CN104774138B - 一种海洋天然产物(r,z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇及其对映体的合成方法 - Google Patents

一种海洋天然产物(r,z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇及其对映体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种海洋天然产物(R,Z)‑24‑甲基‑二十五碳‑16‑丁烯‑2,4‑二炔‑1,6‑二醇及其对映体的合成方法，属于化学合成领域。本发明首先利用一系列简单的反应包括溴化、氧化、酯化、还原等步骤制备出长链碘代烷烃，然后以炔丙醇、长链碘代烷烃为起始原料，包括偶联、转位、氧化、选择性还原、不对称炔基化加成、酯化、水解等多步反应合成，关键步骤是三甲基硅基乙炔与炔醛进行不对称加成反应一步生成高光学纯度炔醇片段，该发明首次报道了该类天然产物的合成，具有步骤简便、总产率较高、产物立体选择性好等特点，合成的两个构型的产物的光学纯度均大于99％ee。

Description

一种海洋天然产物(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇及其对映体的合成 方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种海洋天然产物(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇及其对映体的合成方法。
背景技术
目前随着科技的发展，海洋天然产物由于其独特结构和生理活性已受到国内外科学家的广泛关注(Nat.Prod.Rep.2013,30,237-323)，而(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇作为一类新型海洋类天然产物，研究表明：该天然产物在抗肿瘤等方面具有独特的效果(Tetrahedron Lett.2000,41,9271-9276.)。但该天然产物的结构中有一个手性碳原子，因而具有一对对映异构体，但由于一对对映体往往具有较大差别的生物活性，R型具有镇静作用，S型则具有致畸效果。如何高效而经济地合成天然产物及其对映体，并分别研究其生理活性具有极高的创新性与应用价值。通常合成手性化合物的方法有酶催化法、外消旋体拆分及不对称催化等几类方法。但是酶催化由于酶活性及反应条件苛刻等缺点，导致拆分产率偏低(20-30％)，在大量工业合成中无法大规模应用，故一般仅适用于实验室小试合成。而外消旋体拆分也有明显的缺点如时间长、消耗异构体、反应收率低(一般为50％)、无法同时得到两个对映体等。因而不对称加成利用小分子催化剂高效地生成高光学纯度的手性片段是目前合成手性化合物最为直接的路线。但迄今为止，还没有文献报道利用不对称催化的方法合成该类海洋天然产物，因此本发明使用三甲基硅基乙炔与烯醛的不对称加成高效制备海洋天然产物(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇及其对映体。
发明内容
本发明的目的是提供一种海洋天然产物(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇及其对映体的合成方法。
所述天然产物及其对映体的结构式为：
(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇(S,Z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇
本发明以炔丙醇为起始原料，包括偶联、转位、氧化、选择性还原、不对称炔基化加成、酯化、水解等多步反应合成该海洋天然产物及其对映体(合成反应式A和B)，关键步骤是三甲基硅基乙炔与炔醛进行不对称加成反应一步生成高光学纯度炔醇片段，其中反应过程中所加入的长链碘代烷烃是利用一系列简单的反应包括溴化、氧化、酯化、还原等步骤制备(合成反应式C)。
合成路线中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。
A：(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇的合成
B：(S,Z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇的合成
C：碘代长链烷烃片段的合成
具体的合成方法包括以下步骤：
