CN104870465A - 多晶型物 - Google Patents

多晶型物 Download PDF

Info

Publication number
CN104870465A
CN104870465A CN201380066671.1A CN201380066671A CN104870465A CN 104870465 A CN104870465 A CN 104870465A CN 201380066671 A CN201380066671 A CN 201380066671A CN 104870465 A CN104870465 A CN 104870465A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
polymorphic forms
peak
ray diffraction
crystal formation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380066671.1A
Other languages
English (en)
Inventor
大卫·米拉尔·沃克
菲利普·安德鲁·马歇尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ONCOLOGY RES INTERNAT Ltd
Original Assignee
ONCOLOGY RES INTERNAT Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2012905703A external-priority patent/AU2012905703A0/en
Application filed by ONCOLOGY RES INTERNAT Ltd filed Critical ONCOLOGY RES INTERNAT Ltd
Publication of CN104870465A publication Critical patent/CN104870465A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及化合物薯蓣皂苷配基α-L-吡喃鼠李糖基-(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷(化合物(I))的新的多晶型形式和包含该多晶型物的药物组合物。

Description

多晶型物
技术领域
本发明涉及化合物薯蓣皂苷配基(diosgenyl)α-L-吡喃鼠李糖基-(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷的新的多晶型形式和包含该多晶型物的药物组合物。
背景技术
化合物薯蓣皂苷配基α-L-吡喃鼠李糖基-(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷(化合物I)是以痕量存在于许多稀有植物物种中的已知天然化合物。该化合物作为用于治疗许多医疗病症的药学活性剂表现出重要的前景，并且基于该化合物所显示出的活性特性，对该化合物的临床开发正在进行中。
在适于量产和最终商业用途的药物的开发中，针对感兴趣之目标的药物活性的可接受水平仅是必须考虑的重要变量之一。例如，在药物组合物的制剂中，药学活性物质呈现以下形式是必要的，所述形式能在商业生产过程中可靠地重复生产并且足够稳健以承受该药学活性物质所暴露的条件。
在生产的意义上，在商业生产期间药学活性物质的生产过程使得当使用相同的生产条件时重复生产相同的材料是重要的。此外，药学活性物质以固体形式存在是期望的，其中对生产条件的细微改变不会引起所产生的药学活性物质的固体形式的重大变化。例如，生产过程在可靠的基础上产生具有相同结晶特性的材料并且还产生具有相同水合水平的材料是重要的。
此外，药学活性物质为非吸湿性、对降解和随后其固体形式的变化均稳定是重要的。这对促进将药学活性物质引入药物制剂是重要的。如果药学活性物质在其吸收水(缓慢地或随时间)的意义上为吸湿性(“粘性”)的，则几乎不可能可靠地将药学活性物质制成药物，原因是待添加以提供相同剂量的物质的量会根据水合程度大幅变化。另外，水合或固体形式(“多晶型”)的改变可以引起理化性质(例如溶解度或溶解速率)的变化，理化性质的变化可以进而引起患者的不一致的经口吸收。
最后，根据所施用化合物的形式，必须考虑化合物的材料处理性质。这包括这样的考虑：例如化合物可以流动(如果呈粉末形式)的方式，以及化合物溶解以产生液体制剂的容易程度。
