CN104892366A - 一种海洋天然产物(r)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇及其对映体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种海洋天然产物(R)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇及其对映体的合成方法,属于化学合成领域。本发明以炔丙醇为起始原料,包括偶联、转位、氧化、选择性还原、不对称炔基化加成、酯化、水解等多步反应合成,关键步骤是三甲基硅基乙炔与炔醛进行不对称加成反应一步生成高光学纯度炔醇片段,其中合成过程中所加入的长链碘代烷烃是利用一系列简单的反应包括溴化、氧化、酯化、还原等步骤制备合成的,极大地缩短了反应路线,该发明首次报道了该类天然产物的合成,具有步骤简便、总产率较高、产物立体选择性好等特点,合成两个构型的产物的光学纯度均大于99%ee。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,具体涉及一种海洋天然产物(R)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇及其对映体的合成方法。
背景技术
众所周知,海绵类天然产物具有广泛的抗肿瘤、杀菌、消炎等生理活性,受到广大科学家的关注。(Nat.Prod.Rep.2002,19,1-48.;Nat.Prod.Rep.2004,21,1-49.)特别是近年来国际上上市了8个海洋药物,还有几十个候选药物处于各期临床研究中,这些数据说明了海洋药物产业即将迎来一个崭新的发展阶段。但是从海绵类生物提取出的活性物质一般都是ppm级别的,因此为了获得足够量的活性物质,则需要从海洋内捞取大量的海绵类物质来提取(例如,从1吨海绵中只能提取出300毫克具有抗肿瘤效果的软海绵素B),但是海洋的资源不是无限的,无序的采集必将破坏珍贵而有限的海洋资源。因此如何获得大量的海洋活性物质及其未来海绵天然药物的产业化成为了摆在各国科学工作者面前的一道难题。但是随着化学这一学科的不断发展,海绵类天然产物可以通过化学合成的方式简便而高效地合成制备,同时其复杂的分子结构和空间立体结构也得到了很好的保证,这对于天然产物的活性是十分重要的。(R)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇作为一类新型海洋类天然产物,研究表明:该类型结构天然产物在抗肿瘤等方面具有独特的效果(Tetrahedron.2013,69,101-106;J.Nat.Prod.2005,68,1001-1005.)。迄今为止,还没有文献报道利用不对称催化的方法合成该类海洋天然产物,因此本发明使用炔丙醇为基本原料高效地合成出海洋天然产物(R)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇及其对映体。
发明内容
本发明的目的是提供一种海洋天然产物(R)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇及其对映体的合成方法。
所述天然产物及其对映体的结构式为:
本发明以炔丙醇为起始原料,包括偶联、转位、氧化、选择性还原、不对称炔基化加成、酯化、水解等多步反应合成该海洋天然产物及其对映体(合成反应式A和B),关键步骤是三甲基硅基乙炔与炔醛进行不对称加成反应一步生成高光学纯度炔醇片段,其中反应过程中所加入的长链碘代烷烃是利用一系列简单的反应包括溴化、氧化、酯化、还原等步骤制备(合成反应式C)。
合成路线中,特定的合成产物是根据结构式中的编号,用阿拉伯数字表示。
A:(R)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇的合成
B:(S)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇的合成
C:碘代长链烷烃片段的合成
具体的合成方法包括以下步骤:
以工业化原料炔丙醇1为初始原料,低温下与正丁基锂原位生成炔基锂,再与溴代烷烃发生偶联反应生成炔丙醇2,以二氢吡喃基将炔醇保护后再将炔键转位生成化合物3,化合物3与合成的碘代烷烃片段17再次发生偶联反应生成化合物4,然后在对甲苯磺酸的催化下脱去四氢吡喃基,得到长链炔醇5;再经二乙酸碘苯和TEMPO氧化得到中间体炔醛6,随后在不同构型手性催化剂与有机金属试剂催化下,炔醛与炔发生不对称加成反应分别得到R构型,S构型的炔醇化合物R-7及S-7,再经过酰氯酯化并重结晶得到化合物R-8及S-8,最后脱去保护基团生成化合物R-9及S-9,再与溴代丙炔醇偶联得到高光学纯的海洋天然产物(R)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇R-10及其对映体(S)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇S-10;
其中所述的碘代烷烃片段17的合成:以1,7-庚二醇11为合成原料,与氢溴酸发生溴化反应得到单取代溴庚醇12,溴庚醇氧化生成溴庚酸13,酯化后生成溴庚酸甲酯14,与卤代格式试剂反应,得到溴辛醇15,然后在催化剂对甲苯磺酸的作用下脱去醇后在氢气存在下还原得到溴代辛烷16,最后与碘化钠反应转化为碘代辛烷17。
所述不对称加成反应中手性催化剂与有机金属试剂的摩尔当量比选自1:1-3,优选1:2。
所述不对称加成反应中二十碳炔醛与有机金属试剂的摩尔当量比选自1:1-3,优选1:3。
所述不对称加成反应中所用溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷或1,2-二甲氧乙烷,优选甲苯。