工业化原料炔丙醇1为基础原料，低温下与正丁基锂生成的炔基锂再与溴代烷烃发生偶联反应得到长链炔醇2，以二氢吡喃基将羟基保护后进行三键转位生成化合物3，再与提前合成的碘代烷烃片段18发生偶联反应生成化合物4，然后在对甲苯磺酸的催化下脱去四氢吡喃基，得到二十碳炔醇化合物5；再经醋酸镍和硼氢化钠定量还原为二十碳烯醇化合物6，该烯醇经二乙酸碘苯和TEMPO氧化得到重要中间体烯醛7，随后在不同构型手性催化剂与有机金属试剂催化下，烯醛7与炔发生不对称加成反应分别得到R构型，S构型的炔醇化合物R-8及S-9，再经过酰氯酯化并重结晶得到化合物R-10及S-10，最后脱去保护基团再与溴代丙炔醇偶联得到高光学纯的海洋天然产物(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-烯-2,4-二炔-1,6-二醇R-11及其对映体(S,Z)-24-甲基-二十五碳-16-烯-2,4-二炔-1,6-二醇S-11；
其中所述的碘代烷烃18的合成包括以下步骤：
以1,7-庚二醇12为原料，与氢溴酸发生单溴化反应得到溴庚醇13，用强酸将溴醇13进行氧化生成溴庚酸14，然后再与甲醇生成酯15，再与卤代格式试剂反应，得到溴辛醇16，然后在对甲苯磺酸的催化下脱去醇后在氢气还原后生成溴辛烷17，随后与碘化钠反应生成碘代烷烃片段18。
所述的二十碳炔醇化合物还原为二十碳烯醇化合物的反应中所用的还原剂选自氢气-钯碳、硼氢化钠或四氢铝锂，优选硼氢化钠。
所述的不对称加成反应中手性催化剂与有机金属试剂的摩尔当量比选自1:1～3，优选1:2；手性催化剂与烯醛的摩尔当量比为0.05～0.4:1，优选0.1:1；金属试剂为二乙基锌、二甲基锌或二苯基锌，优选二乙基锌。
所述重结晶和脱去保护基是将R构型，S构型的炔醇化合物，通过酯化试剂酯化，可以迅速提高中间体的ee值，然后在碳酸钾和无水甲醇中发生消除反应，得到高光学纯度的海洋天然产物(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-烯-2,4-二炔-1,6-二醇及其对映体；所述重结晶中所用的酯化试剂选自苯甲酰氯、3,5-二硝基苯基酰氯或对甲苯酰氯，优选3,5-二硝基苯基酰氯。
所述碘代烷烃的合成中，溴辛醇在氢气存在下还原为溴辛烷的还原温度选自25℃-100℃，优选80℃。
本发明的有益效果：本发明巧妙地利用不对称催化的方法成功合成了一种新的海洋天然产物(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇及其对映体，该方法是首次报道该类天然产物的合成，具有步骤简便、总产率能达到15.7％以上、产物立体选择性好等特点。更为具有新颖性的是，利用一系列简单的合成制备出长链碘代烷烃，极大地缩短了反应路线，从而增加了收率，更为创造性的是，利用该方法可以简便地得到两个构型的产物，其光学纯度均大于99％ee。
具体实施方式
本发明涉及一种海洋天然产物(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇及其对映体的合成方法，现结合发明内容中的合成反应式及实施例对本发明进一步说明，但不仅限于这些实施例。
实施例一十二碳-2-炔-1-醇的制备
氮气保护下，在配有电磁搅拌的500mL史莱克瓶中，加入六甲基磷酰三胺(42mL)与无水四氢呋喃(150mL)。搅拌均匀后加入丙炔醇(5.61g,100mmol.)，将混合液搅拌后降温至-78℃，然后缓慢加入正丁基锂(80mL of 2.5M solution in hexane)，滴加完毕后升温至-30℃搅拌90分钟。随后，缓慢滴加1-溴壬烷(22.8g,110mmol)，继续搅拌反应12h，期间允许升温至室温。反应结束后，加入去离子水(30mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到白色固体十二碳-2-炔-1-醇(17.1g,93％yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.27-4.23(m,2H),2.24-2.18(m,2H),1.97-1.93(t,J＝6.0,1H),1.55-1.46(m,2H),1.39-1.27(m,11H),0.90-0.86(t,J＝6.6,3H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:86.46,78.23,51.22,31.80,29.40,29.21,29.07,28.81,28.56,22.60,18.66,14.01.
实施例二2-(十二碳-11-炔基-1-氧)四氢-2H-吡喃的制备
零度下，在配有机械搅拌的500mL三口烧瓶中，加入1,3-丙二胺(125mL)、氢钠(10.0g,250mmol,60％in mineral oil)，搅拌下30分钟后，体系升高温度至70℃，搅拌60分钟后。体系温度降至室温后，分批缓慢加入十二碳-2-炔-1-醇(9.1g,50mmol)。反应在55℃下继续搅拌过夜。反应结束后，加入去离子水(10mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(50mL x3)反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗产物，直接进行下一步反应。在配有电磁搅拌的200m三口瓶中，分别加入粗产物、二氢吡喃(3.0g,36mol)及二氯甲烷(90mL)，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸(285mg,1.5mmol)，反应体系于0℃搅拌12小时。反应结束后，反应液经饱和碳酸钠水溶液(100mL)洗涤，水相用乙醚(100mL x2)反萃。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体2-(十二碳-11-炔基-1-氧)四氢-2H-吡喃(6.7g,84％yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.59-4.56(t,J＝5.1,1H),3.90-3.84(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.42-3.34(m,1H),2.21-2.15(m,2H),1.95-1.93(t,J＝2.6,1H),1.84-1.82(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.62-1.52(m,8H),1.50-1.29(m,12H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:98.78,84.68,67.98,67.60,62.24,30.73,29.70,29.45,29.38,29.37,29.02,28.68,28.43,26.17,25.46,19.63,18.33.HRMS(TOF)calcdfor C26H48O2+H+:393.3733,found:393.3724.
实施例三2-((19-甲基二十碳-11-炔-1-基)氧)四氢-2H-吡喃的制备
氮气保护下，在配有电磁搅拌的100m史莱克瓶中，加入六甲基磷酰三胺(3.5mL)与无水四氢呋喃(30mL)。搅拌均匀后加入2-(十二碳-11-炔基-1-氧)四氢-2H-吡喃(1.3g,5mmol.)，将混合液搅拌后降温至-78℃，然后缓慢加入正丁基锂(4.0mL of 2.5M solution inhexane,10mmol)，滴加完毕后升温至-30℃搅拌90分钟。随后缓慢滴加1-碘-7-甲基辛烷(1.9g,7.5mmol)，继续搅拌反应12h，期间允许升温至室温。反应结束后，加入去离子水(30mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体2-((19-甲基二十碳-11-炔-1-基)氧)四氢-2H-吡喃(1.78g,91％yield.)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.59-4.56(t,J＝5.1,1H),3.90-3.84(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.42-3.34(m,1H),2.16-2.11(m,4H),1.83-1.70(m,2H),1.60-1.41(m,11H),1.37-1.26(m,18H),1.19-1.14(m,2H),0.87-0.85(d,J＝6.6,6H).13CNMR(75MHZ,CDCl3)δ:98.80,80.20,67.65,62.27,39.00,30.78,29.75,29.53,29.47,29.45,29.40,29.16,29.13,28.88,28.83,27.93,27.26,26.22,25.51,22.60,19.67,18.74.
实施例四19-甲基二十碳-11-炔-1-醇的制备
在配有电磁搅拌的200m三口瓶中，分别加入2-((19-甲基二十碳-11-炔-1-基)氧)四氢-2H-吡喃(7.8g,20mmol)及甲醇(60mL)，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸(380mg,2mmol)，反应体系于室温下搅拌4小时。反应结束后，反应液减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体19-甲基二十碳-11-炔-1-醇(6.1g,98％yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.66-3.61(t,J＝6.7,2H),2.16-2.11(m,4H),1.69-1.26(m,26H),1.1.19-1.14(m,2H),0.87-0.85(d,J＝6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:80.24,80.19,63.04,39.00,32.80,29.55,29.46,29.41,29.16,29.14,28.89,28.83,27.94,27.28,25.72,22.62,18.75.HRMS(TOF)calcd forC21H40O+H+:309.3157,found:309.3147.
实施例五(Z)-19-甲基二十碳-11-丁烯-1-醇的制备
加氢保护下，在配有电磁搅拌的10mL三口烧瓶中，加入Ni(OAc)2.4H2O(3.76g,15mmol)与无水乙醇(30mL)。搅拌均匀后加入NaBH4(0.58g,15mmol.)，将混合液搅拌60min，然后加入乙二胺(3.61g,60mmol)和19-甲基二十碳-11-炔-1-醇(4.62g,4mmol)。室温下，继续搅拌反应4h，TLC监测反应。反应结束后，将反应液抽滤，滤液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体(Z)-19-甲基二十碳-11-丁烯-1-醇(4.56g,98％yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.40-5.33(m,2H),3.62-3.61(t,J＝6.7,2H),2.02-1.98(m,4H),1.58-1.45(m,3H),1.28-1.12(m,25H),0.87-0.85(d,J＝6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:129.84,129.80,62.90,39.01,32.74,29.78,29.73,29.59,29.51,29.42,29.31,29.27.27.92,27.35,27.17,25.72,22.60.HRMS(TOF)calcd for C21H42O+H+:311.3314,found:311.3302.
实施例六(Z)-19-甲基二十碳-11-烯醛的制备
室温下，在配有电磁搅拌的100mL三口烧瓶中，加入二乙酸碘苯(3.54g,11mmol)、无水二氯甲烷(20mL)与(Z)-19-甲基二十碳-11-丁烯-1-醇(3.08,10mmol)，搅拌下分批缓慢加入TEMPO(172mg,1.1mmol)。室温下继续搅拌反应。反应结束后，将反应液用硫代硫酸钠饱和水溶液(10mL)洗涤，水相用二氯甲烷(20mL)反萃，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体(Z)-19-甲基二十碳-11-烯醛(3.02g,98％yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.77-9.76(t,J＝1.8,1H),5.40-5.33(m,2H),2.45-2.40(m,2H),2.05-1.99(m,4H),1.66-1.46(m,3H),1.29-1.06(m,23H),0.88-0.86(d,J＝6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:202.62,129.84,129.73,43.84,38.99,29.76,29.71,29.69,29.41,29.35,29.30,29.20,29.11,27.90,27.33,27.15,27.13,22.58,22,02.HRMS(TOF)calcdfor C21H40O+H+:309.3157,found:309.3172.
实施例七(R,Z)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-13-丁烯-1-炔-3-醇的制备
氮气保护下，在100mL干燥的Shlenk瓶中，搅拌下依次加入三甲基硅基乙炔(148mg,1.50mmol,3equiv),无水甲苯(2.0mL),(S,S)-ProPhenol配体(63.9mg,0.10mmol,0.20equiv),三苯基氧膦(55.6mg,0.20mmol,0.40equiv)与Me2Zn(1.3mL,1.2M in toluene,1.5mmol,3equiv),将混合液升温至30℃,搅拌90min。然后将混合液降温至0℃,缓慢滴加(Z)-19-甲基二十碳-11-烯醛(154mg,0.50mmol,1equiv),滴加完毕后,继续搅拌反应48h。反应结束后,用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭反应，水相用乙醚萃取(10mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压脱去溶剂得到粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化，得到无色油状液体(R,Z)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-13-丁烯-1-炔-3-醇(0.151g,74％yield，84％ee)。[α]D 20＝+1.0(c 1.1,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.43-5.33(m,2H),4.41-4.35(dd,J＝6.5,1H),2.05-2.01(m,4H),1.86-1.83(m,1H),1.76-1.65(m,2H),1.59-1.45(m,3H),1.45-1.50(m,22H),0.90-0.88(d,J＝6.6,6H),0.20(s,9H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:129.87,129.83,107.05,89.15,62.83,39.03,37.69,29.79,29.75,29.50,29.49,29.48,29.32,29.29,29.20,27.93,27.35,27.18,25.08,22.62,-0.14.HRMS(TOF)calcd for C26H50OSi+H+:407.3709,found:407.3701.