因此，药学活性物质的化学稳定性、固态稳定性、“保存期”和材料处理性质(例如使化合物溶解的容易度)是非常重要的因素。在理想的情况下，药学活性物质和包含其的任何组合物应当能够有效储存相当长的时期，而不表现出活性物质的理化性质(例如其活性、水分含量、溶解度性质、固体形式等)的显著变化。此外，在理想的情况下，化合物应当易于能够容易地溶解于合适的溶剂以产生液体制剂。
对于任何药物候选物，在这些潜在竞争的性质之间存在平衡。然而任何药物的一个重要性质是其稳定性，因此期望药物显示出低的吸湿性，使得其可以可重复地按剂量给药。在药物相对吸湿的情况下，其被发现吸收充足的水，使得可重复地按剂量给药和材料处理是困难的。
因此，期望鉴别出该化合物的多晶型形式，其与已知多晶型物相比提供更好的特性组合。作为其研究结果，本申请人已鉴别出多晶型物，其具有比已知多晶型物显著更低的吸湿性，而同时具有更高的堆积密度。
发明概述
本发明提供下式化合物的晶型：
其在X射线衍射中示出在2θ标度上位于2.96±0.02°的峰。
在一些实施方案中，该晶型在X射线衍射中还示出在2θ标度上选自17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的至少1个峰。
在一些实施方案中，该晶型在X射线衍射中示出在20标度上选自17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的至少2个峰.
在一些实施方案中，该晶型在X射线衍射中示出在2θ标度上选自17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的至少3个峰。
在一些实施方案中，该晶型在X射线衍射中示出在2θ标度上选自17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的至少4个峰。
在一些实施方案中，该晶型在X射线衍射中示出在2θ标度上位于17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的峰。
在一些实施方案中，该晶型在X射线衍射中示出在2θ标度上选自5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°和29.53°±0.02°的至少1个峰。
在一些实施方案中，该晶型在X射线衍射中示出在2θ标度上选自5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°和29.53°±0.02°的至少4个峰。
在一些实施方案中，该晶型在X射线衍射中示出在2θ标度上选自5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°和29.53°±0.02°的至少7个峰。
在一些实施方案中，该晶型在X射线衍射中示出在2θ标度上位于5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°和29.53°±0.02°的峰。
本发明还提供了包含上述晶型的药物组合物。
附图简述
图1是从甲醇中分离出的化合物I的多晶型形式的DSC。
图2是本发明中化合物I的多晶型形式的DSC。
图3示出从甲醇中分离出的化合物I的多晶型形式的XRPD。
图4示出本发明中化合物I的多晶型形式的XRPD。
图5示出本发明中化合物I的多晶型形式(底部迹线)和从甲醇中分离出的形式(顶部迹线)的XRPD叠加。
图6示出化合物I的3种形式即水合物(最左)、本发明的多晶型物(最右)和从甲醇中分离出的形式(中部)的XRPD溶解曲线。
图7示出化合物1水合物的吸附解吸曲线循环1，其示出在25℃下的水吸附动力学。
图8示出化合物1水合物的水吸附/解吸等温循环，其示出在25℃下的水吸附动力学。
图9示出本发明中化合物1无水物形式的吸附解吸曲线循环1，其示出在25℃下的水吸附动力学。
图10示出本发明中化合物1无水物形式的水吸附/解吸等温循环，其示出在25℃下的水吸附动力学。
图11示出从甲醇中分离出的化合物1无水物形式的吸附解吸曲线循环1，其示出在25℃下的水吸附动力学。
图12示出从甲醇中分离出的化合物1无水物形式的水吸附/解吸等温循环，其示出在25℃下的水吸附动力学。
发明详述
本申请的申请人现已鉴别出化合物I的多晶型形式，其具有可接受的溶解特性，同时呈无水物形式且可以容易地处理，并且可以可重现地引入药物剂型。此外，该多晶型物的水吸附曲线显著低于相应的水合物或已知的多晶型形式。
对化合物I的初始研究包括对从天然来源中分离出的材料的分析。在大多数情况下，使用甲醇作为萃取剂从天然来源中分离这些材料，因此最初已知的多晶型形式是从甲醇中分离的。从甲醇中分离出的材料的DSC在图1中示出，XRPD在图3中示出。
遗憾的是，对该多晶型形式的分析表明其在吸收水方面在一定程度上是吸湿性的，这意味着其在生产意义上难以处理，原因是为了产生可重现的剂量水平，要求存在一致的水分水平。由于该多晶型形式吸收水，因此其难以始终一致地进行制剂。
