂形式进行加速试验;加之,根据原料药稳定性试验结果及制剂特性,本品拟定贮藏条件为:干燥、阴凉处,20℃以下保存,因此本品选用的加速试验条件为30℃±2℃,相对湿度65%±5%的条件进行。
随机抽取实施例1~3所得注入剂各30例,置于玻璃干燥器中,干燥器下部放置Na2CrO4饱和溶液(RH64.8%)。将干燥器放置于药品稳定性试验箱中,调节温度控制在30±2℃条件下进行试验,在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察项目。考察项目为性状、澄明度、无菌检测方法及限度要求见“质量标准草案”。结果以平均值记录见表4~6。
表4加速稳定性试验结果
RH:65%±5% T:30℃±2℃ 实施例1
表5加速稳定性试验结果
RH:65%±5% T:30℃±2℃ 实施例2
表6加速稳定性试验结果
RH:65%±5% T:30℃±2℃ 实施例3
实施例8长期试验
本发明注入剂为油包醇体系制剂,为非水溶剂制剂体系,且其中含有一定量的亲水性物质和双亲性物质,因此应参照乳剂、混悬剂等制剂形式进行加速试验;加之,根据原料药稳定性试验结果及制剂特性,本品拟定贮藏条件为:干燥、阴凉处,20℃以下保存。
随机抽取实施例1~3所得注入剂各30例于药品稳定性试验箱中,调节温度控制在18℃,相对湿度为60%进行试验,在试验期间第0、3、6、9、12个月末取样检测考察项目。检测方法及限度要求见“质量标准草案”。结果以平均值记录见表7~9。
表7长期稳定性试验结果
RH:60%±10% T:18℃±2℃ 实施例1
表8长期稳定性试验结果
RH:60%±10% T:18℃±2℃ 实施例2
表9长期稳定性试验结果
RH:60%±10% T:18℃±2℃ 实施例3
综合上述影响因素试验及长期与加速稳定性试验,并对比原料药稳定性试验结果,可以得出如下结论:
1、复合蛋白酶乳房注入剂选择的灌注器材料有较好的遮光、密封效果,可以有效的保护内容物,尤其是蛋白酶含量及性状、澄明度的稳定。
2、根据原料药稳定性试验结果及制剂特性,本品拟定贮藏条件为:干燥、阴凉处,20℃以下保存。本发明注入剂经过6个月的加速稳定性试验及12个月的长期稳定性试验,各项质量监测指标均符合规定,表明该产品具有良好的稳定性,进一步的稳定性还在试验中。但根据以上稳定性试验结果,可暂定复合蛋白酶乳房注入剂有效期为18个月。
Claims (6)
1.一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂,其特征在于:按10ml计量含有胰蛋白酶28000u、糜蛋白酶12000u、木瓜蛋白酶6500u、维生素A 50-100mg、维生素E 100-200mg、聚甘油油酸酯0.3-1ml、乙醇0.3-1ml、乳酸锌80-150mg、EDTA 3-8mg,余量为中碳链脂肪酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂,其特征在于:一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂,按10ml计量含有胰蛋白酶28000u、糜蛋白酶12000u、木瓜蛋白酶6500u、维生素A 60mg、维生素E 120mg、聚甘油油酸酯0.5ml、乙醇0.5ml、乳酸锌100mg、EDTA 5mg,余量为中碳链脂肪酸酯。
3.根据权利要求1所述的一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂,其特征在于:所述的中碳链脂肪酸酯为单月桂酸甘油酯。
4.根据权利要求1所述的一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂,其特征在于:所述的注入剂中聚甘油油酸酯用PEG400-单油酸酯或PEG400-单月桂酸酯或6-10聚甘油单月桂酸酯替代。
5.根据权利要求1所述的一种防治奶牛乳腺炎的复方蛋白酶注入剂,其特征在于:所述的注入剂中包含少量的柠檬酸和百里香酚。
6.权利要求1所述的复方蛋白酶注入剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)按照处方分别称取维生素A、维生素E,聚甘油油酸酯,中碳链脂肪酸酯,柠檬酸以及EDTA置同一容器中,加热至约55摄氏度,搅拌溶解得混合液,冷却至室温备用;
2)在冷却至室温的混合液中加入乙醇和乳酸锌,搅拌溶解;
3)继续加入胰蛋白酶、糜蛋白酶,木瓜蛋白酶,温度控制在37度以下;
4)加入注射级氢化蓖麻油;
5)加天然抗氧化剂百里香酚;
6)用剪切机剪切均匀;
7)超声去泡;
8)取样用水稀释后核实酸度pH值在2.5-4.0之间;
9)无菌条件下分装。
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