实施例八(S,Z)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-13-丁烯-1-炔-3-醇的制备
合成步骤与步骤(13)相同。得到无色液体(S,Z)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-13-丁烯-1-炔-3-醇(0.154g,76％yield,86％ee)。[α]D 20＝-1.1(c 1.3,CHCl3)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.43-5.33(m,2H),4.41-4.35(dd,J＝6.5,1H),2.05-2.01(m,4H),1.86-1.83(m,1H),1.76-1.65(m,2H),1.59-1.45(m,3H),1.45-1.50(m,22H),0.90-0.88(d,J＝6.6,6H),0.20(s,9H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:129.87,129.83,107.05,89.15,62.83,39.03,37.69,29.79,29.75,29.50,29.49,29.48,29.32,29.29,29.20,27.93,27.35,27.18,25.08,22.62,-0.14.HRMS(TOF)calcd forC26H50OSi+H+:407.3709,found:407.3701.
实施例九(R,Z)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-13-丁烯-1-炔-3,5-二硝基苯甲酸酯的制备
配备电磁搅拌的25mL单口烧瓶中，加入(R,Z)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-13-丁烯-1-炔-3-醇(0.203g,0.50mmol)，无水二氯甲烷(5mL)，三乙胺(152mg,1.50mmol)，搅拌均匀。在0℃下，逐滴加入3,5-硝基苯甲酰氯(0.138g,0.60mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)。滴加完毕后，在室温下继续搅拌反应。TLC检测反应完全后，加入饱和NH4Cl水溶液(1mL)淬灭反应。水相用乙醚萃取(10mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压脱去溶剂得到粗产物。最后用硅胶柱色谱纯化得到白色固体(R,Z)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-13-丁烯-1-炔-3,5-二硝基苯甲酸酯(288mg,96％yield，84％ee)。该酯用正己烷重结晶，产品光学纯度提高到99％ee，重结晶后产率为55％。[α]D 20＝+10.7(c 1.3,CHCl3).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.24-9.23(d,J＝2.0,1H),9.19-9.18(d,J＝2.0,2H)5.71-5.67(t,J＝6.6,1H),5.36-5.33(m,2H),2.02-1.92(m,6H),1.55-1.47(m,25H),0.87-0.85(d,J＝6.6,6H),0.19(s,9H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:161.49,148.70,133.82,129.91,129.78,129.55,101.16,92.171,67.28,39.03,34.77,29.79,29.74,29.67,29.48,29.44,29.37,29.32,29.27,28.99,27.94,27.35,27.19,25.03,22.62,0.98.HRMS(TOF)calcd for C33H52N2O6Si:600.3595,found:600.3578.
实施例十(S,Z)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-13-丁烯-1-炔-3,5-二硝基苯甲酸酯的制备
合成步骤与步骤(15)相同。得到白色固体(S,Z)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-13-丁烯-1-炔-3-醇(270mg,90％yield，86％ee)。该酯用正己烷重结晶，产品光学纯度提高到99％ee，重结晶后产率为54％。
[α]D 20＝-11.2(c 1.2,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.24-9.23(d,J＝2.0,1H),9.19-9.18(d,J＝2.0,2H)5.71-5.67(t,J＝6.6,1H),5.36-5.33(m,2H),2.02-1.92(m,6H),1.55-1.47(m,25H),0.87-0.85(d,J＝6.6,6H),0.19(s,9H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:161.49,148.70,133.82,129.91,129.78,129.55,101.16,92.171,67.28,39.03,34.77,29.79,29.74,29.67,29.48,29.44,29.37,29.32,29.27,28.99,27.94,27.35,27.19,25.03,22.62,0.98.HRMS(TOF)calcd forC33H52N2O6Si:600.3595,found:600.3578.
实施例十一(R,Z)-21-甲基二十二碳-13-丁烯-1-炔-3-醇的制备
在配有电磁搅拌的25mL单口烧瓶中，依次加入(R,Z)-21-甲基-1-(三甲基硅基)二十二碳-13-丁烯-1-炔-3,5-二硝基苯甲酸酯(300mg,0.5mmol)，无水甲醇(5mL)，K2CO3(346mg,2.50mmol)，室温下搅拌反应12h。TLC检测反应完全后，将反应液减压脱去溶剂得到粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体(R,Z)-21-甲基二十二碳-13-丁烯-1-炔-3-醇(164mg,98％yield)。[α]D 20＝+1.6(c 1.0,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.40-5.30(m,2H),4.40-4.33(m,1H),2.46-2.45(d,J＝2,1H),2.05-1.98(m,4H),1.78-1.67(m,3H),1.58-1.41(m,3H),1.28-1.1 2(m,22H),0.87-0.85(d,J＝6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:129.89,129.83,85.06,72.74,62.28,39.03,37.64,29.79,29.75,29.53,29.50,29.32,29.27,29.22,27.94,27.35,27.19,25.00,22.62.HRMS(TOF)calcd for C23H42O+H+:335.3314,found:335.3313.
实施例十二(S,Z)-21-甲基二十二碳-13-丁烯-1-炔-3-醇的制备
合成步骤与步骤(17)相同。得到无色液体(S,Z)-21-甲基二十二碳-13-丁烯-1-炔-3-醇(163mg,98％yield)。
[α]D 20＝-1.7(c 1.1,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.40-5.30(m,2H),4.40-4.33(m,1H),2.46-2.45(d,J＝2,1H),2.05-1.98(m,4H),1.78-1.67(m,3H),1.58-1.41(m,3H),1.28-1.12(m,22H),0.87-0.85(d,J＝6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:129.89,129.83,85.06,72.74,62.28,39.03,37.64,29.79,29.75,29.53,29.50,29.32,29.27,29.22,27.94,27.35,27.19,25.00,22.62.HRMS(TOF)calcd for C23H42O+H+:335.3314,found:335.3313.
实施例十三(R,Z)-24-甲基二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇的制备
室温，在配有电磁搅拌的100m史莱克瓶中，加入叔丁胺(0.5mL)与水(1mL)。搅拌均匀后加入氯化亚铜(10mg,0.10mm0l,0.2equiv)，将混合液搅拌后降温至零度后加入少量盐酸羟胺，然后加入(R,Z)-21-甲基二十二碳-13-丁烯-1-炔-3-醇(167mg,0.50mmol)，滴加完毕后再缓慢滴加3-溴丙烷-2-炔-1-醇(74mg,0.55mmol,1.1equiv)，搅拌30分钟后。反应结束后，，加入二氯甲烷(10mL x2)萃取反应，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到白色固体(R,Z)-24-甲基二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇(180mg,93％yield)。[α]D 20＝-7.3(c 1.0,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.37-5.33(m,2H),4.46-4.40(dd,J＝12.0,6.2,1H),4.35-4.34(d,J＝5.5,2H)，2.12-2.10(d,J＝5.2,1H),2.02-1.98(m,5H),1.76-1.68(m,2H),1.56-1.39(m,3H),1.28-1.14(m,22H),0.87-0.85(d,J＝6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:129.88,129.81,80.46,77.55,69.72,68.82,62.72,51.18,39.00,37.40,29.77,29.73,29.72,29.51,29.50,29.48,29.29,29.27,29.20,27.90,27.32,27.17,25.04,22.60.HRMS(TOF)calcd for C26H44O2+H+:389.3532,found:389.3520
实施例十四(S,Z)-24-甲基二十五碳-16-丁烯-2,4-二炔-1,6-二醇的制备
合成步骤与步骤(19)相同。得到白色固体(S,Z)-21-甲基二十二碳-13-丁烯-1-炔-3-醇(182mg,94％yield)。
[α]D 20＝+6.9(c 1.2,CHCl3).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.37-5.33(m,2H),4.46-4.40(dd,J＝12.0，6.2，1H),4.35-4.34(d,J＝5.5,2H)，2.12-2.10(d,J＝5.2,1H)2.02-1.98(m,5H),1.76-1.68(m,2H),1.56-1.39(m,3H),1.28-1.14(m,22H),0.87-0.85(d,J＝6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:129.88,129.81,80.46,77.55,69.72,68.82,62.72,51.18,39.00,37.40,29.77,29.73,29.72,29.51,29.50,29.48,29.29,29.27,29.20,27.90,27.32,27.17,25.04,22.60.HRMS(TOF)calcd for C26H44O2+H+:389.3532,found:389.3520.
实施例三中加入的1-碘-7-甲基辛烷的合成步骤如下：
实施例十五7-溴-1-庚醇的制备
在1000mL四口瓶中加入甲苯(600mL)、1,7-庚二醇(26.4g,200mmol)，随后缓慢滴加47％的氢溴酸水溶液(30.1mL,260mmol)，搅拌均匀。将混合液升温至回流，并保温36h，反应结束后自然降至室温。随后加入乙醚(600mL)，所得有机相用1mol/L氢氧化钠水溶液洗涤(400mL×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压脱去溶剂得到粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体7-溴-1-庚醇(33.4g,86％yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.64–3.63(t,J＝2.5,2H),3.44-3.39(t,J＝6.8,2H),1.91-1.81(m,2H),1.63-1.53(m,3H),1.47-1.35(m,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:62.79,33.85,32.65,32.55,28.48,28.04,25.50。
实施例十六7-溴庚酸的制备
在配有机械搅拌、温度计及回流冷凝管的1000mL四口瓶中，加入浓硝酸(120mL，0.98mol)，室温下分批缓慢加入7-溴-1-庚醇(31.2g，160mmol)，搅拌4h后将混合液加热至60℃，保温45分钟后将混合液降至室温，加入200mL水，水相用乙醚(300mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩后得到无色固体7-溴庚酸(31.7g,95％yield).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:11.4(s,1H),3.43-3.39(t,J＝6.6,2H),2.39-2.34(t,J＝7.5),1.91-1.82(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.52-1.32(m,4H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:180.28,33.84,33.58,32.38,28.01,27.64,24.29.
实施例十七7-溴庚酸甲酯的制备
在100mL三口瓶中加入无水乙醚(30mL)、7-溴庚酸(31.4g,150mmol),随后缓慢滴加甲醇(9.6g,12.3ml,300mmol)，滴加完毕后反应体系于室温下搅拌12h。将混合液降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(4mL,2.5mol/L in hexane,10mmol)，滴加完毕后，将混合液过滤，减压脱去溶剂得粗产物，最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体7-溴庚酸甲酯(30.5g,91％yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.67(s,1H),3.43-3.38(t,J＝6.8,2H),2.35-2.30(t,J＝7.5)，1.91-1.78(m,2H),1.69-1.59(m,2H),1.51-1.32(m,4H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:173.72,51.21,33.66,33.48,33.32,28.00,27.56,24.48.
实施例十八8-溴-2-甲基辛-2-醇的制备
氮气保护下，在1000mL史莱克烧瓶中加入无水四氢呋喃(240mL)和甲基溴化镁溶液(120ml，360mmol，3.0M in ether)。℃下，在该混合液中滴加7-溴庚酸甲酯(26.7g，120mmol)。然后在室温下继续搅拌反应4小时，反应完毕后，加入去离子水(20mL)淬灭反应。水相用乙醚(200mL×5)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体8-溴-2-甲基辛-2-醇(24.6g，92％yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.44-3.39(t,J＝6.8,2H),1.91-1.80(m,2H),1.49-1.45(m,4H),1.44-1.32(m,4H),1.21(s,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:70.73,43.46,33.78,32.60,29.13,28.00,24.00.
实施例十九1-溴-7-甲基辛烷的制备
室温下，在配有电磁搅拌的500mL三口烧瓶中，加入8-溴-2-甲基辛-2-醇(24.5g,110mol)、甲苯(300mL)和对甲苯磺酸(1.14g,5.5mmol)。加完后，升温至回流分水继续搅拌反应，TLC监测反应。反应结束后，反应液用水溶液(300mL)洗涤，水相用甲苯(500mL)反萃。合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得粗产物，直接进行下一步反应。在500mL烧瓶中加入Pd/C(1.05g)和乙醇(200mL)，在2个氢气大气压下，该体系搅拌4小时，反应完毕后，过滤并减去脱去乙醇后得粗产物最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体1-溴-7-甲基辛烷(18.7g，91％yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.43-3.38(t,J＝6.8,2H),1.90-1.80(m,2H),1.56-1.38(m,3H),1.33-1.24(m,4H),1.19-1.13(m,2H),0.88-0.85(d,J＝6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:38.87,33.88,32.85,29.02,28.20,27.91,27.17,22.59.
实施例二十1-碘-7-甲基辛烷的制备的制备
在100mL三口瓶中加入丙酮(300mL)与1-溴-7-甲基辛烷(20.7g,100mmol)。然后在室温下加入碘化钠(50.0g,300mmol)，反应液升温至回流继续搅拌反应36h。反应结束后，反应液减压浓缩得粗产物最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体(24.9g.98％yield)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.21-3.16(t,J＝7.1,2H),1.87-1.77(m,2H),1.56-1.47(m,1H),1.41-1.34(m,2H),1.32-1.18(m,4H),1.16-1.12(m,2H),0.88-0.85(m,J＝6.6,6H).13C NMR(75MHZ,CDCl3)δ:38.86,33.56,30.52,28.79,27.15,22.60,7.19.

Claims (3)

1.一种海洋天然产物(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-烯-2,4-二炔-1,6-二醇或其对映体(S,Z)-24-甲基-二十五碳-16-烯-2,4-二炔-1,6-二醇的合成方法，其特征在于，合成路线为：
具体包括以下合成步骤：
以1,7-庚二醇12为原料，与氢溴酸发生单溴化反应得到溴庚醇13，用强酸将溴庚醇13进行氧化生成溴庚酸14，然后再与甲醇生成酯15，再与卤代格氏试剂反应，得到8-溴-2-甲基辛-2-醇16，然后在对甲苯磺酸的催化下脱去醇后在氢气还原后生成1-溴-7-甲基辛烷17，随后与碘化钠反应生成碘代烷烃18；
工业化原料炔丙醇1为基础原料，低温下与正丁基锂生成的炔基锂再与溴代烷烃发生偶联反应得到长链炔醇2，以四氢吡喃基将羟基保护后进行三键转位生成化合物3，再与提前合成的碘代烷烃18发生偶联反应生成化合物4，然后在对甲苯磺酸的催化下脱去四氢吡喃基，得到炔醇化合物5；再经醋酸镍和硼氢化钠定量还原为烯醇化合物6，该烯醇经二乙酸碘苯和TEMPO氧化得到重要中间体烯醛7，随后在不同构型手性催化剂与有机金属试剂催化下，烯醛7与三甲基硅基乙炔发生不对称加成反应分别得到R构型，S构型的炔醇化合物(R)-8或(S)-8，再经过3,5-二硝基苯甲酰氯酯化并重结晶得到化合物(R)-9或(S)-9，最后脱去保护基团再与溴代丙炔醇偶联得到高光学纯的海洋天然产物(R,Z)-24-甲基-二十五碳-16-烯-2,4-二炔-1,6-二醇或其对映体(S,Z)-24-甲基-二十五碳-16-烯-2,4-二炔-1,6-二醇。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的不对称加成反应中手性催化剂与有机金属试剂的摩尔当量比为1:1～3；手性催化剂与烯醛7的摩尔当量比为0.05～0.4:1；有机金属试剂为二乙基锌、二甲基锌或二苯基锌。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碘代烷烃18的合成中，8-溴-2-甲基辛-2-醇在氢气存在下还原为1-溴-7-甲基辛烷的还原温度为25℃-100℃。
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Denomination of invention: A synthetic method for marine natural product (R, Z) -24-methyl-25carbo-16-butene-2,4-diyne-1,6-diol and its enantiomer

Granted publication date: 20160824

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