CN104888212A - 一种流感病毒亚单位疫苗及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种流感病毒亚单位疫苗及其制备方法，该流感疫苗采用裂解剂和新的纯化方法将裂解后的病毒蛋白进一步纯化，制成流感病毒亚单位疫苗，其中每剂含甲1(H1N1)、甲3(H3N2)和乙(B)型三种流感血凝素含量在80％以上，不含佐剂，不含硫柳汞等防腐剂。本发明还提供了该流感疫苗的制备方法，包括以下步骤：病毒接种，病毒增殖培养，尿囊液收获，澄清，灭活，超滤浓缩，裂解和超速离心纯化，凝胶过滤层析纯化，混配，过滤除菌，分装，包装等步骤。本发明提供的亚单位流感病毒疫苗可以提高流感疫苗的安全性，消除了佐剂带来的不良反应，消除了硫柳汞引起的毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种新的流感病毒亚单位疫苗及其制备方法。
背景技术
流感是由流感病毒引起的，可造成大规模流行的人、禽畜共患的急性呼吸道传播疾病。流行性感冒病毒分甲、乙、丙三型。其中，甲型致病力最强，可感染动物和人类并引起流行甚至是世界范围内的大流行；乙型致病力稍弱，可引起局部流行。流感病毒经常发生抗原漂移和抗原转移，逃避机体免疫系统的防御，这也是造成大流行的原因。流感病毒具有高度传染性，通过飞沫经空气传播。经短暂潜伏期后，急起高热寒战，1～2日内体温可高达40℃，伴随全身乏力、头痛、肌痛、咽痛等症状，可引发肺炎、支气管炎、心肌炎、心包炎等并发症，造成老年人、体弱者等高危人群的大量死亡，给社会带来巨大的损失。最大规模的流感大流行发生于1918～1919年，造成2100～4000万人死亡(其中美国就有50万人，仅1918年10月就有19.6万人死亡)，超过第一次世界大战的战争死亡人数。因此，流感的预防一直受到世界各国的高度重视。临床上对流感仍缺乏有效的治疗药物，接种流感疫苗是唯一有效预防手段。
市场上现有疫苗为流感全病毒灭活疫苗和流感病毒裂解疫苗，传统裂解疫苗纯化方法为：澄清灭活的单价收获液经超滤浓缩、蔗糖密度区带离心法纯化、超滤除去蔗糖、裂解、再次蔗糖密度区带离心法纯化，再次超滤除去蔗糖，除菌过滤，加入硫柳汞作为防腐剂。工艺复杂，步骤繁琐，消耗大量的人力物力，增加微生物污染风险。
同时传统流感疫苗纯度不够且含有对人体有害的佐剂及防腐剂。佐剂虽然可以改善疫苗的免疫应答，但代价是反应原性增加，甚至很严重。例如，老年人接种MFS9佐剂流感疫苗后抗体水平提高了，但是接种后的局部反应更多了，在一项老年人的对照研究中，接种含佐剂疫苗的老年人与接种无佐剂的老年人相比，疼痛增加6倍，局部发红增加2倍，乏力和肌肉痛等全身反应也增加了。另据报道，使用了丹麦Statens血清研究所生产的氢氧化铝吸附的百白破疫苗，导致546例注射部位出现顽固性硬结性瘙痒的严重不良反应。其中77％的不良反应病例经皮肤试验确认为对氢氧化铝过敏。目前，国家食品药品管理局已禁止了氢氧化铝佐剂用于狂犬病疫苗的生产。硫柳汞一直被用做许多疫苗的防腐剂，不过现在硫柳汞引起接触性皮炎、变应性结膜炎、耳毒性等毒副作用已经开始引起科研人员的重视，现在已经在美国爱荷华州、加利福尼亚州、英国和其他欧洲国家所禁止在儿童疫苗 中使用硫柳汞。
发明内容
针对上述的背景下，本发明目的在于，公开一种流感病毒亚单位疫苗及其制备方法，该流感疫苗采用裂解剂和新的纯化方法将裂解后的病毒蛋白进一步纯化，制成流感病毒亚单位疫苗，其中每剂含甲1(H1N1)、甲3(H3N2)和乙(B)型三种流感血凝素含量在80％以上，本疫苗不含CpG ODN佐剂或氢氧化铝等佐剂。本疫苗不含硫柳汞等防腐剂。
本发明还提供了该流感疫苗的制备方法，包括以下步骤：
(1)病毒接种：将甲1(H1N1)、甲3(H3N2)和乙(B)型流感病毒工作种子分别接种于9～11日龄健康鸡胚尿囊腔中，得到接种后的鸡胚；
(2)病毒增殖培养：将接种后的鸡胚转入33～35℃孵箱培养48～72小时，增殖流感病毒；
(3)尿囊液收获：筛选活鸡胚，放置2～8℃冷胚10～24小时后收获尿囊液；
(4)澄清：用离心法或者过滤法除去鸡胚血红细胞等大部分杂质；
(5)灭活：单价病毒收获液中加入终浓度不高于200μg/ml的甲醛，于2～8℃灭活40～120小时；
(6)超滤浓缩：将充分灭活后的流感病毒尿囊收获液，用截留分子量300～1000kD的超滤膜进行超滤浓缩；
(7)裂解和超速离心纯化：将超滤浓缩液加入裂解剂，混匀上样，经蔗糖密度区带离心纯化，根据一定的蔗糖浓度收获裂解液；
(8)凝胶过滤层析纯化：将上一步蔗糖密度梯度离心得到的溶液经凝胶过滤层析系统进一步纯化得到流感病毒亚单位疫苗单价原液；
(9)混配：将甲1(H1N1)、甲3(H3N2)和乙(B)型流感病毒单价原液按照血凝素浓度1∶1∶1的关系进行混配，各型病毒血凝素浓度控制在30～36μg/ml之间；
(10)过滤除菌：将上一步混配后的病毒液经0.22μm滤膜过滤除菌后即得到流感病毒亚单位疫苗半成品；
(11)分装：将疫苗半成品分装到预灌封注射器或者西林瓶中，每支0.5ml，每1次人用剂量为0.5ml，含各流感病毒株血凝素应在15～20μg范围；
(12)包装：灯检合格后，按照质量标准进行贴标装盒等包装，即得到所述的流感病毒亚单位疫苗。
进一步的，所述的裂解剂，是壬苯醇醚-9(Nonylphenyl Polyethylene Glycol Ether)。
进一步的，更具体的裂解和超速离心纯化方法，所述裂解和超速离心纯化同步进行。更详细的做法为加入裂解剂混匀后上样，在蔗糖密度区带离心的过程中进行同步裂解，以达到 边裂解边分离的目的，裂解完成后根据一定的蔗糖浓度收获裂解液。
进一步的，步骤(8)中所述的凝胶过滤层析系统为Sephadex G-25葡聚糖凝胶。
进一步的，步骤(7)纯化中所使用裂解剂浓度为0.01～2％，优选浓度为0.1～1.5％。
进一步的，所述收获液蔗糖浓度为10～40％，优选浓度为15～30％。
进一步的，所述区带离心时间为1～24小时，优选为4～16小时。
本发明相比现有技术的有益效果为：
采用新的裂解剂和新的纯化方法将裂解后的流感病毒蛋白进一步纯化，除去大部分病毒蛋白(主要是基质蛋白和核蛋白)回收血凝素得到一种纯度更高的流感病毒亚单位疫苗，且疫苗中不含佐剂，极大的降低了佐剂引起的红肿、疼痛、发热等严重不良反应。疫苗不含硫柳汞等防腐剂，消除了引入硫柳汞会引起接触性皮炎、变应性结膜炎、耳毒性等毒副作用的隐患，此外，目前市场上流感裂解疫苗常用裂解剂为聚山梨酯80、Triton X-100、Triton N101等，本发明的疫苗制备方法采用新的裂解剂：壬苯醇醚-9是一种药用非离子型表面活性剂，其化学名称为Nonylphenyl Polyethylene Glycol Ether，是Triton N101的同分异构体，具有与Triton N101相同的裂解效果，且安全性高于Triton N101等常用裂解剂，进一步提高了产品的安全性。本发明的工艺易于实现，生产效率高，能快速制备出高质量的流感病毒亚单位疫苗。
附图说明
图1为流感病毒亚单位疫苗工艺流程图。
下面结合实施例，对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：
一种流感病毒亚单位疫苗，所述每剂流感病毒亚单位疫苗含甲1(H1N1)、甲3(H3N2)和乙(B)型三种流感血凝素含量在80％以上。
进一步的，所述流感病毒亚单位疫苗不含CpG ODN佐剂或氢氧化铝等佐剂，所述疫苗不含硫柳汞等防腐剂。
(1)病毒接种：将甲1(H1N1)、甲3(H3N2)和乙(B)型流感病毒工作种子分别接种于9～11日龄健康鸡胚尿囊腔中，得到接种后的鸡胚；
(2)病毒增殖培养：将接种后的鸡胚转入33～35℃孵箱培养48～72小时，增殖流感病毒；
(3)尿囊液收获：筛选活鸡胚，放置2～8℃冷胚10～24小时后收获尿囊液；
(4)澄清：用离心法或者过滤法除去鸡胚血红细胞等大部分杂质；
(5)灭活：单价病毒收获液中加入终浓度不高于200μg/ml的甲醛，于2～8℃灭活40～120小时；
(6)超滤浓缩：将充分灭活后的流感病毒尿囊收获液，用截留分子量300～1000kD的超滤膜进行超滤浓缩；
(7)裂解和超速离心纯化：将超滤浓缩液加入裂解剂，混匀上样，经蔗糖密度区带离心纯化，根据一定的蔗糖浓度收获裂解液；
(8)凝胶过滤层析纯化：将上一步蔗糖密度梯度离心得到的溶液经凝胶过滤层析系统进一步纯化得到流感病毒亚单位疫苗单价原液；
(9)混配：将甲1(H1N1)、甲3(H3N2)和乙(B)型流感病毒单价原液按照血凝素浓度1∶1∶1的关系进行混配，各型病毒血凝素浓度控制在30～36μg/ml之间；
(10)过滤除菌：将上一步混配后的病毒液经0.22μm滤膜过滤除菌后即得到流感病毒亚单位疫苗半成品；
(11)分装：将疫苗半成品分装到预灌封注射器或者西林瓶中，每支0.5ml，每1次人用剂量为0.5ml，含各流感病毒株血凝素应在15～20μg范围；
(12)包装：灯检合格后，按照质量标准进行贴标装盒等包装，即得到所述的流感病毒亚单位疫苗。
进一步的，所述的裂解剂，是壬苯醇醚-9(Nonylphenyl Polyethylene Glycol Ether)。
进一步的，更具体的裂解和超速离心纯化方法，所述裂解和超速离心纯化同步进行。更详细的做法为加入裂解剂混匀后上样，在蔗糖密度区带离心的过程中进行同步裂解，以达到边裂解边分离的目的，裂解完成后根据一定的蔗糖浓度收获裂解液。
进一步的，步骤(8)中所述的凝胶过滤层析系统为Sephadex G-25葡聚糖凝胶。
进一步的，步骤(7)纯化中所使用裂解剂浓度为0.01～2％，优选浓度为0.1～1.5％。
进一步的，所述收获液蔗糖浓度为10～40％，优选浓度为15～30％。
进一步的，所述区带离心时间为1～24小时，优选为4～16小时。
实施例2：
本实施例是在实施例1基础上的优选方案，本实施例是甲1(H1N1)型流感病毒亚单位疫苗单价原液生产方法，依次包括以下步骤：
(1)病毒接种：将甲1(H1N1)型流感病毒工作种子接种于10日龄健康鸡胚尿囊腔中；
(2)病毒增殖培养：将接种后的鸡胚转入34℃孵箱培养48小时，增殖流感病毒；
(3)尿囊液收获：筛选活鸡胚，放置2～8℃冷胚16小时后收获尿囊液；
(4)澄清：用离心法除去鸡胚血红细胞等大部分杂质。
(5)灭活：单价病毒收获液中加入终浓度不高于200μg/ml的甲醛，于2～8℃灭活80小时；
(6)超滤浓缩：将充分灭活后的流感病毒尿囊收获液，用截留分子量1000kD的超滤膜进行超滤浓缩；
(7)裂解和超速离心纯化：将超滤浓缩液加入1.0％裂解剂壬苯醇醚-9，混合均匀后上样，在蔗糖密度区带离心的过程中进行同步裂解4小时，以达到边裂解边分离的目的，根据蔗糖浓度，收获10～20％之间的裂解液；
(8)凝胶过滤层析纯化：将上一步蔗糖密度梯度离心得到的溶液经Sephadex G-25葡聚糖凝胶过滤层析系统进一步纯化得到甲1(H1N1)型流感病毒亚单位疫苗单价原液。
实施例3：
本实施例是在实施例1基础上的优选方案，本实施例是甲3(H3N2)型流感病毒亚单位疫苗单价原液生产方法，依次包括以下步骤：
(1)病毒接种：将甲3(H3N2)型流感病毒工作种子接种于10日龄健康鸡胚尿囊腔中；
(2)病毒增殖培养：将接种后的鸡胚转入34℃孵箱培养48小时，增殖流感病毒；
(3)尿囊液收获：筛选活鸡胚，放置2～8℃冷胚16小时后收获尿囊液；
(4)澄清：用离心法除去鸡胚血红细胞等大部分杂质。
(5)灭活：单价病毒收获液中加入终浓度不高于200μg/ml的甲醛，于2～8℃灭活100小时；
(6)超滤浓缩：将充分灭活后的流感病毒尿囊收获液，用截留分子量300kD的超滤膜进行超滤浓缩；
(7)裂解和超速离心纯化：将超滤浓缩液加入0.5％裂解剂壬苯醇醚-9，混合均匀后上样，在蔗糖密度区带离心的过程中进行同步裂解10小时，以达到边裂解边分离的目的，根据蔗糖浓度，收获15～30％之间的裂解液；
(8)凝胶过滤层析纯化：将上一步蔗糖密度梯度离心得到的溶液经Sephadex G-25葡聚糖凝胶过滤层析系统进一步纯化得到甲3(H3N2)型流感病毒亚单位疫苗单价原液。
实施例4：
本实施例是在实施例1基础上的优选方案，本实施例是乙(B)型流感病毒亚单位疫苗单价原液生产方法，依次包括以下步骤：
(1)病毒接种：将乙(B)型流感病毒工作种子接种于10日龄健康鸡胚尿囊腔中；
(2)病毒增殖培养：将接种后的鸡胚转入34℃孵箱培养72小时，增殖流感病毒；
(3)尿囊液收获：筛选活鸡胚，放置2～8℃冷胚16小时后收获尿囊液；
(4)澄清：用离心法除去鸡胚血红细胞等大部分杂质。
(5)灭活：单价病毒收获液中加入终浓度不高于200μg/ml的甲醛，于2～8℃灭活120小时；
(6)超滤浓缩：将充分灭活后的流感病毒尿囊收获液，用截留分子量1000kD的超滤膜进行超滤浓缩；
(7)裂解和超速离心纯化：将超滤浓缩液加入1.5％裂解剂壬苯醇醚-9，混合均匀后上样，在蔗糖密度区带离心的过程中进行同步裂解8小时，以达到边裂解边分离的目的，根据蔗糖浓度，收获10～30％之间的裂解液；
(8)凝胶过滤层析纯化：将上一步蔗糖密度梯度离心得到的溶液经Sephadex G-25葡聚糖凝胶过滤层析系统进一步纯化得到乙(B)型流感病毒亚单位疫苗单价原液。
实施例5：
本实施例是在实施例1基础上的优选方案，本实施例是疫苗成品的混配与制备方法，依次包括以下步骤：
(1)混配：将甲1(H1N1)、甲3(H3N2)和乙(B)型流感病毒单价原液按照血凝素浓度1∶1∶1的关系进行混配，各型病毒血凝素浓度控制在30～36μg/ml之间；
(2)过滤除菌：将上一步混配后的病毒液经0.22μm滤膜过滤除菌后即得到流感病毒亚单位疫苗半成品。
(3)分装：将疫苗半成品分装到预灌封注射器或者西林瓶中，每支0.5ml，每1次人用剂量为0.5ml，含各流感病毒株血凝素应在15～20μg范围；
(4)包装：灯检合格后，按照质量标准进行贴标装盒等包装。
上述实施例仅为本发明较好的实施方式，本发明不能一一列举出全部的实施方式，凡采用上述实施例的技术方案，或根据上述实施例所做的等同变化，均在本发明保护范围内。
Claims (9)
1.一种流感病毒亚单位疫苗，其特征在于，所述每剂流感病毒亚单位疫苗含甲1(H1N1)、甲3(H3N2)和乙(B)型三种流感血凝素含量在80％以上。
2.根据权利要求1所述的流感病毒亚单位疫苗，其特征在于，所述流感病毒亚单位疫苗不含CpG ODN佐剂或氢氧化铝等佐剂，所述疫苗不含硫柳汞等防腐剂。
3.一种如权利要求1或2所述的流感病毒亚单位疫苗的制备方法，其特征在于，方法所述制备依次包括以下步骤：
(1)病毒接种：将甲1(H1N1)、甲3(H3N2)和乙(B)型流感病毒工作种子分别接种于9～11日龄健康鸡胚尿囊腔中，得到接种后的鸡胚；
(2)病毒增殖培养：将接种后的鸡胚转入33～35℃孵箱培养48～72小时，增殖流感病毒；
(3)尿囊液收获：筛选活鸡胚，放置2～8℃冷胚10～24小时后收获尿囊液；
(4)澄清：用离心法或者过滤法除去鸡胚血红细胞等大部分杂质；
(5)灭活：单价病毒收获液中加入终浓度不高于200μg/ml的甲醛，于2～8℃灭活40～120小时；
(6)超滤浓缩：将充分灭活后的流感病毒尿囊收获液，用截留分子量300～1000kD的超滤膜进行超滤浓缩；
(7)裂解和超速离心纯化：将超滤浓缩液加入裂解剂，混匀上样，经蔗糖密度区带离心纯化，根据蔗糖浓度收获裂解液；
(8)凝胶过滤层析纯化：将上一步蔗糖密度梯度离心得到的溶液经凝胶过滤层析系统进一步纯化得到流感病毒亚单位疫苗单价原液；
(9)混配：将甲1(H1N1)、甲3(H3N2)和乙(B)型流感病毒单价原液按照血凝素浓度1∶1∶1的关系进行混配，各型病毒血凝素浓度控制在30～36μg/ml之间；
(10)过滤除菌：将上一步混配后的病毒液经0.22μm滤膜过滤除菌后即得到流感病毒亚单位疫苗半成品；
(11)分装：将疫苗半成品分装到预灌封注射器或者西林瓶中，每支0.5ml，每1次人用剂量为0.5ml，含各流感病毒株血凝素应在15～20μg范围；
(12)包装：灯检合格后，按照质量标准进行贴标装盒等包装，即得到所述的流感病毒亚单位疫苗。
4.根据权利要求3所述的流感病毒亚单位疫苗的制备方法，其特征在于，步骤(7)中所述的裂解剂是壬苯醇醚-9(Nonylphenyl Polyethylene Glycol Ether)。
5.根据权利要求3或4所述的流感病毒亚单位疫苗的制备方法，其特征在于，步骤(7)所述的裂解和超速离心纯化同步进行，更详细的做法为加入裂解剂混匀后上样，在蔗糖密度 区带离心的过程中进行同步裂解，以达到边裂解边分离的目的，裂解完成后根据一定的蔗糖浓度收获裂解液。
6.根据权利要求3所述的流感病毒亚单位疫苗的制备方法，其特征在于，所述凝胶过滤层析系统为Sephadex G-25葡聚糖凝胶。
7.根据权利要求4所述的流感病毒亚单位疫苗的制备方法，其特征在于，所述裂解剂使用浓度为0.01～2％，优选浓度为0.1～1.5％。
8.根据权利要求5所述的流感病毒亚单位疫苗的制备方法，其特征在于，收获液蔗糖浓度为10～40％，优选浓度为15～30％。
9.根据权利要求5所述的流感病毒亚单位疫苗的制备方法，其特征在于，步骤(7)中所述的区带离心时间为1～24小时，优选为4～16小时。
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| CN111729082A (zh) * | 2020-08-25 | 2020-10-02 | 天津中逸安健生物科技有限公司 | 一种流感亚单位疫苗及其制备方法 |
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Legal Events
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 300000 Beichen science and Technology Park, Tianjin Applicant after: ZHONGYI ANKE BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 300000 Tianjin Beichen District Science and Technology Park Applicant before: TASLY JINNA BIOTECHNOLOGY (TIANJIN) CO., LTD. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150909 |