CN104873906A - 用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物及其制备方法，其药物组合物包括以下原料药材：葛根、白芍、茯苓、大黄、白头翁、委陵菜、紫花地丁、苎麻根、辣蓼、马尾连、凤尾草、黄芪、鸡眼草、藿香、佩兰、车前子、厚朴、白扁豆、秦皮、荷叶、郁金、铁树叶、地锦苋和甘草。本发明的有益效果是：本发明的药物组合物以泻火止痢、凉血解毒、清热燥湿为主，以健脾益气为辅，在治疗牛病毒性腹泻的同时，可提高牛免疫力，在治疗牛病毒性腹泻方面具有安全方便、无药物残留、无毒害、疗程短、功能全面，疗效显著等优势特点。

Description

用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药领域，尤其涉及一种用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物及其制备方法。

背景技术

牛病毒性腹泻（粘膜病）是由牛病毒性腹泻病毒（Bovine Viral Diarrhea Virus 简写BVDV 属于黄病毒科瘟病毒属）引起牛的以粘膜发炎、糜烂、坏死和腹泻为特征的疾病。主要在消化道和淋巴组织，口腔(口黏膜、齿龈、舌和硬腭)、咽部、鼻镜出现不规则烂斑、溃疡，以食道黏膜呈虫蚀样烂斑最具特征。各种年龄的牛都易感染、以幼龄牛易感性最高。

牛病毒性腹泻的特征是发热、鼻漏、咳嗽、消化道粘膜发炎及淋巴组织显著损害，是一种急性或慢性传染病。传染来源主要是病畜。病牛的分泌物、排泄物、血液和脾脏等都含有病毒，本病可直接或间接接触传播。病畜咳嗽、剧烈呼吸、喷出传染性飞沫、胎盘和精液传播。

牛病毒性腹泻—黏膜病可以穿过胎盘感染，特别是怀孕早期。牛病毒性腹泻—黏膜病毒血清抗体阴性的母牛一旦感染，常常通过胎盘使胎儿产生免疫抑制，引起持续性病毒血症，如果小牛正常产出，病毒血症能持续地带入成年期，这种牛临床貌似健康，血清中又无保护性抗体，但体内始终带毒，是牛群中最危险的传染源。

发病时多数牛不表现临床症状，牛群中只见少数轻型病例。有时也引起全牛群突然发病。急性病毒性腹泻是特征性症状，可持续1～3周。粪便水样、恶臭，有大量粘液和气泡，体温升高，本病确诊须进行病毒分离，或进行血清中和试验及补体结合试验，实践中以血清中和试验为常用。

本病自然感染的潜伏期为7-10天，短者为2天，长者为14天。人工感染的潜伏期多为2-3天。临诊上主要有如下表现形式：

1、急性型：急性型病例多见于8月龄到2岁的青年牛。病初体温升高达40～41℃，通常持续4～7天，病牛精神沉郁，食欲减退，反应停止，腹泻为特征，持续1～4周或数月。病初粪稀如水，以后变浓稠、恶臭，带有粘液、血液，大量流涎、流泪，口腔黏膜(唇内、齿龈和硬腭)和鼻黏膜糜烂或溃疡，严重者整个口腔覆有灰白色的坏死上皮，像被煮熟样。孕牛可引起流产，犊牛先天性缺陷(如小脑发育不全、失明等)。

2、慢性型：较少见，病程2～6个月，有的达1年。病畜消瘦，呈持续或间歇性腹泻，里急后重，粪便带血或黏膜。鼻镜糜烂，但口腔内很少有糜烂。蹄叶发炎及趾问皮肤糜烂坏死，致使病畜跛行。

本病呈全球性分布，各养牛业发达国家均有流行。在自然条件下，本病可感染家养和野生的反刍兽，病牛的死亡率可高达90%。怀孕母牛感染后，可造成流产、早产或死胎。如足月生产，犊牛可表现为先天性缺陷，小脑发育不全，共济失调，或不能站立，发育不良，生长缓慢，饲养困难。如母牛在怀孕头四个月感染了非致细胞病变(N-CPE)BVDV时，病毒可经胎盘感染胎儿，如能正常分娩，犊牛将成为持续感染牛，持续感染牛可终生带毒，但不产生抗体，而成为BVDV的重要感染源。持续感染牛对疾病的抵抗力下降，如遭到致细胞病变(CPE)BVDV攻击时，将发生致死性粘膜病(MD)或慢性病毒性腹泻(BVD)。

目前，治疗牛病毒性腹泻主要是抗病毒作用的药物如干扰素、三氮唑核苷（病毒唑）等。治疗方案、药品均有限，毒副作用较大，药物残留量较大，容易复发等问题，达不到理想的治疗效果，并且治疗成本较高。但是中医药治疗牛病毒性腹泻从整体出发，辨证论治，不仅具有西药的优势，并且还具有西药所不具有的优点，如见效快，疗效高，药物残留量低，愈后不易复发，同时能提高牛的免疫力，对于治疗牛病毒性腹泻、保护胃粘膜，促进胃肠蠕动具有很大的帮助。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是在于提供一种用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物，能克服现有技术中的中药和西药的各种缺陷，具有泻火止痢、凉血解毒、清热燥湿的作用，并且可提高牛免疫力，在治疗牛病毒性腹泻方面具有安全方便、无药物残留、无毒害、疗程短、功能全面，疗效显著等优势特点。