所述不对称加成反应中所用炔试剂选自三甲基硅基乙炔、三乙基硅基乙炔或三异丙基硅基乙炔,优选三甲基硅基乙炔。
所述碘代烷烃合成过程中,单取代溴庚醇12氧化生成溴庚酸13,所用的氧化剂选自浓硫酸、浓硝酸、氯磺酸或高氯酸,优选浓硝酸。
所述碘代烷烃合成过程中,溴庚酸甲酯14与卤代格式试剂发生反应生成溴辛醇15,所用的格式试剂选自甲基溴化镁或甲基氯化镁,优选甲基溴化镁。
所述的碘代烷烃合成过程中,溴辛醇15在氢气存在下还原为溴代辛烷16,其还原温度选自25℃-100℃,还原压力选自1-10个大气压,优选2个大气压。
本发明的有益效果:本发明巧妙地利用不对称催化的方法成功合成了一种新的海洋天然产物(R)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇及其对映体,该方法是首次报道该类天然产物的合成,具有步骤简便、总产率能达到16.4%以上、产物立体选择性好等特点,更为具有新颖性的是,利用一系列简单的合成制备出长链碘代烷烃,极大地缩短了反应路线,而且增加了收率;此外利用该方法可以一次简便地得到两个构型的产物,其光学纯度均大于99%ee。
具体实施方式
本发明涉及一种海洋天然产物(R)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇及其对映体的合成方法,现结合发明内容中的合成反应式及实施例对本发明进一步说明,但不仅限于这些实施例。
实施例一 十二碳-2-烯-1-醇的制备
氮气保护下,在配有电磁搅拌的500mL史莱克瓶中,加入六甲基磷酰三胺(42mL)与无水四氢呋喃(150mL)。搅拌均匀后加入丙炔醇(5.61g,100mmol.),将混合液搅拌后降温至-78℃,然后缓慢加入正丁基锂(80mL of 2.5M solution in hexane),滴加完毕后升温至-30℃搅拌90分钟。随后,缓慢滴加1-溴壬烷(22.8g,110mmol),继续搅拌反应12h,期间允许升温至室温。反应结束后,加入去离子水(30mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到白色固体十二碳-2-烯-1-醇(17.1g,93%yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.27-4.23(m,2H),2.24-2.18(m,2H),1.97-1.93(t,J=6.0,1H),1.55-1.46(m,2H),1.39-1.27(m,11H),0.90-0.86(t,J=6.6,3H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:86.46,78.23,51.22,31.80,29.40,29.21,29.07,28.81,28.56,22.60,18.66,14.01。
实施例二 2-(十二碳-11-炔基-1-氧)四氢-2H-吡喃的制备
零度下,在配有机械搅拌的500mL三口烧瓶中,加入1,3-丙二胺(125mL)、氢钠(10.0g,250mmol,60%in mineral oil),搅拌下30分钟后,体系升高温度至70℃,搅拌60分钟后。体系温度降至室温后,分批缓慢加入十二碳-2-烯-1-醇(9.1g,50mmol)。反应在55℃下继续搅拌过夜。反应结束后,加入去离子水(10mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(50mL x 3)反萃,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得粗产物,直接进行下一步反应。在配有电磁搅拌的200m三口瓶中,分别加入粗产物、二氢吡喃(3.0g,36mol)及二氯甲烷(90mL),搅拌均匀后加入对甲苯磺酸(285mg,1.5mmol),反应体系于0℃搅拌12小时。反应结束后,反应液经饱和碳酸钠水溶液(100mL)洗涤,水相用乙醚(100mL x 2)反萃。合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体2-(十二碳-11-炔基-1-氧)四氢-2H-吡喃(6.7g,84%yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.59-4.56(t,J=5.1,1H),3.90-3.84(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.42-3.34(m,1H),2.21-2.15(m,2H),1.95-1.93(t,J=2.6,1H),1.84-1.82(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.62-1.52(m,8H),1.50-1.29(m,12H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:98.78,84.68,67.98,67.60,62.24,30.73,29.70,29.45,29.38,29.37,29.02,28.68,28.43,26.17,25.46,19.63,18.33.HRMS(TOF)calcdfor C26H48O2+H+:393.3733,found:393.3724。
实施例三 2-((19-甲基二十碳-11-炔-1-基)氧)四氢-2H-吡喃的制备
氮气保护下,在配有电磁搅拌的100m史莱克瓶中,加入六甲基磷酰三胺(3.5mL)与无水四氢呋喃(30mL)。搅拌均匀后加入2-(十二碳-11-炔基-1-氧)四氢-2H-吡喃(1.3g,5mmol.),将混合液搅拌后降温至-78℃,然后缓慢加入正丁基锂(4.0mL of 2.5M solution inhexane,10mmol),滴加完毕后升温至-30℃搅拌90分钟。随后缓慢滴加1-碘-7-甲基辛烷(1.9g,7.5mmol),继续搅拌反应12h,期间允许升温至室温。反应结束后,加入去离子水(30mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体2-((19-甲基二十碳-11-炔-1-基)氧)四氢-2H-吡喃(1.78g,91%yield.)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.59-4.56(t,J=5.1,1H),3.90-3.84(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.42-3.34(m,1H),2.16-2.11(m,4H),1.83-1.70(m,2H),1.60-1.41(m,11H),1.37-1.26(m,18H),1.19-1.14(m,2H),0.87-0.85(d,J=6.6,6H).13CNMR(75MHZ,CDCl3)δ:98.80,80.20,67.65,62.27,39.00,30.78,29.75,29.53,29.47,29.45,29.40,29.16,29.13,28.88,28.83,27.93,27.26,26.22,25.51,22.60,19.67,18.74。
实施例四 19-甲基二十碳-11-炔-1-醇的制备
在配有电磁搅拌的200m三口瓶中,分别加入2-((19-甲基二十碳-11-炔-1-基)氧)四氢-2H-吡喃(7.8g,20mmol)及甲醇(60mL),搅拌均匀后加入对甲苯磺酸(380mg,2mmol),反应体系于室温下搅拌4小时。反应结束后,反应液减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体19-甲基二十碳-11-炔-1-醇(6.1g,98%yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.66-3.61(t,J=6.7,2H),2.16-2.11(m,4H),1.69-1.26(m,26H),1.1.19-1.14(m,2H),0.87-0.85(d,J=6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:80.24,80.19,63.04,39.00,32.80,29.55,29.46,29.41,29.16,29.14,28.89,28.83,27.94,27.28,25.72,22.62,18.75.HRMS(TOF)calcd forC21H40O+H+:309.3157,found:309.3147。
实施例五 19-甲基二十碳-11-炔醛的制备
室温下,在配有电磁搅拌的100mL三口烧瓶中,加入二乙酸碘苯(3.54g,11mmol)、无水二氯甲烷(20mL)与19-甲基二十碳-11-炔醛(3.08,10mmol),搅拌下分批缓慢加入TEMPO(172mg,1.1mmol)。室温下继续搅拌反应。反应结束后,将反应液用硫代硫酸钠饱和水溶液(10mL)洗涤,水相用二氯甲烷(20mL)反萃,合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体19-甲基二十碳-11-炔醛(3.00g,98%yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:10.77-10.76(t,J=1.7,1H),3.45-3.39(m,2H),3.16-3.11(m,2H),2.68-2.47(m,2H),2.45-2.26(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.87-1.85(d,J=6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:202.68,80.21,80.10,43.86,38.95,29.39,29.27,29.14,29.10,29.06,29.04,28.86,28.76,27.92,27.26,22.60,22.05,18.71.HRMS(TOF)calcd for C21H38O+H+:307.2961,found:307.2955。
实施例六 (R)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-1,13-二炔-3-醇的制备
氮气保护下,在100mL干燥的Shlenk瓶中,搅拌下依次加入三甲基硅基乙炔(148mg,1.50mmol,3equiv),无水甲苯(2.0mL),(S,S)-ProPhenol配体(63.9mg,0.10mmol,0.20equiv),三苯基氧膦(55.6mg,0.20mmol,0.40equiv)与Me2Zn(1.3mL,1.2M in toluene,1.5mmol,3equiv),将混合液升温至30℃,搅拌90min。然后将混合液降温至0℃,缓慢滴加19-甲基二十碳-11-炔醛(153mg,0.50mmol,1equiv),滴加完毕后,继续搅拌反应48h。反应结束后,用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭反应,水相用乙醚萃取(10mL×3),合并有机相,无水Na2SO4干燥,减压脱去溶剂得到粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化,得到无色油状液体(R)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-1,13-二炔-3-醇(0.158g,78%yield,84%ee).[α]D 20=+0.67(c 1.0,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:10.77-10.76(t,J=1.7,1H),3.45-3.39(m,2H),3.16-3.11(m,2H),2.68-2.47(m,2H),2.45-2.26(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.87-1.85(d,J=6.6,2H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:202.68,80.21,80.10,43.86,38.95,29.39,29.27,29.14,29.10,29.06,29.04,28.86,28.76,27.92,27.26,22.60,22.05,18.71,-0.11.HRMS(TOF)calcd for C26H48OSi+H+:405.3533,found:405.3544。
实施例七 (S)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-1,13-二炔-3-醇的制备
合成步骤与步骤(12)相同。得到无色液体(S)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-1,13-二炔-3-醇(0.162g,80%yield).[α]D 20=-0.59(c 1.4,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:10.77-10.76(t,J=1.7,1H),3.45-3.39(m,2H),3.16-3.11(m,2H),2.68-2.47(m,2H),2.45-2.26(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.87-1.85(d,J=6.6,2H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:202.68,80.21,80.10,43.86,38.95,29.39,29.27,29.14,29.10,29.06,29.04,28.86,28.76,27.92,27.26,22.60,22.05,18.71,-0.11.HRMS(TOF)calcd for C26H48OSi+H+:405.3533,found:405.3544。
实施例八 (R)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-1,13-二炔-3,5-二硝基苯甲酸酯的制备
配备电磁搅拌的25mL单口烧瓶中,加入(R)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-1,13-二炔-3-醇(0.203g,0.50mmol),无水二氯甲烷(5mL),三乙胺(152mg,1.50mmol),搅拌均匀。在0℃下,逐滴加入3,5-硝基苯甲酰氯(0.138g,0.60mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)。滴加完毕后,在室温下继续搅拌反应。TLC检测反应完全后,加入饱和NH4Cl水溶液(1mL)淬灭反应。水相用乙醚萃取(10mL×3),合并有机相,无水Na2SO4干燥,减压脱去溶剂得到粗产物。最后用硅胶柱色谱纯化得到白色固体(R,Z)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-13-二炔-3,5-二硝基苯甲酸酯(287mg,96%yield,85%ee)。该酯用正己烷重结晶,产品光学纯度提高到99%ee,重结晶后产率为58%。[α]D 20=+8.6(c 1.3,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.24-9.23(m,2H),9.19-9.18(d,J=2.1,1H),5.71-5.66(t,J=6.8,1H),2.16-2.11(t,J=6.9,4H),1.96-1.91(m,2H),1.50-1.43(m,6H),1.37-1.25(m,17H),1.18-1.14(m,2H),0.87-0.85(d,J=6.6,6H),0.19(s,9H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:161.47,148.68,133.78,129.53,122.40,101.14,92.14,80.20,80.08,67.23,38.94,34.75,29.38,29.34,29.31,29.13,29.12,29.07,28.97,28.85,28.79,27.91,27.25,25..01,22.59,18.71,-0.34.HRMS(TOF)calcd for C33H50N2O6Si+H+:599.3516,found:599.3513。
实施例九 (S)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-1,13-二炔-3,5-二硝基苯甲酸酯的制备
合成步骤与步骤(14)相同。得到白色固体((S)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-1,13-二炔-3,5-二硝基苯甲酸酯(287mg,96%yield,86%ee)。该酯用正己烷重结晶,产品光学纯度提高到99%ee,重结晶后产率为58%。[α]D 20=-9.2(c 1.1,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.24-9.23(m,2H),9.19-9.18(d,J=2.1,1H),5.71-5.66(t,J=6.8,1H),2.16-2.11(t,J=6.9,4H),1.96-1.91(m,2H),1.50-1.43(m,6H),1.37-1.25(m,17H),1.18-1.14(m,2H),0.87-0.85(d,J=6.6,6H),0.19(s,9H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:161.47,148.68,133.78,129.53,122.40,101.14,92.14,80.20,80.08,67.23,38.94,34.75,29.38,29.34,29.31,29.13,29.12,29.07,28.97,28.85,28.79,27.91,27.25,25..01,22.59,18.71,-0.34.HRMS(TOF)calcd for C33H50N2O6Si+H+:599.3516,found:599.3513。
实施例十 (R)-21-甲基二十二碳-1,13-二炔-3-醇的制备
在配有电磁搅拌的25mL单口烧瓶中,依次加入(R)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-1,13-二炔-3,5-二硝基苯甲酸酯(0.5mmol),无水甲醇(5mL),K2CO3(346mg,2.50mmol),室温下搅拌反应12h。TLC检测反应完全后,将反应液减压脱去溶剂得到粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体(R)-21-甲基二十二碳-1,13-二炔-3-醇(163mg,98%yield)。[α]D 20=+1.2(c 1.1,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.40-4.31(m,1H),2.47-2.46(d,J=2.1,1H),2.16-2.11(m,4H),1.77-1.75(d,J=5.7,1H),1.73-1.67(m,2H),1.56-1.26(m,22H),1.19-1.12(m,2H),0.87-0.85(d,J=6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:85.05,80.21,80.16,72.70,62.21,38.94,37.59,29.41,29.38,29.17,29.12,29.07,28.84,28.78,27.90,27.24,24.96,18.70.HRMS(TOF)calcd forC23H40O+H+:333.3157,found:333.3161。
实施例十一 (S)-21-甲基二十二碳-1,13-二炔-3-醇的制备
合成步骤与步骤(16)相同。得到无色液体(S)-21-甲基二十二碳-1,13-二炔-3-醇(163mg,98%yield)。[α]D 20=-1.3(c 1.3,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.40-4.31(m,1H),2.47-2.46(d,J=2.1,1H),2.16-2.11(m,4H),1.77-1.75(d,J=5.7,1H),1.73-1.67(m,2H),1.56-1.26(m,22H),1.19-1.12(m,2H),0.87-0.85(d,J=6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:85.05,80.21,80.16,72.70,62.21,38.94,37.59,29.41,29.38,29.17,29.12,29.07,28.84,28.78,27.90,27.24,24.96,18.70.HRMS(TOF)calcd forC23H40O+H+:333.3157,found:333.3161。
实施例十二 (R)-24-甲基二十五碳--2,4,16-三炔-1,6-二醇的制备
室温,在配有电磁搅拌的100m史莱克瓶中,加入叔丁胺(0.5mL)与水(1mL)。搅拌均匀后加入氯化亚铜(10mg,0.10mm0l,0.2equiv),将混合液搅拌后降温至零度后加入少量盐酸羟胺,然后加入(R)-21-甲基二十二碳-1,13-二炔-3-醇(166mg,0.50mmol),滴加完毕后再缓慢滴加3-溴丙烷-2-炔-1-醇(74mg,0.55mmol,1.1equiv),搅拌30分钟后。反应结束后,,加入二氯甲烷(10mL x 2)萃取反应,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到白色固体(R)-24-甲基二十五碳--2,4,16-三炔-1,6-二醇(179mg,93%yield)。[α]D 20=-7.0(c 1.3,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.47-4.40,(dd,J=12.3,J=6.5,1H),4.36-4.34(d,J=6.0,2H),2.16-2.12(m,5H),2.10-1.99(m,1H),1.76-1.68(m,2H),1.54-1.23(m,23H),1.19-1.15(m,2H),0.88-0.85(d,J=6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:80.53,80.28,80.23,77.53,69.78,68.82,62.81,51.37,38.96,37.44,29.40,29.15,29.08,28.88,28.83,27.92,27.26,24.98,22.61,18.74.HRMS(TOF)calcd for C26H42O2+H+:387.3263,found:387.3334。
实施例十三 (S)-24-甲基二十五碳--2,4,16-三炔-1,6-二醇的制备
合成步骤与步骤(18)相同。得到白色固体(S)-24-甲基二十五碳--2,4,16-三炔-1,6-二醇(179mg,93%yield)。[α]D 20=+7.7(c 1.1,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.47-4.40,(dd,J=12.3,J=6.5,1H),4.36-4.34(d,J=6.0,2H),2.16-2.12(m,5H),2.10-1.99(m,1H),1.76-1.68(m,2H),1.54-1.23(m,23H),1.19-1.15(m,2H),0.88-0.85(d,J=6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:80.53,80.28,80.23,77.53,69.78,68.82,62.81,51.37,38.96,37.44,29.40,29.15,29.08,28.88,28.83,27.92,27.26,24.98,22.61,18.74.HRMS(TOF)calcd for C26H42O2+H+:387.3263,found:387.3334。
实施例三中加入的1-碘-7-甲基辛烷的合成步骤如下:
实施例十四 7-溴-1-庚醇的制备
在1000mL四口瓶中加入甲苯(600mL)、1,7-庚二醇(26.4g,200mmol),随后缓慢滴加47%的氢溴酸水溶液(30.1mL,260mmol),搅拌均匀。将混合液升温至回流,并保温36h,反应结束后自然降至室温。随后加入乙醚(600mL),所得有机相用1mol/L氢氧化钠水溶液洗涤(400mL×3),合并有机相,无水Na2SO4干燥,减压脱去溶剂得到粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体7-溴-1-庚醇(33.4g,86%yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.64–3.63(t,J=2.5,2H),3.44-3.39(t,J=6.8,2H),1.91-1.81(m,2H),1.63-1.53(m,3H),1.47-1.35(m,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:62.79,33.85,32.65,32.55,28.48,28.04,25.50。
实施例十五 7-溴庚酸的制备
在配有机械搅拌、温度计及回流冷凝管的1000mL四口瓶中,加入浓硝酸(120mL,0.98mol),室温下分批缓慢加入7-溴-1-庚醇(31.2g,160mmol),搅拌4h后将混合液加热至60℃,保温45分钟后将混合液降至室温,加入200mL水,水相用乙醚(300mL×3)萃取,合并有机相,无水Na2SO4干燥,减压浓缩后得到无色固体7-溴庚酸(31.7g,95%yield).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:11.4(s,1H),3.43-3.39(t,J=6.6,2H),2.39-2.34(t,J=7.5),1.91-1.82(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.52-1.32(m,4H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:180.28,33.84,33.58,32.38,28.01,27.64,24.29。
实施例十六 7-溴庚酸甲酯的制备
在100mL三口瓶中加入无水乙醚(30mL)、7-溴庚酸(31.4g,150mmol),随后缓慢滴加甲醇(9.6g,12.3ml,300mmol),滴加完毕后反应体系于室温下搅拌12h。将混合液降温至-78℃,缓慢滴加正丁基锂(4mL,2.5mol/L in hexane,10mmol),滴加完毕后,将混合液过滤,减压脱去溶剂得粗产物,最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体7-溴庚酸甲酯(30.5g,91%yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.67(s,1H),3.43-3.38(t,J=6.8,2H),2.35-2.30(t,J=7.5),1.91-1.78(m,2H),1.69-1.59(m,2H),1.51-1.32(m,4H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:173.72,51.21,33.66,33.48,33.32,28.00,27.56,24.48。
实施例十七 8-溴-2-甲基辛-2-醇的制备
氮气保护下,在1000mL史莱克烧瓶中加入无水四氢呋喃(240mL)和甲基溴化镁溶液(120ml,360mmol,3.0M in ether)。℃下,在该混合液中滴加7-溴庚酸甲酯(26.7g,120mmol)。然后在室温下继续搅拌反应4小时,反应完毕后,加入去离子水(20mL)淬灭反应。水相用乙醚(200mL×5)萃取,合并有机层,无水硫酸镁干燥后,减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体8-溴-2-甲基辛-2-醇(24.6g,92%yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.44-3.39(t,J=6.8,2H),1.91-1.80(m,2H),1.49-1.45(m,4H),1.44-1.32(m,4H),1.21(s,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:70.73,43.46,33.78,32.60,29.13,28.00,24.00。
实施例十八 1-溴-7-甲基辛烷的制备
室温下,在配有电磁搅拌的500mL三口烧瓶中,加入8-溴-2-甲基辛-2-醇(24.5g,110mol)、甲苯(300mL)和对甲苯磺酸(1.14g,5.5mmol)。加完后,升温至回流分水继续搅拌反应,TLC监测反应。反应结束后,反应液用水溶液(300mL)洗涤,水相用甲苯(500mL)反萃。合并有机相,无水硫酸镁干燥,减压浓缩后得粗产物,直接进行下一步反应。在500mL烧瓶中加入Pd/C(1.05g)和乙醇(200mL),在2个氢气大气压下,该体系搅拌4小时,反应完毕后,过滤并减去脱去乙醇后得粗产物最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体1-溴-7-甲基辛烷(18.7g,91%yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.43-3.38(t,J=6.8,2H),1.90-1.80(m,2H),1.56-1.38(m,3H),1.33-1.24(m,4H),1.19-1.13(m,2H),0.88-0.85(d,J=6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:38.87,33.88,32.85,29.02,28.20,27.91,27.17,22.59。
实施例十九 1-碘-7-甲基辛烷的制备
在100mL三口瓶中加入丙酮(300mL)与1-溴-7-甲基辛烷(20.7g,100mmol)。然后在室温下加入碘化钠(50.0g,300mmol),反应液升温至回流继续搅拌反应36h。反应结束后,反应液减压浓缩得粗产物最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体(24.9g.98%yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.21-3.16(t,J=7.1,2H),1.87-1.77(m,2H),1.56-1.47(m,1H),1.41-1.34(m,2H),1.32-1.18(m,4H),1.16-1.12(m,2H),0.88-0.85(m,J=6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:38.86,33.56,30.52,28.79,27.15,22.60,7.19。
Claims (5)
1.一种海洋天然产物(R)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇及其对映体的合成方法,其特征在于,包括以下合成步骤:
以炔丙醇为初始原料,与正丁基锂原位生成炔基锂,再与溴壬烷发生偶联反应生成炔醇,以二氢吡喃基将炔醇保护后再将炔键转位,然后与已合成的碘代烷烃片段再次发生偶联反应生成四氢-2H-吡喃保护的二十碳炔基化合物,然后在对甲苯磺酸的催化下脱去四氢吡喃基,得到二十碳炔醇,再经二乙酸碘苯和TEMPO氧化得到中间体二十碳炔醛,随后在R或S构型的Trost催化剂与有机金属试剂催化下,二十碳炔醛与炔发生不对称加成反应分别得到R构型,S构型的三甲基硅基二十二碳炔醇,再经过酰氯酯化并重结晶得到R构型,S构型的3,5-二硝基苯甲酸酯保护的三甲基硅基二十二碳炔化合物,最后脱去保护基团再与溴代丙炔醇偶联生成海洋天然产物(R)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇及其对映体(S)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇;
其中所述的碘代烷烃片段的合成包括以下步骤:以1,7-庚二醇为合成原料,与氢溴酸发生溴化反应得到单取代溴庚醇,溴庚醇氧化生成溴庚酸,酯化后生成溴庚酸甲酯,与卤代格式试剂反应,得到溴辛醇,然后在催化剂对甲苯磺酸的作用下脱去醇后在氢气存在下还原生成溴代辛烷,最后与碘化钠反应转化为碘代辛烷。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述不对称加成反应中手性催化剂与有机金属试剂的摩尔当量比选自1:1-3;二十碳炔醛与有机金属试剂的摩尔当量比选自1:1-3;所用溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷或1,2-二甲氧乙烷;所用炔试剂选自三甲基硅基乙炔、三乙基硅基乙炔或三异丙基硅基乙炔。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,碘代烷烃合成过程中,单取代溴庚醇氧化生成溴庚酸,所用的氧化剂选自浓硫酸、浓硝酸、氯磺酸或高氯酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,碘代烷烃合成过程中,溴庚酸甲酯与卤代格式试剂发生反应生成溴辛醇,所用的格式试剂选自甲基溴化镁或甲基氯化镁。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,碘代烷烃合成过程中,溴辛醇在氢气存在下还原为溴代辛烷;其还原温度选自25℃-100℃,还原压力选自1-10个大气压。
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