在对新的多晶型形式的寻找中，申请人在较高温度下将化合物I在异丙醇中重新浆化，并且鉴别出与从甲醇中鉴别出的多晶型形式不同的多晶型形式。一份该多晶型形式的DSC在图2中示出，XRPD在图4中示出。
此外，将从甲醇中分离出的形式的XRPD叠加在从异丙醇中分离出的形式之上(图5)清楚地显示出两种晶型可以相互区分。
对本发明中多晶型形式的XRPD的分析允许对关键的X射线衍射峰的鉴别。对关键峰的概述在表1中给出。
表1本发明中化合物I的多晶型形式的显著X射线粉末衍射(XRPD)峰列表
可以看出，本发明中化合物I的多晶型物的晶型
可以被表征为在X射线衍射中示出在2θ标度上位于2.96±0.02°的峰。
在一些实施方案中，该晶型还可以被表征为在X射线衍射中示出在2θ标度上选自17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的至少1个峰。
在一些实施方案中，该晶型还可以被表征为在X射线衍射中示出在2θ标度上选自17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的至少2个峰。
在一些实施方案中，该晶型还可以被表征为在X射线衍射中示出在2θ标度上选自17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的至少3个峰。
在一些实施方案中，该晶型还可以被表征为在X射线衍射中示出在2θ标度上选自17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的至少4个峰。
在一些实施方案中，该晶型还可以被表征为在X射线衍射中示出在2θ标度上位于17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的峰。
在一些实施方案中，该晶型还可以被表征为在X射线衍射中示出在2θ标度上选自5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°和29.53°±0.02°的至少1个峰。
在一些实施方案中，该晶型还可以被表征为在X射线衍射中示出在2θ标度上选自5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°和29.53°±0.02°的至少4个峰。
在一些实施方案中，该晶型还可以被表征为在X射线衍射中示出在2θ标度上选自5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°和29.53°±0.02°的至少7个峰。
在一些实施方案中，该晶型还可以被表征为在X射线衍射中示出在2θ标度上位于5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°和29.53°±0.02°的峰。
本领域技术人员应当理解，衍射的相对强度可以根据许多因素例如制备样品的方法和所用仪器的类型而变化。此外，在一定的情况下，上述峰中的一部分可能不是可检出的。实际上，上文列出的峰仅是申请人鉴别出的显著的峰。峰的完整列表(尽管在很多情况下很小)在表2中给出。
表2对本发明中化合物I的多晶型形式所鉴别出的X射线衍射峰的完整列表
再次申明，这是申请人所鉴别出的峰的全面列表。基于这些峰中很多峰的相对强度，技术人员将理解，由不同的研究者在另一仪器上对相同多晶型形式的分析可能无法鉴别出上文所鉴别的所有小峰，表中的峰仅作为全面列表而提供。为了鉴别的目的，认为在表1中鉴别出的峰，尤其是中强峰，对本发明的多晶型物的存在更有特征性。
本发明现在将参照以下非限制性实施例而描述。
实施例1 从甲醇中分离出的多晶型形式(比较例)
化合物I的水合形式(1.00g)通过从甲醇∶氯仿2∶1中重复两次脱除(strip)来干燥。然后将其溶解在回流甲醇(50mL)中并缓慢冷却(持续数小时)，然后在环境温度下搅拌。产物通过过滤收集并用甲醇洗涤，然后在真空下干燥。
实施例2 本发明化合物的多晶型形式
化合物I(48.0g，水合形式)在2-丙醇(638mL)中搅拌2小时，然后在搅拌下以0.5℃/分钟加热至75℃(持续110分钟)，然后在75℃下搅拌2小时。然后将该浆料以0.3℃/分钟冷却至20℃(持续183分钟)至20℃，然后在20℃在氮气下搅拌16小时。将所得浆料过滤(玻璃漏斗P3)并用2-丙醇(200mL)洗涤滤饼。产物在真空下在环境温度干燥3天以产生本发明的化合物1的多晶型形式。
实施例3 差示扫描量热法
