CN104892489A - 一种盐酸多奈哌齐杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸多奈哌齐3个杂质的制备方法，包括如下步骤：1）杂质1以5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亚甲基)-1-茚酮(SM)为起始原料，在硼氢化钠的作用下，生成4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶(Ⅰ)，经Pd/C还原生成4-(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶（Ⅱ），最后甲酰化生成4-(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶-1-甲醛（1）；2）杂质2以4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶(Ⅰ)为原料，甲酰化生成4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶-1-甲醛（2）；3）杂质3以5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亚甲基)-1-茚酮(SM)为起始原料，甲酰化生成4-(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)哌啶-1-甲醛（3）。本发明通过制备获得盐酸多奈哌齐杂质，对盐酸多奈哌齐原料药的工业化生产具有重要的质量监控意义。

Description

一种盐酸多奈哌齐杂质的制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐杂质的制备方法及应用。
背景技术
盐酸多奈哌齐(Donepezil Hydrochloride)系由日本卫材制药公司开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂，1997年1月首次在美国上市，1999年10月以商品名安理申(Aricept)在中国上市。其结构如下：
它对神经元乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，无肝脏毒性，临床用于治疗阿尔茨海默病，在AD治疗药物中处于领先地位，目前市场售价昂贵。多奈哌齐及其衍生物的合成因而成为热点。
根据多奈哌齐的合成路线报道及反应机理，杂质1,2,3为制备多奈哌齐的过程中生成的微量杂质，这些杂质的种类和含量直接影响盐酸多奈哌齐的质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，并将其作为对照品，控制、检测最终产品的纯度。
本发明的盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，包括如下步骤：
1)杂质1的制备：以5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亚甲基)-1-茚酮(SM)为起始原料，在硼氢化钠的作用下，生成4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶，即化合物Ⅰ，经Pd/C还原生成4-(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶，即化合物Ⅱ，最后和甲酰化试剂一起升温反应生成4-(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶-1-甲醛，即杂质1，具体反应式如下：
2)杂质2的制备：以化合物Ⅰ4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶和甲酰化试剂为起始原料，升温反应生成4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶-1-甲醛，即杂质2，具体反应式如下：
3)杂质3的制备：以5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亚甲基)-1-茚酮(SM)和甲酰化试剂为起始原料，升温反应生成4-(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)哌啶-1-甲醛，即杂质3，具体反应式如下：
其中：
所述的杂质1、2和3制备中的甲酰化试剂选自甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸异丙酯。
所述的杂质1、2和3制备中甲酰化反应的原料与甲酰化试剂的摩尔比为1:(2～50)。
所述的杂质1、2和3制备中甲酰化反应温度为50～90℃，反应时间为1～4小时。
所述的杂质1、2和3制备还包括如下步骤，将反应得到的杂质1,2和3经硅胶柱纯化，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，其中PE:EA体积比为(5～1):1，收集含有杂质1,2,3的洗脱剂，浓缩至干，得到杂质1,2,3。
本发明操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，适于杂质制备作为对照品，以监控产品的质量。HPLC纯度为96％以上。
附图说明
图1杂质1HPLC纯度；
图2杂质2HPLC纯度；
图3杂质3HPLC纯度。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作进一步阐述。
实施例1 制备盐酸多奈哌齐杂质1
制备盐酸多奈哌齐杂质1，包括以下步骤：
室温下将5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基甲基)-1-茚酮(SM，20g，61.5mmol)加入200ml水中，降温至0℃，于0℃下分三次加入硼氢化钠(20g，528mmol)，加毕，于0℃搅拌0.5小时，1小时内升温至25℃～30℃，于25～30℃保温搅拌1小时。体系用浓盐酸调节pH＝1，25～30℃继续搅拌1小时，用40％氢氧化钠调节pH＝10，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到白色固体(即化合物I，12.3g，73％)。
室温下将化合物I(1.4g，5.13mmol)加入15ml甲醇中，向体系中加入10％Pd/C(wet,180mg)，室温搅拌6小时，过滤、浓缩滤液，浓缩物经硅胶柱纯化(PE:EA＝5:1)，得到白色固体(即化合物II，930mg，66％)。
室温下将化合物II(900mg，2.93mmol)加入5ml甲酸乙酯中，搅拌下加热至回流，保温搅拌2小时，浓缩反应体系，浓缩物经硅胶柱纯化(PE:EA体积比为1:1)，收集含有杂质1的洗脱剂，浓缩至干，得到白色固体(杂质1，540mg，60％)。MS-ESI m/z:303.18[M+H]+304.2。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(1H,s)，6.74(2H,s)，4.41(1H,d,J＝13.2Hz)，3.85(6H,s)，3.62(1H,d,J＝13.2Hz)，3.12～3.04(1H,m)，3.01～2.96(2H,m)，2.64～2.50(4H,m),1.81(2H,t,J＝13.2Hz),1.66～1.62(1H,m)，1.48(2H,t,J＝6.8Hz)，1.16～1.09(2H,m)。HPLC检测结果如图1所示。
实施例2 制备盐酸多奈哌齐杂质2
制备盐酸多奈哌齐杂质2，包括以下步骤：
室温下将化合物Ⅰ(800mg，2.93mmol)加入5ml甲酸中，搅拌下加热至回流，保温搅拌2小时，浓缩反应体系，浓缩物经硅胶柱纯化(PE:EA体积比为1:1)，收集含有杂质2的洗脱剂，浓缩至干，得到浅红色油状物，于-20℃下放置5天呈固态(杂质2,370mg，41％)。MS-ESI m/z:301.17[M+H]+302.1。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(1H,s)，7.00(1H,s)，6.86(1H,s)，6.43(1H,s)，4.39(1H,d,J＝13.2Hz)，3.89(3H,s)，3.88(3H,s)，3.60(1H,d,J＝13.2Hz)，3.25(2H,s)，3.08～3.02(1H,m)，2.66～2.59(1H,m)，2.42(2H,d,J＝6.4Hz),1.81(3H,t,J＝13.2Hz),1.19～1.08(2H,m)。HPLC检测结果如图2所示。
实施例3 制备盐酸多奈哌齐杂质3
制备盐酸多奈哌齐杂质3，包括以下步骤：
室温下向反应瓶中加入15ml甲醇和20ml纯化水，再加入5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基甲基)-1-茚酮(3.5g，10.8mmol)，碳酸钾(2.23g，16.2mmol)室温下搅拌2小时。减压浓缩除去甲醇，乙酸乙酯提取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。向浓缩物中加入甲酸异丙酯25ml，加热至50℃，保温搅拌2小时，减压浓缩反应体系，浓缩物经硅胶柱纯化(PE:EA体积比为2:1)，收集含有杂质3的洗脱剂，浓缩至干，得到黄色固体(杂质3,2.9g，88％)。MS-ESI m/z:317.16[M+H]+318.1。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(1H,s)，7.15(1H,s)，6.85(1H,s)，4.40(1H,d,J＝12.8Hz)，3.95(3H,s)，3.89(3H,s)，3.63～3.60(1H,m)，3.29～3.22(1H,m)，3.11～3.03(1H,m)，2.70～2.58(3H,m),1.93～1.77(4H,m),1.39～1.32(1H,m)，1.21～1.10(2H,m)。HPLC检测结果如图3所示。

Claims (5)

1.一种盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)杂质1的制备：以5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亚甲基)-1-茚酮(SM)为起始原料，在硼氢化钠的作用下，生成4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶，即化合物Ⅰ，经Pd/C还原生成4-(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶，即化合物Ⅱ，最后和甲酰化试剂一起升温反应生成4-(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶-1-甲醛，即杂质1，具体反应式如下：
2)杂质2的制备：以化合物Ⅰ4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶和甲酰化试剂为起始原料，升温反应生成4-(5,6-二甲氧基-1-茚-2-亚甲基)哌啶-1-甲醛，即杂质2，具体反应式如下：
3)杂质3的制备：以5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基亚甲基)-1-茚酮(SM)和甲酰化试剂为起始原料，升温反应生成4-(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1-茚酮-2-亚甲基)哌啶-1-甲醛，即杂质3，具体反应式如下：
2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，其特征在于，所述的杂质1、2和3制备中的甲酰化试剂选自甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸异丙酯。
3.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，其特征在于，所述的杂质1、2和3制备中甲酰化反应的原料与甲酰化试剂的摩尔比为1:(2～50)。
4.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，其特征在于，所述的杂质1、2和3制备中甲酰化反应温度为50～90℃，反应时间为1～4小时。
5.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐杂质的制备方法，其特征在于，所述的杂质1、2和3制备还包括如下步骤，将反应得到的杂质1,2和3经硅胶柱纯化，洗脱剂为石油醚PE和乙酸乙酯EA，其中PE:EA体积比为(5～1):1，收集含有杂质1,2,3的洗脱剂，浓缩至干，得到杂质1,2,3。
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