为了实现上述发明目的，本发明提供了一种用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物，所述药物组合物包括以下原料药材：葛根、白芍、茯苓、大黄、白头翁、委陵菜、紫花地丁、苎麻根、辣蓼、马尾连、凤尾草、黄芪、鸡眼草、藿香、佩兰、车前子、厚朴、白扁豆、秦皮、荷叶、郁金、铁树叶、地锦苋和甘草。

所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：葛根20-32重量份、白芍14-25重量份、茯苓18-27重量份、大黄10-17重量份、白头翁10-15重量份、委陵菜12-20重量份、紫花地丁13-20重量份、苎麻根10-18重量份、辣蓼10-15重量份、马尾连10-18重量份、凤尾草10-19重量份、黄芪19-28重量份、鸡眼草15-25重量份、藿香12-18重量份、佩兰12-22重量份、车前子12-20重量份、厚朴10-18重量份、白扁豆12-19重量份、秦皮12-19重量份、荷叶12-19重量份、郁金10-14重量份、铁树叶8-15重量份、地锦苋9-15重量份和甘草6-10重量份。

所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：葛根27重量份、白芍21重量份、茯苓22重量份、大黄14重量份、白头翁12重量份、委陵菜19重量份、紫花地丁16重量份、苎麻根15重量份、辣蓼12重量份、马尾连11重量份、凤尾草14重量份、黄芪26重量份、鸡眼草21重量份、藿香16重量份、佩兰20重量份、车前子13重量份、厚朴17重量份、白扁豆15重量份、秦皮14重量份、荷叶17重量份、郁金13重量份、铁树叶10重量份、地锦苋11重量份和甘草8重量份。

所述药物组合物还包括黄毛榕、扁担杆、土沙参和羊红膻。

所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：葛根20-32重量份、白芍14-25重量份、茯苓18-27重量份、大黄10-17重量份、白头翁10-15重量份、委陵菜12-20重量份、紫花地丁13-20重量份、苎麻根10-18重量份、辣蓼10-15重量份、马尾连10-18重量份、凤尾草10-19重量份、黄芪19-28重量份、鸡眼草15-25重量份、藿香12-18重量份、佩兰12-22重量份、车前子12-20重量份、厚朴10-18重量份、白扁豆12-19重量份、秦皮12-19重量份、荷叶12-19重量份、郁金10-14重量份、铁树叶8-15重量份、地锦苋9-15重量份、甘草6-10重量份、黄毛榕9-16重量份、扁担杆7-14重量份、土沙参15-22重量份和羊红膻10-17重量份。

所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：葛根27重量份、白芍21重量份、茯苓22重量份、大黄14重量份、白头翁12重量份、委陵菜19重量份、紫花地丁16重量份、苎麻根15重量份、辣蓼12重量份、马尾连11重量份、凤尾草14重量份、黄芪26重量份、鸡眼草21重量份、藿香16重量份、佩兰20重量份、车前子13重量份、厚朴17重量份、白扁豆15重量份、秦皮14重量份、荷叶17重量份、郁金13重量份、铁树叶10重量份、地锦苋11重量份、甘草8重量份、黄毛榕13重量份、扁担杆9重量份、土沙参18重量份和羊红膻15重量份。

为了更好的实现发明目的，本发明还提供了一种用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物的制备方法，当所述药物组合物的剂型为粉针剂，其制备方法包括以下步骤：

第一步，将按比例取白芍炒至焦黄与剩余所述原料药材按比例混合，放入超微粉碎机中粉碎成0.1～10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，所述混合粉料的得粉率至少为95%；

第二步，在第一步获得的混合粉料中加入相对于所述混合粉料的质量3～5倍的醇浓度为85%～95%的乙醇，搅拌溶解获得乙醇溶液，将乙醇溶液在5℃～10℃的条件下静置24～36小时，采用渗漉法以每分钟1～2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩并干燥，并在此放入超微粉碎机中粉碎40～60分钟，获得0.1～10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，所述混合粉料的得粉率至少为95%；

第三步，取第二步获得的混合粉料10g～20g，加入丙二醇30g～50g，加200ml注射用水，搅拌使其溶解，进一步加注射用水至1000ml，再加入1g～1.5g针用活性炭，充分搅拌30～50分钟；脱炭过滤；用0.22～0.24μm微孔滤膜过滤；冷冻干燥得无菌粉末，分装灌封。

为了更好的实现发明目的，本发明还提供了一种用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物的制备方法，当所述药物组合物的剂型为散剂，其制备方法包括以下步骤：

第一步，按比例取白芍炒至焦黄，与葛根、茯苓、大黄、白头翁、委陵菜、紫花地丁和苎麻根按所述比例混合，用相对于获得的混合物质量的3～5倍的醇浓度为85%～95%的乙醇溶解，加热回流2～4小时后提取，过滤，得第一过滤液；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的1～2倍的醇浓度85%～95%的乙醇溶解，加热回流1～2小时后提取，过滤，得第二过滤液；合并第一过滤液和第二过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.7～0.9g生药/mL，经体积为5L的大孔吸附树脂柱洗脱，先用5倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用3倍树脂柱体积的醇浓度为90%～95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；

第二步，将荷叶、郁金、铁树叶、地锦苋和甘草按所述比例混合，加相对于获得的混合物质量的2～4倍的醇浓度85%～95%的乙醇，加热回流提取1～2次，提取液合并，用管式离心机离心除杂，将除杂后的提取液于60℃～70℃的条件下减压浓缩至60℃时相对密度为1.20～1.23的膏体，将浓缩后的膏体用喷雾干燥器干燥成粉末；

第三步，将剩余原料药材按所述比例混合，加相对于获得的混合物质量的2～4倍的水溶解，加热煎煮2～4小时，过滤；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的1～2倍的水溶解，再次加热煎煮1～2小时，过滤；合并两次的过滤液，减压浓缩除去水分，干燥并粉碎成粉末；

第四步，将第一步、第二步和第三步获得的粉末混合，随后过筛成80～120目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得散剂。

本发明的有益效果是：本发明的药物组合物以泻火止痢、凉血解毒、清热燥湿为主，以健脾益气为辅，在治疗牛病毒性腹泻的同时，可提高牛免疫力，在治疗牛病毒性腹泻方面具有安全方便、无药物残留、无毒害、疗程短、功能全面，疗效显著等优势特点。

具体实施方式

中兽医认为牛病毒性腹泻病因有外感、内伤之分，外感之中湿邪最为重要，脾恶湿，外来湿邪，最易困阻脾土，致脾失健运，升降失调，水谷不化，清浊不分，混杂而下，形成泄泻，其他诸多外邪只有与湿邪相兼，方能致泻。内伤当中脾虚最为关键，泄泻的病位在脾胃肠，大小肠的分清别浊和传导变化功能可以用脾胃的运化和升清降浊功能来概括，脾胃为泄泻之本，脾主运化水湿，脾胃当中又以脾为主，脾病脾虚，健运失职，清气不升，清浊不分，自可成泻，其他诸如寒、热、湿、食等内、外之邪，以及肝肾等脏腑所致的泄泻，都只有在伤脾的基础上，导致脾失健运时才能引起泄泻。同时，在发病和病变过程中外邪与内伤，外湿与内湿之间常相互影响，外湿最易伤脾，脾虚又易生湿，互为因果。本病的基本病机是脾虚湿盛致使脾失健运，大小肠传化失常，升降失调，清浊不分。

本发明的药物组合物遵循泻火止痢、凉血解毒、清热燥湿的原则，提供了一种用于治疗牛病毒性腹泻药物组合物，包括以下原料药材：葛根、白芍、茯苓、大黄、白头翁、委陵菜、紫花地丁、苎麻根、辣蓼、马尾连、凤尾草、黄芪、鸡眼草、藿香、佩兰、车前子、厚朴、白扁豆、秦皮、荷叶、郁金、铁树叶、地锦苋和甘草；优选地，还可以包括黄毛榕、扁担杆、土沙参和羊红膻。其中，葛根清热，升发脾胃清阳而止泻生津；白芍、茯苓和脾止泻；大黄苦寒清热，厚肠止利；白头翁、委陵菜、紫花地丁、苎麻根、辣蓼、马尾、凤尾草连等相配伍可清热解毒，凉血止痢；黄芪补中，益元气，壮脾胃；鸡眼草、藿香、佩兰、车前子利水祛湿止泻；厚朴、白扁豆健脾燥湿止泻；秦皮、荷叶清热燥湿，收涩止痢；郁金、铁树叶、地锦苋凉血止血；甘草甘缓和中，调和诸药；黄毛榕、扁担杆、土沙参和羊红膻健脾益气。诸药合用，共凑泻火止痢、凉血解毒、清热燥湿之功。

上述各原料药材的药理特性如下：

葛根：性凉，味甘、辛，入脾、胃经。《本草纲目》中记载：“葛，性甘、辛、平、无毒，主治：消渴、身大热、呕吐、诸弊，起阴气，解诸毒”。可升阳解肌，透疹止泻，除烦止温。治伤寒、温热头痛项强，烦热消渴，泄泻，痢疾，癍疹不透，高血压，心绞痛，耳聋。 

白芍：苦；酸；微寒。归肝；脾经。养血和营；缓急止痛；敛阴平肝。主月经不调；经行腹痛；崩漏；自汗；盗汗；胁肋脘腹疼痛；四肢挛痛；头痛；眩晕。炒用性缓，柔肝，和脾，止泻。

茯苓：甘、淡，平。归心、肺、脾、肾经。利水渗湿，健脾宁心。用于水肿尿少，痰饮眩悸，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安，惊悸失眠。

大黄：苦，寒；归脾、胃、大肠、肝经。泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经。用于实热便秘，积滞腹痛，泻痢不爽，湿热黄疸，血热吐衄，目赤，咽肿，肠痈腹痛，痈肿疔疮，瘀血经闭，跌打损伤，外治水火烫伤；上消化道出血。

白头翁：味苦，性寒；归胃经、大肠经。《本经逢原》：“白头翁，《本经》言苦温者，传写之误也。其治温疟狂易寒热等症，皆少阳、阳明热邪固结之病，结散则积血去而腹痛止矣。《别录》止鼻衄，弘景止毒痢，亦是热毒入伤血分之候。”《药性论》：“止腹痛及亦毒痢，治齿痛，主项下瘤疬。主百骨节痛。”可清热解毒，凉血止痢，燥湿杀虫，用于热毒痢疾，鼻衄，血痔，带下，阴痒，痈疮，瘰疬。

委陵菜：苦，寒。归肝、大肠经。清热解毒，凉血止痢。用于赤痢腹痛，久痢不止，痔疮出血，痈肿疮毒。

紫花地丁：味苦、辛，性寒，归心、肝经，具有清热解毒、凉血消肿的作用，主流行性感冒；上呼吸道感染；扁桃体炎；传染性肝炎；肠炎；痢疾；肾炎；腮腺炎；结膜炎；急性阑尾炎；疔疮痈肿；瘰疬。清热解毒。治疔疮痈肿，黄疸内热，小儿鼻血，阑尾炎，毒蛇咬伤。①《滇南本草》：破血，解痈疽疥癞，九种痔疮，诸疮毒症。②《纲目》：主治一切痈疽发背，疔肿瘰疬，无名肿毒，恶疮。③《本草求原》：凉血，消肿毒。治血热筋痿，敷疮妙。④《岭南采药录》：作泻药及吐药。⑤《上海常用中草药》：清热解毒，外用拔毒消肿。治目赤肿痛，麦粒肿，疗疮肿毒，乳痈，肠炎腹泻，毒蛇咬伤。⑥苏医《中草药手册》：治一切化脓性感染，毒蛇咬伤，淋巴结核，黄疸，肾炎，膀胱炎，关节肿痛，便血，鼻出血，眼结膜炎，前列腺炎。

苎麻根：味甘，滑，冷，无毒；归肺、脾经。《日华子本草》：“治心膈热，漏胎下血，产前后心烦闷，天行热疾，大渴大狂，罯毒箭、蛇虫咬。”《本草备要》：“补阴，破瘀，解热，润燥。治痈疽，发背，金疮，折伤，鸡、鱼骨哽。”功用清热，止血，解毒，散瘀。治热病大渴、大狂，血淋，癃闭，吐血，下血，赤白带下，丹毒，痈肿，跌打损伤，蛇虫咬伤。

辣蓼：辛，温；归肺、肝、大肠经。功用祛风利湿，散瘀止痛，解毒消肿，杀虫止痒。用于痢疾，泄泻，乳蛾，疟疾，风湿痹痛，跌打肿痛，崩漏，关节炎，痈肿疔疮，瘰疬，毒蛇咬伤，湿疹，脚癣，外伤出血。

马尾连：苦，寒。归心、肝、胆、大肠经。清热燥湿，泻火解毒。用于肠炎，痢疾，黄疸，目赤肿痛。

凤尾草：淡、微苦，凉。清热利湿，解毒止痢，凉血止血。用于痢疾、胃肠炎、肝炎、泌尿系感染、感冒发烧、咽喉肿痛、白带、崩漏、农药中毒；外用治外伤出血，烧烫伤。

黄芪：甘，微温；归肺、脾、肝、肾经。《本草备要》：“黄芪，生用固表，无汗能发，有汗能止；炙用补中，益元气，壮脾胃。生血，生肌，排脓内托，疮痈圣药。痘症不起，阳虚无热者宜之。”《本草正义》：“黄芪，补益中土，温养脾胃，凡中气不振，脾土虚弱，清气下陷者最宜。其皮直达人之肤表肌肉，固护卫阳，充实表分，是其专长，所以表虚诸病，最为神剂。”功用固表敛汗，利水消肿，托疮排脓，通调水道。黄芪使心脏收缩能力增强，能改善全身的血液循环，能扩张冠状动脉、肾血管及拳参末梢血管、使皮肤血液循环旺盛；能提高机体的非特异免疫力，有保肝和降低血糖的作用，对葡萄球菌、血溶性链球菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌等有抑制作用。黄芪可显著影响脾淋巴细胞信息传导，实现免疫调节作用。可用于高血压病，缺血性心脏病，急性肾小球肾炎，胃溃疡，银屑病，糖尿病，骨质疏松。

鸡眼草：甘、淡，微寒。清热解毒，活血，利湿止泻。用于胃肠炎，痢疾，肝炎，夜盲症，泌尿系感染，跌打损伤，疔疮疖肿。

藿香：辛，微温。归脾、胃、肺经。《珍珠囊》：“补卫气，益胃气，进饮食，又治吐逆霍乱。”芳香化湿，和胃止呕，祛暑解表。主湿阻中焦之脘腹痞闵，食欲不振，呕吐，泄泻，外感暑湿之寒热头痛，湿温初起的发热身困，胸闵恶心，鼻渊，手足癣。

佩兰：辛，平。归脾、胃、肺经。《神农本草经》：“主利水道，杀蛊毒，辟不祥。久服益气，轻身不老，通神明。”《中药志》：“发表祛湿，和中化浊。治伤暑头痛，无汗发热，胸闷腹满，口中甜腻，口臭。”解暑化湿，辟秽和中。用于感受暑湿，寒热头痛，湿润内蕴，脘痞不饥，恶心呕吐，口中甜腻，消洵，湿浊中阻，脘痞呕恶，口中甜腻，口臭，多涎，暑湿表症，头胀胸闷。

车前子：甘，淡；性微寒。归肺经，肝经，肾经，膀胱经。具有清热利尿；渗湿止泻；明目；祛痰的功能。主治：主小便不利；淋浊带下；水肿胀满；暑湿泻痢；目赤障翳；痰热咳喘。

厚朴：苦辛，温。归脾、胃、大肠经。温中，下气，燥湿，消痰。治胸腹痞满胀痛，反胃，呕吐，宿食不消，痰饮喘咳，寒湿泻痢。①《本经》:"主中风伤寒，头痛，寒热惊悸，气血痹，死肌，去三虫。②《别录》:"温中益气，消痰下气。疗霍乱及腹痛胀满，胃中冷逆及胸中呕不止，泄痢淋露，除惊，去留热心满，厚肠胃。"

白扁豆：甘淡，微温，平；归脾经、胃经。健脾，化湿，消暑。主治脾虚生湿，食少便溏，白带过多，暑湿吐泻，烦渴胸闷。白扁豆治暑湿吐泻、暑多夹湿，夏日暑湿伤中，脾胃不和，易致吐泻。白扁豆能健脾化湿以和中。

秦皮：味苦，寒；归肝经、胆经、大肠经。《本草汇言》：“秦皮，味苦性涩而坚，能收敛走散之精气。故仲景用白头翁汤，以此治下焦虚热而利者，取苦以涩之之意也。”《本草纲目》：“梣皮，色清气寒，味苦性涩，乃是厥阴肝、少阳胆经药也。故治目病、惊痫，取其平木也；治下痢、崩带，取其收涩也；又能治男子少精、益精有子，皆取其涩而有补也。”《神农本草经》：“除热，目中青翳白膜。”功用清热燥湿，清肝明目，收涩止痢，止带。用于热毒泻痢，带下阴痒，肝热目赤肿痛，目生翳障。《本经逢原》：“胃虚少食者禁用。”脾胃虚寒者忌服。

荷叶：味苦辛微涩、性凉；归心、肝、脾经。《本草再新》：“清凉解暑，止渴生津，治泻痢，解火热。”《日华子本草》：“止渴，并产后口干，心肺燥，烦闷。”清香升散；具有消暑利湿，健脾升阳，散瘀止血的功效。主治暑热烦渴，头痛眩晕，水肿，食少腹胀，泻痢，白带，脱肛，吐血，衄血，咯血，便血，崩漏，产后恶露不净，损伤瘀血。

郁金：辛、苦，寒。归肝、心、肺经。《唐本草》：“主血积，下气，生肌，止血，破恶血，血淋，尿血，金疮。”《本草纲目》：“治血气心腹痛，产后败血冲心欲死，失心颠狂。”活血止痛，行气解郁，清心凉血，利胆退黄。用于经闭痛经,胸腹胀痛、刺痛，热病神昏，癫痫发狂，黄疸尿赤。

铁树叶：甘淡，凉。清热，止血，散瘀。治痢疾，吐血，便血，胃痛，尿血，月经过多，跌打肿痛。解热毒，凉血，止血。治痢疾，肠出血，尿血。

地锦苋：甘、淡，凉。清热利湿，凉血止血。主治痢疾。

甘草：性味甘，平。入脾、胃、肺经。《本经》曰：“主五脏六府寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍力，金疮肿，解毒”。人阴（不）《药性论》曰：“主腹中冷痛，治惊痫，除腹胀满；补益五脏；制诸药毒；养肾气内伤，令痿；主妇人血沥腰痛；虚而多热；加而用之”。可益气补中，缓急止痛，润肺止咳，泻火解毒，调和诸药。主倦怠食少，肌瘦面黄，心悸气短，腹痛便溏，四肢挛急疼痛，脏躁，咳嗽气喘，咽喉肿痛，痈疮肿痛，小儿胎毒，及药物、食物中毒。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。

黄毛榕：甘，平。健脾益气，活血祛风。主治气血虚弱，子宫下垂，脱肛，水肿，风湿痹痛，便溏泄泻。

扁担杆：辛、甘，温。健脾益气，固精止带，祛风除湿。用于小儿疳积，脾虚久泻，遗精，红崩，白带，子宫脱垂，脱肛，风湿关节痛。

土沙参：味甘；性平。健脾益气；润肺止咳。主体虚自汗；乳汁不足；饮食少进；咳嗽；咯血。

    羊红膻：味甘；辛；性温。健脾益气；养心安神；止咳祛痰。主克山病；心改建；气短；咳喘

以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。

实施例1 药物组合物1

本发明实施例提供了一种用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物，由以下重量份数的原料药材制成：葛根27重量份、白芍21重量份、茯苓22重量份、大黄14重量份、白头翁12重量份、委陵菜19重量份、紫花地丁16重量份、苎麻根15重量份、辣蓼12重量份、马尾连11重量份、凤尾草14重量份、黄芪26重量份、鸡眼草21重量份、藿香16重量份、佩兰20重量份、车前子13重量份、厚朴17重量份、白扁豆15重量份、秦皮14重量份、荷叶17重量份、郁金13重量份、铁树叶10重量份、地锦苋11重量份和甘草8重量份。

其制备方法包括以下步骤：

第一步，将按比例取白芍炒至焦黄与剩余所述原料药材按比例混合，放入超微粉碎机中粉碎成2μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，所述混合粉料的得粉率至少为95%；

第二步，在第一步获得的混合粉料中加入相对于所述混合粉料的质量3倍的醇浓度为95%的乙醇，搅拌溶解获得乙醇溶液，将乙醇溶液在10℃的条件下静置30小时，采用渗漉法以每分钟2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩并干燥，并在此放入超微粉碎机中粉碎60分钟，获得2μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，所述混合粉料的得粉率至少为95%；

第三步，取第二步获得的混合粉料20g，加入丙二醇50g，加200ml注射用水，搅拌使其溶解，进一步加注射用水至1000ml，再加入1.5g针用活性炭，充分搅拌50分钟；脱炭过滤；用0.24μm微孔滤膜过滤；冷冻干燥得无菌粉末，分装灌封。

实施例2药物组合物2

本发明实施例提供了一种用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物，由以下重量份数的原料药材制成：葛根27重量份、白芍21重量份、茯苓22重量份、大黄14重量份、白头翁12重量份、委陵菜19重量份、紫花地丁16重量份、苎麻根15重量份、辣蓼12重量份、马尾连11重量份、凤尾草14重量份、黄芪26重量份、鸡眼草21重量份、藿香16重量份、佩兰20重量份、车前子13重量份、厚朴17重量份、白扁豆15重量份、秦皮14重量份、荷叶17重量份、郁金13重量份、铁树叶10重量份、地锦苋11重量份、甘草8重量份、黄毛榕13重量份、扁担杆9重量份、土沙参18重量份和羊红膻15重量份。

其制备方法如下：

第一步，按比例取白芍炒至焦黄，与葛根、茯苓、大黄、白头翁、委陵菜、紫花地丁和苎麻根按所述比例混合，用相对于获得的混合物质量的4倍的醇浓度为95%的乙醇溶解，加热回流3小时后提取，过滤，得第一过滤液；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的1倍的醇浓度95%的乙醇溶解，加热回流2小时后提取，过滤，得第二过滤液；合并第一过滤液和第二过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.9g生药/mL，经体积为5L的大孔吸附树脂柱洗脱，先用5倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用3倍树脂柱体积的醇浓度为95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；

第二步，将荷叶、郁金、铁树叶、地锦苋和甘草按所述比例混合，加相对于获得的混合物质量的3倍的醇浓度95%的乙醇，加热回流提取1次，提取液合并，用管式离心机离心除杂，将除杂后的提取液于70℃的条件下减压浓缩至60℃时相对密度为1.23的膏体，将浓缩后的膏体用喷雾干燥器干燥成粉末；

第三步，将剩余原料药材按所述比例混合，加相对于获得的混合物质量的3倍的水溶解，加热煎煮3小时，过滤；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的1倍的水溶解，再次加热煎煮2小时，过滤；合并两次的过滤液，减压浓缩除去水分，干燥并粉碎成粉末；

第四步，将第一步、第二步和第三步获得的粉末混合，随后过筛成120目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得散剂。

药物组合物的毒性试验：

1、试验药物

选取葛根27g、白芍21g、茯苓22g、大黄14g、白头翁12g、委陵菜19g、紫花地丁16g、苎麻根15g、辣蓼12g、马尾连11g、凤尾草14g、黄芪26g、鸡眼草21g、藿香16g、佩兰20g、车前子13g、厚朴17g、白扁豆15g、秦皮14g、荷叶17g、郁金13g、铁树叶10g、地锦苋11g和甘草8g混合，粉碎成粉末；将获得粉末加入1400g冷水中浸泡25小时，以文火煎煮，煎煮时间为1.5小时，将煎煮液过滤，获得第一滤液，收集滤渣；将过滤获得的滤渣再次加入1400g冷水中，以文火煎煮3次，每次煎煮1小时，过滤并合并过滤液，获得第二滤液；合并两次滤液，减压浓缩除去部分水，获得汤剂，汤剂的生药浓度为3g/ml。

2、试验方法：选用SD大鼠，给予不同浓度(18.0、6.0、2.0g生药/kg)的本发明的中药添加剂的汤剂，每天灌胃一次，连续90天，末次给药后24小时各组活杀1/2动物(雌雄各半)，其余1/2动物继续观察2周后活杀。试验期间观察动物的外 观、一般行为、摄食量、体重变化，给药后90天和停药2周进行血液学(RBC、 HB、网织红细胞、PLT、CT、WBC及分类)和血液生化(AST、ALT、ALP、 Glu、BUN、Crca、TP、T.BIL、ALB、CHOL)、尿液生化、脏器系数、病理 组织学等指标检查。试验结果表明：本发明的中药添加剂在高、中、低剂量组动物一般状态良好，外观体征、行为活动、进食量和体重增长均无异常变化； 三个剂量组及对照组血液学检查、血液生化学、尿液生化检查均在正常范围，组间无显著差异；各组主要脏器组织病理学检查未见明显异常。上述指标停药2周后也未见改变。本试验用药剂量分别为临床用药剂量的180、60、20倍，根据试验结果本发明的中药制剂在高、中、低三个剂量(18.0、6.0、2.0g 生药/kg)连续90天给药对大鼠无明显影响，无明确的毒性靶器官和敏感指标，恢复期观察也未见延迟性毒性反应，提示本发明的中药制剂临床应用的剂量安全性较高。

对比试验

（1）河南洛阳某奶牛场，2012年8月发现40头成年牛和150头9-15个月的牛犊，形体消瘦，体温升高，粥状粪便, 间带血液，有的牛排水样血便、甚至脱水，犊牛发育迟缓；其中有1头10个月牛犊发病6天后死亡。剖检尸体皮下组织充血; 整个消化道广泛性出血、水肿,肠壁菲薄, 空肠黏膜条状出血, 肠内容物为红色, 含有大量气泡和黏液; 真胃弥漫性出血, 水肿, 有小的溃疡; 淋巴结肿大, 切口外翻, 有混浊液体流出。通过ELISA 检测BVDV 抗原阳性, 根据上述流行病学和检测结果诊断为牛病毒性腹泻。

（2）病料处理

无菌采取病死牛的脾、小肠,用灭菌的组织捣碎器研磨, 加入pH 7. 4 PBS 进行1：5 稀释, 10000 r/min、4℃离心30 min, 取上清液,用滤纸过滤3 次, 加入双抗, 使其浓度达到每毫升200 单位, 以0. 22 μm 微孔滤膜过滤除菌,-20℃保存备用。

（3）治疗对比试验

选取9-15个月确诊的牛犊75头，随机分成三组，分别为实施例组1、实施例组2和对照组，三组的患病牛在体重、病情等方面均无显著差异，具有可比性。实施例组1、实施例组2和对照组分别使用本发明实施例1的粉针剂、实施例2的散剂和传统药物进行治疗；其中，粉针剂采用皮下注射，每次0.1g/kg，每天一次，连续注射5天；散剂的使用方法是将散剂按照3:100的重量比例传统饲料中，连续饲喂5天；传统药物为使用1 次肌注安乃近10 mL，一次静注磺胺嘧啶钠300 mL、维生素C 3 g和5%葡萄糖1000 mL, 每日2次, 防止继发细菌感染;饲喂传统饲料,实验周期为5天。结果如表1所示。

其中，治愈：精神正常，腹泻症状消失，采食饮水正常，粪便正常，停药1 周无复发。

有效: 腹泻次数减少、食欲好转、精神好转。

无效: 腹泻症状和体征均无明显改善, 甚至加重或死亡。

表1 治疗效果对照表

组别	总数	治愈数	有效数	无效数	无效率
						实施例组1	25头	20头	3头	2头	8%
实施例组2	25头	21头	4头	0头	0%
						对照组	25头	11头	9头	5头	20%

从表1的数据可知：与对照组相比，使用本发明的药物对牛病毒性腹泻的治疗效果明显高于对照组，降低无效率，提高治愈率。

（4）预防对比试验

随机挑选的45头10月龄健康牛随机分成3组（对照组和实施例组1和实施例组2），其中，对照组使用传统牛饲料饲喂牛；实施例组1使用传统牛饲料饲喂牛同时使用实施例1中的粉针剂，粉针剂采用皮下注射，每次0.1g/kg，每天一次，连续注射3天；实施例组2将实施例2中散剂按照2:100的重量比例混于传统饲料中，喂养牛。3天后对对照组、实施例组1和实施例组2进行人工感染耳静脉注射病料6mL/头，观察记录各组牛的发病率，结果如表2所示。

表2 预防效果对照表

组别	总数	人工感染数	发病率	保护率
					对照组	15头	15头	100%	0%
实施例组1	15头	15头	20%	80%
					实施例组2	15头	15头	0%	100%

从表1的数据可知：本发明含有中药组合物对牛病毒性腹泻有明显的预防效果。

通过对比试验可知：与传统药物相比，本发明实施例1和2的药物组合物在治疗牛病毒性腹泻方面具有毒副作用小、疗效显著的优势，而且还有很好的预防作用。

2013年2月河北邯郸某奶牛场饲养的40头牛中，15头8-19个月的牛犊，出现发育迟缓，体温升高，粥状粪便,有的牛排水样血便、甚至脱水。对病牛通过ELISA 检测BVDV 抗原阳性。确诊为急性型牛病毒性腹泻。立即将未出现症状的牛隔离出饲养场地。对7头病牛，开始饲喂添加有本发明实施例2散剂的饲料，散剂按照3:100重量比混入传统饲料中，喂养5天，第2天患病牛症状明显改善，第4天3只牛治愈，第5天另外4只病牛均治愈，随访1年未复发。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以下原料药材：葛根、白芍、茯苓、大黄、白头翁、委陵菜、紫花地丁、苎麻根、辣蓼、马尾连、凤尾草、黄芪、鸡眼草、藿香、佩兰、车前子、厚朴、白扁豆、秦皮、荷叶、郁金、铁树叶、地锦苋和甘草。

2.根据权利要求1所述的用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：葛根20-32重量份、白芍14-25重量份、茯苓18-27重量份、大黄10-17重量份、白头翁10-15重量份、委陵菜12-20重量份、紫花地丁13-20重量份、苎麻根10-18重量份、辣蓼10-15重量份、马尾连10-18重量份、凤尾草10-19重量份、黄芪19-28重量份、鸡眼草15-25重量份、藿香12-18重量份、佩兰12-22重量份、车前子12-20重量份、厚朴10-18重量份、白扁豆12-19重量份、秦皮12-19重量份、荷叶12-19重量份、郁金10-14重量份、铁树叶8-15重量份、地锦苋9-15重量份和甘草6-10重量份。

3.根据权利要求1或2所述的用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：葛根27重量份、白芍21重量份、茯苓22重量份、大黄14重量份、白头翁12重量份、委陵菜19重量份、紫花地丁16重量份、苎麻根15重量份、辣蓼12重量份、马尾连11重量份、凤尾草14重量份、黄芪26重量份、鸡眼草21重量份、藿香16重量份、佩兰20重量份、车前子13重量份、厚朴17重量份、白扁豆15重量份、秦皮14重量份、荷叶17重量份、郁金13重量份、铁树叶10重量份、地锦苋11重量份和甘草8重量份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括黄毛榕、扁担杆、土沙参和羊红膻。

5.根据权利要求1-4任一项所述的用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：葛根20-32重量份、白芍14-25重量份、茯苓18-27重量份、大黄10-17重量份、白头翁10-15重量份、委陵菜12-20重量份、紫花地丁13-20重量份、苎麻根10-18重量份、辣蓼10-15重量份、马尾连10-18重量份、凤尾草10-19重量份、黄芪19-28重量份、鸡眼草15-25重量份、藿香12-18重量份、佩兰12-22重量份、车前子12-20重量份、厚朴10-18重量份、白扁豆12-19重量份、秦皮12-19重量份、荷叶12-19重量份、郁金10-14重量份、铁树叶8-15重量份、地锦苋9-15重量份、甘草6-10重量份、黄毛榕9-16重量份、扁担杆7-14重量份、土沙参15-22重量份和羊红膻10-17重量份。

6.根据权利要求1-5任一项所述的用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中各原料药材的重量份数为：葛根27重量份、白芍21重量份、茯苓22重量份、大黄14重量份、白头翁12重量份、委陵菜19重量份、紫花地丁16重量份、苎麻根15重量份辣蓼12重量份、马尾连11重量份、凤尾草14重量份、黄芪26重量份、鸡眼草21重量份、藿香16重量份、佩兰20重量份、车前子13重量份、厚朴17重量份、白扁豆15重量份、秦皮14重量份、荷叶17重量份、郁金13重量份、铁树叶10重量份、地锦苋11重量份、甘草8重量份、黄毛榕13重量份、扁担杆9重量份、土沙参18重量份和羊红膻15重量份。

7.根据权利要求1-6任一项所述的用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为粉针剂，其制备方法包括以下步骤：

第一步，将按比例取白芍炒至焦黄与剩余所述原料药材按比例混合，放入超微粉碎机中粉碎成0.1～10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，所述混合粉料的得粉率至少为95%；

第二步，在第一步获得的混合粉料中加入相对于所述混合粉料的质量3～5倍的醇浓度为85%～95%的乙醇，搅拌溶解获得乙醇溶液，将乙醇溶液在5℃～10℃的条件下静置24～36小时，采用渗漉法以每分钟1～2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，浓缩并干燥，并在此放入超微粉碎机中粉碎40～60分钟，获得0.1～10μm体积平均粒径的微米级颗粒和粒径小于0.1μm体积平均粒径的纳米级颗粒组成的混合粉料，所述混合粉料的得粉率至少为95%；

第三步，取第二步获得的混合粉料10g～20g，加入丙二醇30g～50g，加200ml注射用水，搅拌使其溶解，进一步加注射用水至1000ml，再加入1g～1.5g针用活性炭，充分搅拌30～50分钟；脱炭过滤；用0.22～0.24μm微孔滤膜过滤；冷冻干燥得无菌粉末，分装灌封。

8.根据权利要求1-6任一项所述的用于治疗牛病毒性腹泻的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为散剂，其制备方法包括以下步骤： 

第一步，按比例取白芍炒至焦黄，与葛根、茯苓、大黄、白头翁、委陵菜、紫花地丁和苎麻根按所述比例混合，用相对于获得的混合物质量的3～5倍的醇浓度为85%～95%的乙醇溶解，加热回流2～4小时后提取，过滤，得第一过滤液；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的1～2倍的醇浓度85%～95%的乙醇溶解，加热回流1～2小时后提取，过滤，得第二过滤液；合并第一过滤液和第二过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.7～0.9g生药/mL，经体积为5L的大孔吸附树脂柱洗脱，先用5倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用3倍树脂柱体积的醇浓度为90%～95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；

第二步，将荷叶、郁金、铁树叶、地锦苋和甘草按所述比例混合，加相对于获得的混合物质量的2～4倍的醇浓度85%～95%的乙醇，加热回流提取1～2次，提取液合并，用管式离心机离心除杂，将除杂后的提取液于60℃～70℃的条件下减压浓缩至60℃时相对密度为1.20～1.23的膏体，将浓缩后的膏体用喷雾干燥器干燥成粉末；

第三步，将剩余原料药材按所述比例混合，加相对于获得的混合物质量的2～4倍的水溶解，加热煎煮2～4小时，过滤；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的1～2倍的水溶解，再次加热煎煮1～2小时，过滤；合并两次的过滤液，减压浓缩除去水分，干燥并粉碎成粉末；

第四步，将第一步、第二步和第三步获得的粉末混合，随后过筛成80～120目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得散剂。