在Mettler Toledo DSC1系统中使用标准STARe软件采集DSC数据。通过手动将材料压入标准25微升铝盘并在50mL/分钟顶部空间氮气吹扫气流下运行5度/分钟的温度上升的标准扫描方案来制备样品。仪器用铟和锡的参考标准熔点校正。起始、峰和玻璃化转变温度用Mettler ToledoSTARe软件以图形方式确定。对在实施例1和2中产生的材料的分析结果分别在图1和2中示出。
实施例4 X射线衍射分析
样品粉末在玛瑙手工研钵中轻轻研磨以将其磨碎，然后填入井型样品容器(well-type sample holder)中。在配备有自动发散狭缝、0.2mm接收狭缝、无反散射狭缝、石墨散射光束单色器和氙气填充正比计数器的Philips PW1700系列自动粉末衍射仪中进行分析。所使用的辐射是钴Kα壳层(波长～)。数据从2度的2θ以0.04度的间隔记录至50度的2θ，每个点计数1秒。峰位置和相对强度的列表是将峰值拾取算法应用于经过背景扣除的数据的结果；强度值是相对于各样品最大峰的数值并且表示峰高。小于千分之0.5的相对强度已忽略。
数据采集的细节为：
.角度范围：2至50°2θ
.步长：0.04°2θ
.采集时间：1s.步-1
实施例1和实施例2中的材料的结果在图3、图4中示出，并且作为组合的迹线在图5中示出。
实施例5 溶解分析
为了测试在实施例1和2中产生的多晶型物的溶解度，将固定量的材料在搅拌下添加至乙醇中，由此监测混合物的透射％直至透射％达到100％(其表示完全溶解)。所测试的3种材料是(1)化合物I水合物，(2)本发明的化合物I的多晶型形式和(3)从甲醇中分离出的化合物I的多晶型形式。该实验的结果在图6中详细说明。虽然水合物溶解最快，但从甲醇中分离出的多晶型形式也具有很快的溶解速率，几乎相当于所述水合物的溶解曲线。相比之下，本发明的多晶型形式的溶解曲线慢得多，耗费几乎8倍长的时间来达到完全溶解。这表示该多晶型形式显著不同，并且可能是随时间最稳定的。
实施例6 堆积密度和振实密度
进行了对于化合物1的3种固体形式的堆积密度和振实密度的比较研究。所测试的3种材料是(1)化合物I水合物，(2)本发明的化合物I的多晶型形式和(3)从甲醇中分离出的化合物I的多晶型形式。该测试显示出5.0cm3固体的材料重量(g)以计算堆积密度。然后将其振实50次，计算振实密度。结果在表3中示出。
(1)化合物I水合物，
(2)本发明的化合物I的多晶型形式，以及
(3)从甲醇中分离出的化合物I的多晶型形式。
可以看出，本发明的多晶型形式具有最高的堆积和振实密度。从运输角度来看这是特别有吸引力的，原因是该多晶型形式可以高效运输。
实施例7 动态蒸气吸附(DVS)
进行了对于化合物1的3种固体形式的动态蒸气吸附(DVS)的比较研究。所测试的3种材料是(1)化合物I水合物，(2)本发明的化合物I的多晶型形式和(3)从甲醇中分离出的化合物I的多晶型形式。在25℃下在DVS自动水分吸附仪上分析样品，用于分析的样品尺寸是25至52mg。样品在连续空气流下初始干燥300分钟以确定干质量。然后将样品暴露于以下典型分压曲线：以10％的步长从0％至90％RH，然后以5％的步长至95％。然后以相似的方式降低分压。
对于三种样品在25℃下的第一循环，典型的净百分比质量变化(按干质量计)相对于时间的图表在图7、9和11中示出。图7示出水合物的质量图表，图9示出本发明的多晶型形式样品的质量图表，图11示出从甲醇中分离出的多晶型形式的质量图表。左y轴上绘出的线表示参照干物质(在初始干燥阶段之后)m0的质量百分比变化，其随时间而变化。在右y轴上绘出的另一条线描绘出在DVS中所需的水蒸气分压％，其随时间而变化。
三种样品在25℃下的水蒸气吸附等温线图在图8、10和12中示出。图8示出水合物的等温线图，图10示出本发明的多晶型形式的等温线图，图12示出从甲醇中分离出的多晶型形式的等温线图。等温线图显示出相对于所需的相对湿度的质量的百分比变化(参照干物质，m0)。
对于所有的RH梯级，仪器在dm/dt模式(质量变化随着时间变化)下运行。选择0.002％分钟-1的固定dm/dt值。该标准允许DVS软件自动确定达到平衡的时间并且完成相对湿度梯级。当质量变化率在确定的时期内落入该阈值以下，湿度会进入到下一个所设定的水平。对于该实验选择360分钟的最大阶段时间和10分钟的最小阶段时间。
样品在25℃下的水蒸气吸附结果(图7、9和11)表明三种样品显示出不同的水蒸气吸附性质，以及在样品之间存在可测量的水摄取差异。对于水合物和从甲醇中获得的多晶型物，水摄取百分比相对高，表明是主体吸收(bulk absorption)。无水物的总体水分摄取是约5.2％，来自甲醇的多晶型物的总体水分摄取是约2.5％。相比之下，对于本发明的多晶型形式，水摄取百分比低且为约0.55％，表明是表面吸收。因此本发明的多晶型形式比水合物或已知的多晶型形式的吸湿性低。
本发明中所描述的特定实施方案的细节不应理解为限制。可以做出各种等效方案和修改而不偏离本发明的本质和范围。应当理解这种等效实施方案是本发明的一部分。

Claims (11)

1.下式化合物的晶型：
其在X射线衍射中示出在2θ标度上位于2.96±0.02°的峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其在X射线衍射中还示出在2θ标度上选自17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的至少1个峰。
3.根据权利要求1所述的晶型，其在X射线衍射中还示出在2θ标度上选自17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的至少2个峰。
4.根据权利要求1所述的晶型，其在X射线衍射中还示出在2θ标度上选自17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的至少3个峰。
5.根据权利要求1所述的晶型，其在X射线衍射中还示出在2θ标度上选自17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的至少4个峰。
6.根据权利要求1所述的晶型，其在X射线中还示出在2θ标度上位于17.33°±0.02°、17.43°±0.02°、17.60°±0.02°、19.84°±0.02°和20.03°±0.02°的峰。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，其在X射线衍射中示出在2θ标度上选自5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°和29.53°±0.02°的至少1个峰。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，其在X射线衍射中示出在2θ标度上选自5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°和29.53°±0.02°的至少4个峰。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，其在X射线衍射中示出在2θ标度上选自5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°和29.53°±0.02°的至少7个峰。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，其在X射线衍射中示出在2θ标度上位于5.88°±0.02°、14.66°±0.02°、15.57°±0.02°、15.64°±0.02°、16.12°±0.02°、19.06°±0.02°、21.02°±0.02°、21.71°±0.02°、23.55°±0.02°和29.53°±0.02°的峰。
11.药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的晶型。
CN201380066671.1A 2012-12-21 2013-04-24 多晶型物 Pending CN104870465A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2012905703A AU2012905703A0 (en) 2012-12-21 Polymorph
AU2012905703 2012-12-21
AU2013203998A AU2013203998B2 (en) 2012-12-21 2013-04-11 Polymorph
AU2013203998 2013-04-11
PCT/AU2013/000417 WO2014094032A1 (en) 2012-12-21 2013-04-24 Polymorph

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104870465A true CN104870465A (zh) 2015-08-26

Family

ID=50977384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380066671.1A Pending CN104870465A (zh) 2012-12-21 2013-04-24 多晶型物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20150307543A1 (zh)
EP (1) EP2935308A4 (zh)
JP (1) JP2016503033A (zh)
CN (1) CN104870465A (zh)
AU (1) AU2013203998B2 (zh)
BR (1) BR112015014569A2 (zh)
CA (1) CA2895341A1 (zh)
EA (1) EA026329B1 (zh)
HK (1) HK1210179A1 (zh)
MX (1) MX2015007959A (zh)
TW (1) TWI585100B (zh)
WO (1) WO2014094032A1 (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1754541A (zh) * 2004-09-30 2006-04-05 成都地奥制药集团有限公司 甾体皂苷药物组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4987125A (en) * 1988-06-29 1991-01-22 Cheil Sugar & Co., Ltd. Antithrombotic activity of the triterpenoids of ilex pubescens and the conversion method of the triterpenoids of ilex pubescens having no antithrombotic activity into the triterpenoids having antithrombotic activity
CN101181469A (zh) * 2007-11-26 2008-05-21 沈阳药科大学 一种抗骨质疏松中药提取物及活性成分的提取工艺和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1754541A (zh) * 2004-09-30 2006-04-05 成都地奥制药集团有限公司 甾体皂苷药物组合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUAN LI ET AL.: "Synthesis of diosgenylα-L-rhamnopyranosyl -(1→2)-[β-D -glucopyranosyl-(1→3) ] –β-D-glucopyranoside(gracillin) and related saponins", 《CARBOHYDRATE RESEARCH》 *
巨勇等: "黑叶菝葜中甾体皂苷成分研究", 《兰州大学学报 (自然科学版》 *
董梅等: "黄山药化学成分的研究", 《中草药》 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015014569A2 (pt) 2017-07-11
AU2013203998A1 (en) 2014-07-10
EA026329B1 (ru) 2017-03-31
AU2013203998B2 (en) 2015-07-02
TW201425330A (zh) 2014-07-01
TWI585100B (zh) 2017-06-01
CA2895341A1 (en) 2014-06-26
US20150307543A1 (en) 2015-10-29
EP2935308A1 (en) 2015-10-28
JP2016503033A (ja) 2016-02-01
WO2014094032A1 (en) 2014-06-26
EA201591190A1 (ru) 2015-12-30
WO2014094032A9 (en) 2017-02-02
MX2015007959A (es) 2015-10-08
HK1210179A1 (zh) 2016-04-15
EP2935308A4 (en) 2016-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Xu et al. Pharmacokinetics of carbamazepine polymorphs and dihydrate in rats, related to dogs and humans
CN103221411A (zh) (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型
Viana de Carvalho et al. Two‐dimensional coordination polymer matrix for solid‐phase extraction of pesticide residues from plant Cordia salicifolia
CN104447590B (zh) 2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4h‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸的晶型及其制备方法
CN105801568A (zh) 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
CN104870465A (zh) 多晶型物
CN103145735B (zh) 一种注射用盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物
CN101768105A (zh) 丁酸氯维地平的晶型
CN103130661B (zh) 盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法
CN103739639B (zh) 一种甜菊糖a苷晶体及其制备方法和用途
CN105646520A (zh) 一种稳定的艾日布林化合物
CN103804366B (zh) 一种拉呋替丁晶型化合物
CN1923264B (zh) 茵白肝炎胶囊
CN104072400B (zh) 一种奥拉西坦化合物及其药物组合物
CN103113210A (zh) 羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法
CN102924449B (zh) 盐酸莫西沙星h晶型及其制备方法和药物组合物
CN104876866A (zh) α晶型高乌甲素及其制备方法
CN107163025A (zh) 一种治疗消化系统疾病的药物化合物及其制备方法
CN103012371B (zh) 奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物
CN106397401B (zh) 一种抗癌药物的晶体化合物及其制备方法
CN104861043A (zh) 一种环肽类化合物的组合物及其制备方法和用途
CN101633657B (zh) 帕洛诺司琼、盐酸帕洛诺司琼的制备方法及注射剂
CN108299327A (zh) 安塞曲匹a晶型及其制备方法
CN105669794A (zh) 甜菊糖b苷钠盐晶型a、其制备方法、食品组合物及应用
CN102977022B (zh) (-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-l-(+)-酒石酸盐iv型晶体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150826

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication