CN104870464A - 多聚甘露糖苷及其制备方法和它们作为药物的用途 - Google Patents

多聚甘露糖苷及其制备方法和它们作为药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及多聚甘露糖苷及其制备方法和它们在用于治疗大肠杆菌(Escherichia Coli)感染的药物中的用途。示例性化合物为：

Description

多聚甘露糖苷及其制备方法和它们作为药物的用途
技术领域
本发明涉及甘露糖衍生物及其制备方法和它们作为药物的用途。
背景技术
大多数大肠杆菌(E.Coli)在它们的细胞表面上表达几百个长达1μm的蛋白质棒状细胞器，其称为1型伞毛(fimbriae)。1型伞毛在柔韧尖端伞毛的边缘处携带粘附素，FimH，其为对甘露糖具有高亲和力的凝集素。FimH的受体为高甘露糖基化的糖蛋白。FimH的公知的受体为在膀胱上皮上的尿路斑块蛋白(uroplakin)1a和在结肠上皮上的CEACAM6。与其受体结合的FimH在受感染的上皮细胞的细胞质中转导信号并允许细菌侵入。上皮细胞侵入和细胞内存活和细菌复制与严重早期炎症反应匹配，其为大肠杆菌复发和持久感染的前奏。
已鉴定FimH凝集素的特异性(Bouckaert,J.等人，Mol.Microbiol.61：1556-1568(2006)；Wellens,A.等人，PloS One 3(4)：e2040.(2008)。已在结构上和功能上表征FimH粘附素，并且已开发一系列具有纳摩尔亲和力的抑制剂(Bouckaert,J.等人，Mol.Microbiol.55(2)：441-455(2005)；Gouin，S.G.等人，ChemMedChem 4(5)，749-755(2009)。US2008171706描述了有效抑制大肠杆菌与其人细胞靶的结合的烷基α-D-甘露糖苷化合物。迄今为止，庚基α-D-甘露糖苷为FimH的最佳体外表征的单体的基于甘露糖的抑制剂。然而，该化合物的体内效率有限，并且需要毫摩尔浓度的该化合物来抑制膀胱的细菌定居。
这些化合物的未保护的疏水糖苷配基倾向于在血清中相互作用或吸附到生物膜中，通过该倾向，当口服给药后，它们需要多个通路到达膀胱或结肠。此外，前述抑制剂不容易适应所需的药理学性质(logP、logO、渗透性、溶解性、亲和力和存留)，因为甘露糖苷部分需要保存以保持特异性，并且大部分疏水糖苷配基部分不允许结构改变，以保持对FimH的亲和力。
人泌尿道通常为无菌环境。然而，泌尿道为菌血症最普遍的病灶。有时，细菌从肠道侵入并且引起泌尿道感染(UTIs)。由于解剖学的差异，妇女比男人更容易UTI。在多于75％的病例中，大肠杆菌为膀胱或膀胱炎感染的最普遍的病原体。大肠杆菌细菌可经由成百上千的伞毛同时与在泌尿上皮细胞上密集出现的聚糖连接，因此采用多价方式起作用。当大肠杆菌进入膀胱时，细菌与尿路上皮的初始相遇由尿路斑块蛋白产生。该宿主-病原体相互作用可诱导在膀胱细胞中尿路斑块蛋白IIIa的细胞质尾区磷酸化。尿路斑块蛋白Ia处于在膀胱上皮上与三个其它尿路斑块蛋白形成的环形复合体中，并且携带单一高甘露糖基化的糖基化位点，在胚胎组织中，糖基化位点显示由低聚甘露糖苷-6、-7、-8和-9的混合物组成。1型伞毛的粘附可引起甘露糖基化的糖蛋白受体中构型变化，这随后转化为在受感染的上皮细胞的细胞质中和细菌的侵入的信号。在糖蛋白受体中的这些构型变化翻译为在受感染的上皮细胞中的信号，随后摄取成功的大肠杆菌，这是人慢性、复发或持久大肠杆菌感染的前奏，自此以后对抗生素治疗几乎不敏感。
克罗恩病(Crohn’s disease)为慢性和终身疾病，其在全世界影响4百万人，每100,000个体，流行约100例。其对生活品质具有重要影响，延伸至老年，并且80％的患者需要手术。克罗恩病因为雇佣的效果，具有直接成本(对于生活在美国的患者，每年$18,022-18,932，“Inflammatorybowel disease-attributable costs and cost-effective strategies in the unitedstates:a review”K.T.Park，MD，和Dorsey Bass，MD，IBD 2011)和间接成本，代表对健康护理系统和整体经济的重要的经济影响。
克罗恩病的特征为在遗传学上易感染的宿主中发生对微生物和/或微生物化合物的异常的免疫响应。在36.4％的患有累及回肠病变的克罗恩病患者中，发现粘着-侵入大肠杆菌(AIEC)细菌与回肠粘膜异常相关。当这些细菌具有侵入、抗吞噬细胞和前炎性性质时，这对于在抑制细菌粘附中详细制定从消化道根除AIEC细菌的策略具有决定性的重要性。在与克罗恩病相关的这些大肠杆菌菌株中已经充分认识到了1型伞毛的作用。已显示由于经由1型伞毛(pili)用作大肠杆菌粘附受体的与癌胚胎抗原相关的细胞粘附分子6(CEACAM6)的过表达，CD患者的回肠被大肠杆菌细菌异常定居。细菌与肠上皮细胞的粘附由来自细菌的1型伞毛的尖端上的FimH粘附素介导。在剪切力条件下，若干氨基酸取代改变了1型伞毛FimH粘附素对于各种甘露糖残基的亲和力[Bouckaert，Berglund，Schembri，De Genst，Cools，Wuhrer，Hung，Pinkner，Slattegard，Zavialov，Choudhury，Langermann，Hultgren，Wyns，Klemm，Oscarson，Knight和De Greve，Receptor binding studies disclosea novel class of high-affinity inhibitors of the Escherichia coli FimHadhesin.Mol Microbiol，2005.55.441-55，Schembri，Christiansen和Klemm，FimH-mediated autoaggregation of Escherichia coli.MolMicrobiol，2001.41.1419-30，Sokurenko，Schembri，Trintchina，Kjaergaard，Hasty和Klemm，Valency conversion in the type 1fimbrialadhesin of Escherichia coli.Mol Microbiol，2001.41.675-86]。AIEC参比菌株LF82表达具有四个氨基酸取代(V27A；N70S；S78N；T158P)的1型伞毛变体，其可有利于细菌与在CD患者中的异常表达的CEACAM6受体的结合。使用表达人CEACAM6受体的CEABAC10转基因小鼠，在宿主对CD易感性的情境下，可模仿宿主/细菌交扰(crosstalk)。采用这种模型，已报道AIEC感染的CEABAC10小鼠仅当AIEC细菌表达1型伞毛时，发展严重的结肠炎，并且被细菌大量定居。
发明内容
本发明的一个目标是提供甘露糖衍生物，其易于治疗由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌凝集素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症(pathologies)，特别是由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌FimH粘附素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症。
本发明的另一个目地是提供甘露糖衍生物，当治疗大肠杆菌感染时，其能够降低抗生素的摄取。
本发明的另一个目地是提供甘露糖衍生物，其易于组成治疗泌尿道感染，特别是用于遭受间质性膀胱炎和/或膀胱疼痛综合症的那些患者。
本发明的另一个目地是提供甘露糖衍生物，在与增强的凋亡相关的代谢疾病，尤其是糖尿病的情境下，其易于组成治疗，用于遭受泌尿道感染的那些患者。
本发明的再一个目地是提供甘露糖衍生物，其易于组成治疗炎性肠疾病，尤其是克罗恩病。
本发明涉及一种下式(I)的化合物：
A-Xn      (I)
其中：
●A为骨架(scaffold)；
●n为3-10的整数，特别是3-8，更特别是3-7；
●X表示下式(1)的基团：
-Wp-Lr-Ys-Z       (1)
其中：
●p、r和s为彼此独立地等于0或1的整数，
条件是：
—p+r+s的总和不同于0，和
—当r等于0时，p和s使得p+s的总和等于1；
●W选自：
和，当r和s等于0时，W也可以表示：
●Y选自：
R1表示：
—氢，或
—直链或支链(C1-C7)-烷基；
●Z选自：
条件是Z表示(3”)：
如果并且仅如果Y或W表示(3双’)：
●L表示下式之一的连接基(linker)：
○当p+s＝0时，相对应于X＝-L-Z，
或者，条件是Z不同于(4”)，
i为0-20的整数，特别是0-10，
○当p+s＝1时，相对应于X＝-W-L-Z或-L-Y-Z，
■当p＝0时，相对应于X＝-L-Y-Z，
或者，条件是Y选自(3’)、(6’)、(7’)、(8’)和(8双’)，
i为0-20的整数，特别是0-10，
■当p＝1时，相对应于X＝-W-L-Z，
i为0-20的整数，特别是0-10，
○当p+s＝2时，相对应于X＝-W-L-Y-Z，
m为0-20的整数，特别是0-10，
i为0-20的整数，特别是0-10，
条件是仅当Z表示选自(3’)、(6’)、(7’)、(8’)和(8双’)的基团时，L表示(l3)：
q为选自6、7和8的整数，q特别是等于7；
Q表示NH、O或S，特别是NH；
R’表示选自以下的基团：
—直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-烯烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-炔烃二基，
—(C3-C7)-环烷烃二基，
—(C5-C7)-环烯烃二基，
—(C3-C7)-杂环烷烃二基，
—(C5-C7)-杂环烯烃二基，
—芳烃二基，所述芳烃为芳族或杂芳族基团，
—基团-芳烃1-芳烃2-，其中芳烃1和芳烃2彼此独立地为芳族或杂芳族芳烃；
所述(C1-C7)-烷烃二基、(C2-C7)-烯烃二基、(C2-C7)-炔烃二基、(C3-C7)-环烷烃二基、(C5-C7)-环烯烃二基、(C3-C7)-杂环烷烃二基、(C5-C7)-杂环烯烃二基、芳烃二基、芳烃1和芳烃2被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN；
R表示选自以下的基团：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—CF3，
—金刚烷基，
所述(C1-C7)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、(C3-C7)-杂环烷基、(C5-C7)-杂环烯基、CO-(C1-C7)-烷基、CO2-(C1-C7)-烷基、CONH-(C1-C7)-烷基、芳基、烷基芳基和CO-芳基被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN，
考虑前述键的平均位置，A使得A和n个基团X之间的n个键实质上等距离，
条件是前述化合物不同于：
“骨架”指在特定的专门的几何学中展示n个取代基X的化学部分，前述取代基X与前述骨架共价键合。
直链(C1-C7)烷基指例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或庚基的基团。
支链烷基指携带选自如上定义的直链烷基列表的取代基的如上定义的烷基，所述直链烷基也易于支化。
直链(C2-C7)烯基指通过2-7个碳原子组成的具有一个或多个碳-碳双键的直链烃基。
支链烯基指携带选自如上定义的直链烷基列表的取代基的如上定义的烯基，所述直链烷基也易于支化。
直链(C2-C7)炔基指通过2-7个碳原子组成的具有一个或多个碳-碳三键直链烃基。
支链炔基指携带选自如上定义的直链烷基列表的取代基的如上定义的炔基，所述直链烷基也易于支化。
(C3-C7)-环烷基指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基的基团。
(C5-C7)-环烯基指通过5-7个碳原子组成的环状烃基，具有一个或多个碳-碳双键。
(C3-C7)-杂环烷基指在环中具有至少一个非碳原子的(C3-C7)-环状基团。
(C5-C7)-杂环烯基指通过5-7个碳原子组成的杂环基团，具有一个或多个双键。
术语“芳基”指衍生自简单的芳族环的任何官能团或取代基，前述芳族环包含6-16个碳原子。
术语“杂芳族”指包含5-16个原子的具有芳族化合物的特性，同时在环中具有至少一个非碳原子的化合物，前述非碳原子特别是N、S或O。
烷基芳基指被芳基取代的直链或支链烷基。
指原子At通过共价键与未表示的另一个原子或基团结合。
例如，考虑：
指氧原子与另一个原子或基团通过涉及前述氧原子的共价键结合；
指氮原子与另一个原子或基团通过涉及前述氮原子的共价键结合。
以上提及的定义适用于整个说明书。
意外地，本发明人已发现本发明的化合物比一价庚基甘露糖苷显著更有效，例如降低遭受泌尿道感染的小鼠的膀胱中的细菌载荷，而FimH已知具有单一可用的结合中心，因此不是多价效果研究考虑的候选物。
本发明还涉及一种下式(I)的化合物：
A-Xn       (I)
其中：
●A为骨架；
●n为3-10的整数，特别是3-8，更特别是3-7；
●X表示下式(1)的基团：
-Wp-Lr-Ys-Z       (1)
其中：
●p、r和s为彼此独立地等于0或1的整数，
条件是：
—p+r+s的总和不同于0，且
—当r等于0时，p和s使得p+s的总和等于1；
●W选自：
并且，当r和s等于0时，W还可表示：
●Y选自：
R1表示：
—氢，或
—直链或支链(C1-C7)-烷基；
●Z选自：
条件是Z表示(3”)：
如果并且仅如果Y或W表示(3双’)：
●L表示下式之一的连接基：
○当p+s＝0时，相对应于X＝-L-Z，
或者，条件是Z不同于(4”)，
i为0-20的整数，特别是0-10，
○当p+s＝1时，相对应于X＝-W-L-Z或-L-Y-Z，
■当p＝0时，相对应于X＝-L-Y-Z，
或者，条件是Y选自(3’)、(6’)、(7’)、(8’)和(8双’)，
i为0-20的整数，特别是0-10，
■当p＝1时，相对应于X＝-W-L-Z，
i为0-20的整数，特别是0-10，
○当p+s＝2时，相对应于X＝-W-L-Y-Z，
m为0-20的整数，特别是0-10，
i为0-20的整数，特别是0-10，
条件是仅当Z表示选自(3’)、(6’)、(7’)、(8’)和(8双’)的基团时，L表示(l3)：
q为选自6、7和8的整数，q特别是等于7；
Q和Q’彼此独立地表示NH、O或S；
Q和Q’分别表示特别是NH和S；
T表示O、S或CH2，特别是O；
R’表示选自以下的基团：
—直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-烯烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-炔烃二基，
—(C3-C7)-环烷烃二基，
—(C5-C7)-环烯烃二基，
—(C3-C7)-杂环烷烃二基，
—(C5-C7)-杂环烯烃二基，
—芳烃二基，所述芳烃为芳族或杂芳族基团，
—基团-芳烃1-芳烃2-，其中芳烃1和芳烃2彼此独立地为芳族或杂芳族芳烃；
—下式的基团：
所述(C1-C7)-烷烃二基、(C2-C7)-烯烃二基、(C2-C7)-炔烃二基、(C3-C7)-环烷烃二基、(C5-C7)-环烯烃二基、(C3-C7)-杂环烷烃二基、(C5-C7)-杂环烯烃二基、芳烃二基、芳烃1和芳烃2被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN；
R表示选自以下的基团：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—CF3，
—金刚烷基，
所述(C1-C7)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、(C3-C7)-杂环烷基、(C5-C7)-杂环烯基、CO-(C1-C7)-烷基、CO2-(C1-C7)-烷基、CONH-(C1-C7)-烷基、芳基、烷基芳基和CO-芳基被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN，
考虑前述键的平均位置，A使得A和n个基团X之间的n个键实质上等距离，
条件是前述化合物不同于：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种下式(I)的化合物：
A-Xn       (I)
其中：
●A为骨架；
●n为3-10的整数，特别是3-8，更特别是3-7；
●X表示下式(1)的基团：
-Wp-Lr-Ys-Z        (1)
其中：
●p、r和s为彼此独立地等于0或1的整数，
条件是：
—当r等于0时，p和s使得p+s的总和等于1；
—当r等于1时，p和s使得p+s的总和等于2；
●W选自：
和，当r和s等于0时，W还可表示：
●Y选自：
R1表示：
—氢，或
—直链或支链(C1-C7)-烷基；
●Z选自：
条件是Z表示(3”)：
如果并且仅如果Y或W表示(3双’)：
●L表示下式之一的连接基：
m为0-20的整数，特别是0-10，
i为0-20的整数，特别是0-10，
条件是仅当Z表示选自(3’)、(6’)、(7’)、(8’)和(8双’)的基团时，L表示(l3)：
q为选自6、7和8的整数，q特别是等于7；
Q表示NH、O或S，特别是NH；
R’表示选自以下的基团：
—直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-烯烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-炔烃二基，
—(C3-C7)-环烷烃二基，
—(C5-C7)-环烯烃二基，
—(C3-C7)-杂环烷烃二基，
—(C5-C7)-杂环烯烃二基，
—芳烃二基，所述芳烃为芳族或杂芳族基团，
—基团-芳烃1-芳烃2-，其中芳烃1和芳烃2彼此独立地为芳族或杂芳族芳烃；
所述(C1-C7)-烷烃二基、(C2-C7)-烯烃二基、(C2-C7)-炔烃二基、(C3-C7)-环烷烃二基、(C5-C7)-环烯烃二基、(C3-C7)-杂环烷烃二基、(C5-C7)-杂环烯烃二基、芳烃二基、芳烃1和芳烃2被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN；
R表示选自以下的基团：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—CF3，
—金刚烷基，
所述(C1-C7)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、(C3-C7)-杂环烷基、(C5-C7)-杂环烯基、CO-(C1-C7)-烷基、CO2-(C1-C7)-烷基、CONH-(C1-C7)-烷基、芳基、烷基芳基和CO-芳基被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN，
考虑前述键的平均位置，A使得A和n个基团X之间的n个键实质上等距离，
条件是前述化合物不同于：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种下式(I)的化合物：
A-Xn       (I)
其中：
●A为骨架；
●n为3-10的整数，特别是3-8，更特别是3-7；
●X表示下式(1)的基团：
-Wp-Lr-Ys-Z          (1)
其中：
●p、r和s为彼此独立地等于0或1的整数，
条件是：
—当r等于0时，p和s使得p+s的总和等于1；
—当r等于1时，p和s使得p+s的总和等于2；
●W选自：
并且，当r和s等于0时，W还可表示：
●Y选自：
R1表示：
—氢，或
—直链或支链(C1-C7)-烷基；
●Z选自：
条件是Z表示(3”)：
如果并且仅如果Y或W表示(3双’)：
●L表示下式之一的连接基：
m为0-20的整数，特别是0-10，
q为选自6、7和8的整数，q特别是等于7；
Q表示NH、O或S，特别是NH；
R’和R如上所述；
考虑前述键的平均位置，A使得A和n个基团X之间的n个键实质上等距离，
条件是前述化合物不同于：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环状的，A特别是选自环糊精和它们的衍生物，特别是烷基化的环糊精、杯芳烃和它们的衍生物，特别是烷基化的杯芳烃、紫菜碱、环状肽、八倍半硅氧烷、氮杂环和碳水化合物衍生物。
“衍生物”指在结构上与另一种物质相关的化学物质。例如，烷基化的或乙酰化的化合物为初始化合物的衍生物。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A选自：
其中
●X’选自-OH和其中表示与X的键；
●R2选自氢和直链或支链(C1-C7)-烷基；
●R3彼此独立地选自氢和下式的烷烃二基R4：
其中j表示1-7的整数，表示与X的键；
R3基团特别是相同的；
●M1为选自Zn和Cu的金属；
●k为0-2的整数；
●l为0-7的整数。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为树状大分子(dendrimer)。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为第0、1、2、3、4或5代聚(酰氨基胺)(PAMAM)树状大分子。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A选自：
其中R3如上所述。
在一种有利的实施方式中，本发明还涉及一种下式(I)的化合物：
A-Xn        (I)
其中：
●A选自环糊精和它们的衍生物，特别是烷基化的环糊精，A更特别是选自：
其中，
●X’选自-OH和其中表示与X的键；
●R2选自氢和直链或支链(C1-C7)-烷基；
●n为3-8的整数，特别是6-8；
●X表示下式(1)的基团：
-Wp-Lr-Ys-Z         (1)
其中：
●p、r和s为彼此独立地等于0或1的整数，
条件是：
—当r等于0时，p和s使得p+s的总和等于1，
—当r等于1时，p和s使得p+s的总和等于2；
●W选自：
●Y选自：
●Z选自：
当Z表示(2”)或(2双”)时，R特别是等于0；
●L表示下式之一的连接基：
m为0-20的整数，特别是0-10，
Q和Q’彼此独立地表示NH、O或S；
Q和Q’分别表示特别是NH和S；
T表示O、S或CH2，特别是O；
R’表示选自以下的基团：
—直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-烯烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-炔烃二基，
—(C3-C7)-环烷烃二基，
—(C5-C7)-环烯烃二基，
—(C3-C7)-杂环烷烃二基，
—(C5-C7)-杂环烯烃二基，
—芳烃二基，所述芳烃为芳族或杂芳族基团，
—基团-芳烃1-芳烃2-，其中芳烃1和芳烃2彼此独立地为芳族或杂芳族芳烃；
—下式的基团：
所述(C1-C7)-烷烃二基、(C2-C7)-烯烃二基、(C2-C7)-炔烃二基、(C3-C7)-环烷烃二基、(C5-C7)-环烯烃二基、(C3-C7)-杂环烷烃二基、(C5-C7)-杂环烯烃二基、芳烃二基、芳烃1和芳烃2被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN；
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有下式(1a)：
-Y-Z       (1a)
其中Y和Z如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有下式(1b)：
-W-L-Y-Z        (1b)
其中W、L、Y和Z如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中Z具有式(1”)：
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中Z具有式(1”)：
其中q如上定义，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2a)：
其中Y和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2a)：
其中Y和q如上定义，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2b)：
其中W、L、Y和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2b)：
其中W、L、Y和q如上定义，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2c)：
其中q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2c)：
其中q如上定义，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1，L具有式(l1)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2d)：
其中W、L、Y、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1，L具有式(l1)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2d)：
其中W、L、Y、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2e)：
其中L和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2e)：
其中L和q如上定义，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2f)：
其中m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2f)：
其中m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中Z具有式(2”)或(2双”)：
其中R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中Z具有式(1”)：
其中R’和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中Z具有式(3”)：
其中R和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0并且Z具有式(2”)，相对应于下式(3a)：
其中Y，R’和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0，Y具有式(3双’)并且Z具有式(3”)，相对应于下式(3”a)：
其中Y、R和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1并且Z具有式(2”)或(2双”)，分别相对应于下式(3b)或(3b-双)：
其中W、L、Y、R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1并且Z具有式(2”)，相对应于下式(3b)：
其中W、L、Y、R’和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1，Y具有式(3双’)并且Z具有式(3”)，相对应于下式(3”b)：
其中W、L、Y、R和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(2”)，相对应于下式(3c)：
其中R’和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(2’)并且Z具有式(2”)，相对应于下式(3c’)：
其中R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(2’)并且Z具有式(2双”)，相对应于下式(3c”)：
其中R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(2双’)并且Z具有式(2”)，相对应于下式(3c’-双)：
其中R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(2双’)并且Z具有式(2双”)，相对应于下式(3c”-双)：
其中R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1，L具有式(l1)，并且Z具有式(2”)，相对应于下式(3d)：
其中W、Y、m、R’和Q如上定义，m特别是等于1。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(2”)，相对应于下式(3e)：
其中L、R’和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中X具有式(I)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(2”)，相对应于下式(3f)：
其中m、R’和Q如上定义，m特别是等于1。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精(CD)或环糊精衍生物，特别是烷基化的环糊精。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物：
A-Xn        (I)
其中A为选自α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、γ-环糊精(γ-CD)和它们的衍生物的环糊精，特别是烷基化的α-环糊精、烷基化的β-环糊精和烷基化的γ-环糊精，A优选为β-环糊精或烷基化的β-环糊精,
当A为α-环糊精或α-环糊精衍生物时，n选自3、4、5和6，n优选为6；
当A为β-环糊精或β-环糊精衍生物时，n选自3、4、5、6和7，n优选为7；
当A为γ-环糊精或γ-环糊精衍生物时，n选自3、4、5、6、7和8，n优选为8。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中Z具有式(1”)，相对应于下式：
其中p、n、W、L、Y和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中Z具有式(1”)，相对应于下式：
其中p、n、W、L、Y和q如上定义，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于0并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIa)：
其中n、Y和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于0并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIa)：
其中n、Y和q如上定义，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIb)：
其中n、W、L、Y和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIb)：
其中n、W、L、Y和q如上定义，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIc)：
其中n和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIc)：
其中n和q如上定义，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1，L具有式(l1)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IId)：
其中n、W、L、Y、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1，L具有式(l1)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IId)：
其中n、W、L、Y、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIe)：
其中n、L和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIe)：
其中n、L和q如上定义，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIf)：
其中n、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIf)：
其中n、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIg)：
其中n和q如上定义，q特别是等于7，n特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIg)：
其中n和q如上定义，q特别是等于7，n特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIh)：
其中n、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，n特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIh)：
其中n、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，n特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIg-双)：
其中n和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIg-双)：
其中n和q如上定义，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIh-双)：
其中n、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是S或CH2。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIh-双)：
其中n、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中Z具有式(2”)或(2双”)，分别相对应于下式(II-1)或(II-2)：
其中p、n、W、L、Y、R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中Z具有式(2”)，相对应于下式：
其中p、n、W、L、Y、R’和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中Y具有式(3双’)并且Z具有式(3”)，相对应于下式：
其中p、n、W、L、Y、R和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0并且Z具有式(2”)或(2双”)，分别相对应于下式(IIa)或(IIa-双)：
其中n、Y、R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0并且Z具有式(2”)，相对应于下式(IIa)：
其中n、Y、R’和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y具有式(3双’)并且Z具有式(3”)，相对应于下式(IIa)：
其中n、Y、R和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于1并且Z具有式(2”)，相对应于下式(IIb)：
其中n、W、L、Y、R’和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于1并且Z具有式(3”)，相对应于下式：
其中n、W、L、Y、R和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(2”)，相对应于下式(IIc)：
其中n、R’和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(2’)并且Z具有式(2”)，相对应于下式(IIc’)：
其中n、R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(2’)并且Z具有式(2双”)，相对应于下式(IIc”)：
其中n、R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(2双’)并且Z具有式(2”)，相对应于下式(IIc’-双)：
其中n、R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(2双’)并且Z具有式(2双”)，相对应于下式(IIc”-双)：
其中n、R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于1，L具有式(l1)，并且Z具有式(2”)，相对应于下式(IId)：
其中R’、n、W、L、Y、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(2”)，相对应于下式(IIe)：
其中n、L、R’和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(2”)，相对应于下式(IIf)：
其中n、m、R’和Q如上定义，m特别是等于1。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(2”)，相对应于下式(IIg)：
其中n、R’和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(2’)并且Z具有式(2”)，相对应于下式(IIg’)：
其中n、R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(2’)并且Z具有式(2双”)，相对应于下式(IIg”)：
其中n、R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(2双’)并且Z具有式(2”)，相对应于下式(IIg’-双)：
其中n、R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(2双’)并且Z具有式(2双”)，相对应于下式(IIg”-双)：
其中n、R’、Q和Q’如上定义，
Q和Q’分别表示特别是NH和S，
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(2”)，相对应于下式(IIh)：
其中n、m、R和Q如上定义，m特别是等于1。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，所述化合物选自：
其中Q和Q’如上定义，Q和Q’分别表示特别是NH和S，
其中Q和Q’如上定义，Q和Q’分别表示特别是NH和S，
其中Q和Q’如上定义，Q和Q’分别表示特别是NH和S。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含上述式(I)的化合物作为活性物质，以及药学上可接受的媒介物。
表述"药学上可接受的媒介物"表示特别是纤维素、淀粉、苄醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、聚山梨酸酯、硬脂酸镁或硬脂酸钙、黄原胶、瓜尔胶(guar)、藻酸盐、胶态二氧化硅。
本发明的组合物可通过口服、肠胃外、局部或直肠途径使用或在气溶胶中使用。
作为用于口服给药的固体组合物，可使用片剂、丸剂、明胶胶囊剂、散剂或颗粒剂。在这些组合物中，将本发明的活性成分与一种或多种惰性稀释剂或佐剂(adjuvant)混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。这些组合物可包含稀释剂以外的物质，例如润滑剂(例如硬脂酸镁)或旨在用于受控释放的涂层。
作为用于口服给药的液体组合物，可使用含有惰性稀释剂(例如水或石蜡油)的药学上可接受的溶液剂、混悬剂、乳液剂、糖浆剂和酏剂。这些组合物还可包含稀释剂以外的物质，例如湿润产物、增甜剂或矫味剂。
用于肠胃外给药的组合物可为无菌溶液剂或乳液剂。作为溶剂或媒介物，可使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特别是橄榄油、可注射有机酯(例如油酸乙酯)。这些组合物还可含有佐剂，特别是湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。
灭菌可采用若干方式进行，例如使用细菌学过滤器、通过辐射或通过加热。它们还可采用无菌固体组合物形式制备，其可在使用时溶解于无菌水或任何其它可注射无菌介质中。
用于局部给药的组合物可为例如霜剂、软膏剂、洗剂或气溶胶。
用于直肠给药的组合物为栓剂或直肠胶囊剂，除了活性成分以外，其还含有赋形剂，例如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
所述组合物还可为气溶胶。
为了以液体气溶胶形式使用，组合物可为稳定的无菌溶液剂或在使用时溶解于无热原的无菌水、血清或任何其它药学上可接受的媒介物中的固体组合物。为了以旨在直接吸入的干气溶胶形式使用，将活性成分细分并且与稀释剂或水溶性固体媒介物(例如葡聚糖、甘露糖醇或乳糖)组合。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其中所述活性化合物具有下式：
其中p、n、W、L、Y和q如上定义，q特别是等于7。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其中所述活性化合物具有下式：
其中p、n、W、L、Y、R和Q如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其中所述活性化合物具有下式：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物为通过至少一种选自口服、静脉内、皮下、经鼻、吸入、肌内、腹膜内和栓剂的途径给予的形式，特别是口服或静脉内途径。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其以约0.1mg/kg-约100mg/kg体重的剂量通过口服途径给予。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，在易于通过口服途径给予的形式下，在单位剂量的形式下，包含5mg-7,500mg，特别是10mg-2,000mg，特别是50-1000mg。
所述药物组合物可给予1-4次/天，优选2或3次/天。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，以约10μg/kg-约10mg/kg的剂量通过静脉内途径给予。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，在易于通过静脉内给予的形式下，在单位剂量的形式下，包含0.1mg-1000mg，特别是10mg-1,000mg，特别是10-500mg，特别是10-100mg。
所述药物组合物可给予1-4次/天，优选2或3次/天。
在另一方面，本发明涉及一种疫苗组合物，所述组合物包含上述式(I)的化合物作为活性物质，以及药学上可接受的佐剂。
"佐剂"指增强对抗原的免疫响应的任何物质。可用于本发明的疫苗组合物的佐剂包括矿物化合物，矿物化合物包括矿物盐例如钙或铝盐、矿物或非矿物油、细菌产物、脂质体、皂甙、iscoms和可生物降解的微颗粒。公知的佐剂包括Quil A、Marcol 52、Montanide 103和聚氧丙烯聚合物，例如L121(BASF，N.J.)。
疫苗组合物可包括其它佐剂，包括液体形式的佐剂。可使用的这样的其它佐剂包括角鲨烯、佐剂65(含有花生油、二缩甘露醇单油酸酯和单硬脂酸铝)、表面活性剂例如十六烷基胺、十八烷基胺、溶血卵磷脂、二甲基-二(十八烷基)溴化铵、N,N-二(十八烷基)-N,N1-双(2-羟基乙基)-丙二胺、甲氧基-十六烷基甘油和聚氧丙烯多元醇、聚阴离子例如吡喃、葡聚糖硫酸酯、聚丙烯酸和卡巴普、肽和氨基酸例如胞壁酰基二肽、去甲基甘氨酸、特夫素和海藻糖二霉菌酸酯、Adju-Phos、海藻葡聚糖、Algammulin、铝盐包括氢氧化铝(Al(OH)3)、磷酸铝(AlPO4)、铝胶、抗原制剂、阿夫立定、Bay R1005、骨化三醇、磷酸钙、磷酸钙凝胶、霍乱全毒素(CT)、霍乱毒素B亚单位(CTB)、CRL1005、DDA、DHEA、DMPC、DMPG、DOC/明矾复合物、γ菊粉、Gerbu佐剂、GMDP、咪喹莫特、ImmTher、干扰素-γ、Iscoprep 7.0.3、洛索立宾、LT-OA或LT口服佐剂、MF59、甘露聚糖、MONTANIDE ISA 51、MONTANIDE ISA 720、MPL、MTP-PE、MTP-PE、Murametide、Murapalmitine、D-Murapalmitine、NAGO、非离子表面活性剂小囊、Pleuran、PLGA、PGA和PLA、PMMA、PODDS、Poly Ra:Poly rU、聚磷嗪、聚山梨酸酯80、螺旋蛋白(protein cochleate)、QS-21、Rehydragel HPA、RehydragelLV、S-28463、SAF-1、Sclavo肽、Sendai蛋白脂质体(proteoliposomes)、含有Sendai的脂质基质、Span 85、Specol、硬脂基酪氨酸、Theramide、Threonyl-MDP和Ty颗粒。
在另一方面，本发明涉及一种上述式(I)的化合物，用于治疗由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌凝集素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症，特别是由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌FimH粘附素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种上述式(I)的化合物，用于治疗患有糖尿病或另一种疾病的活的患者，该另一种疾病涉及具有以下病理学病症的增加的凋亡速率：由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌凝集素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症，特别是由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌FimH粘附素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症。
在一种有利的实施方式中，所述病理学病症属于由以下组成的组：
—炎性肠疾病，特别是克罗恩病，
—泌尿道感染，特别是膀胱疼痛综合症和膀胱炎，更特别是间质性膀胱炎，和
—患有与增强的凋亡相关的代谢疾病特别是糖尿病的患者的泌尿道感染。
炎性肠疾病的实例为克罗恩病和溃疡性结肠炎。
泌尿道感染的实例为膀胱疼痛综合症和膀胱炎，特别是间质性膀胱炎。
在糖尿病患者中增高的凋亡频率描述于Ustuner MC等人(Urology2010；75(4)：902-6)。
在糖尿病患者中增高的泌尿道感染频率描述于Geerlings SE Int JAntimicrob Agents.2008；31附录1:S54-7。
在(间质性)膀胱炎中增高的凋亡描述于Shi JH等人Urology 2012，79(2)，484和Klumpp DJ等人，Infect Immun 2006，74(9)，5106-5113。
在另一方面，本发明涉及一种上述式(I)的化合物和选自由以下组成的组中的抗生素的组合产品(combination)：β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、甘氨酰环素、大环内酯、氮杂内酯、酮内酯、协同菌素、林可酰胺类抗生素、氟喹诺酮类、苯丙醇、利福霉素、磺酰胺、甲氧苄啶、糖肽类、唑烷酮类、硝基咪唑类和脂肽，同时、单独或序贯用于治疗所述疾病。
在另一方面，本发明涉及一种上述式(I)的化合物和选自由以下组成的组中的抗生素之间的复合物(complex)：β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、甘氨酰环素、大环内酯、氮杂内酯、酮内酯、协同菌素、林可酰胺类抗生素、氟喹诺酮类、苯丙醇、利福霉素、磺酰胺、甲氧苄啶、糖肽类、唑烷酮类、硝基咪唑类和脂肽。
本发明还涉及一种制备式(I)的化合物的方法：
A-Xn       (I)
其中：
●A为骨架；
●n为3-10的整数，特别是3-8，更特别是3-7；
和，其中X表示：
●下式的基团：
-Y-Z(1a)或-W-Z
其中：
●Y或W选自：
R1表示：
—氢，或
—直链或支链(C1-C7)-烷基；
●Z选自：
条件是Z表示(3”)：
仅当Y或W表示(3双’)时：
q为选自6、7和8的整数，q特别是等于7；
Q表示NH、O或S，特别是NH；
R’表示选自以下的基团：
—直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-烯烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-炔烃二基，
—(C3-C7)-环烷烃二基，
—(C5-C7)-环烯烃二基，
—(C3-C7)-杂环烷烃二基，
—(C5-C7)-杂环烯烃二基，
—芳烃二基，所述芳烃为芳族或杂芳族基团，
—基团-芳烃1-芳烃2-，其中芳烃1和芳烃2彼此独立地为芳族或杂芳族芳烃；
所述(C1-C7)-烷烃二基、(C2-C7)-烯烃二基、(C2-C7)-炔烃二基、(C3-C7)-环烷烃二基、(C5-C7)-环烯烃二基、(C3-C7)-杂环烷烃二基、(C5-C7)-杂环烯烃二基、芳烃二基、芳烃1和芳烃2被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN；
R表示选自以下的基团：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—CF3，
—金刚烷基，
所述(C1-C7)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、(C3-C7)-杂环烷基、(C5-C7)-杂环烯基、CO-(C1-C7)-烷基、CO2-(C1-C7)-烷基、CONH-(C1-C7)-烷基、芳基、烷基芳基和CO-芳基被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN，
考虑前述键的平均位置，A使得A和n个基团Xn之间的n个键实质上等距离，
条件是前述化合物不同于：
所述制备方法包括以下之间的反应：
—A-(G1)n，其中A和n如上定义，并且G1为Y或W的第一共前体(co-precursor)；
—G2-Z，其中Z如上定义，并且G2为Y或W的第二共前体
以得到式(I)的化合物A-(X)n，其中X相对应于式-Y-Z(1a)或-W-Z，G1和G2已共同反应以形成Y或W，
或者
●其中X表示下式(1b)的基团：
-W-L-Y-Z      (1b)
其中
●W、Y和Z如上定义，
●L表示下式的连接基：
○当p+s＝0时，相对应于X＝-L-Z，
i为0-20的整数，特别是0-10，
○当p+s＝1时，相对应于X＝-W-L-Z或-L-Y-Z，
■当p＝0时，相对应于X＝-L-Y-Z，
i为0-20的整数，特别是0-10，
■当p＝1时，相对应于X＝-W-L-Z，
i为0-20的整数，特别是0-10，
○当p+s＝2时，相对应于X＝-W-L-Y-Z，
m为0-20的整数，特别是0-10，
i为0-20的整数，特别是0-10，
条件是仅当Z表示选自(3’)、(6’)、(7’)、(8’)和(8双’)的基团时，L表示(l3)：
所述制备方法包括：
a)以下之间的反应：
—A-(G1)n，其中A和n如上定义，并且G1为W的第一共前体；
—F2-L-F3，其中L如上定义，F2为W的第二共前体，和F3为Y的第一共前体F4的前体，F3特别是离去基团或携带适当的保护基团的Y的第一共前体；
以得到式A-(W-L-F3)n的化合物；G1和F2已共同反应以形成W；
b)反应，特别是取代或脱保护的反应，由A-(W-L-F3)n起始，以得到A-(W-L-F4)n，其中F4为Y的第一共前体；
c)以下之间的反应：
—A-(W-L-F4)n，和
—G2-Z，其中Z如上定义，并且G2为Y的第二共前体,
以得到式(I)的化合物A-(X)n，其中X相对应于式(1b)-W-L-Y-Z，F4和G2已共同反应以形成Y；
或者
●其中X表示下式的基团：
-L-Z
其中L和Z如上定义，
所述制备方法包括：
a)A-(J1)n和J2-L-J3之间的反应，其中A、L和n如上定义，J1和J2为能共同反应以在A和L之间形成n个键的化学官能团(functions)，和J3为能与化学官能J4反应以在L和Z之间形成键的化学官能团，
以得到式A-(L-J3)n的化合物，
b)A-(L-J3)n和J4-Z之间的反应，其中J4和Z如上所述，
以得到式(I)的化合物A-(X)n，其中X相对应于-L-Z；
或者
●其中X表示下式(1b)的基团：
-W-L-Z
其中
●W、L和Z如上定义，
所述制备方法包括：
a)以下之间的反应：
—A-(G1)n，其中A和n如上定义，并且G1为W的第一共前体；
—F2-L-J3，其中F2和J3如上所述，
以得到式A-(W-L-J3)n的化合物，
b)A-(W-L-J3)n和J4-Z之间的反应，其中J4和Z如上所述，
以得到式(I)的化合物A-(X)n，其中X相对应于-W-L-Z；
或者
●其中X表示下式的基团：
-L-Y-Z
其中
●L、Y和Z如上定义，
所述制备方法包括：
a)A-(J1)n和J2-L-F4之间的反应，其中A、J1、L、n、J2和F4如上定义，以得到式A-(L-F4)n的化合物，
b)以下之间的反应：
—A-(L-F4)n，和
—G2-Z，其中Z如上定义，并且G2为Y的第二共前体，
以得到式(I)的化合物A-(X)n，其中X相对应于式-L-Y-Z。
当Y或W表示：
时，Y或W的共前体的实例为-(N3)和
当Y或W表示：
时，Y或W的共前体的实例为和离去基团，例如卤化物、甲磺酰基或甲苯磺酰基。
当Y或W表示：
时，Y或W的共前体的实例为
-NH2和酮，特别是R-CO-酮，其中R如上所述。
当Y或W表示：
时，Y或W的共前体的实例为-NH2和活性酯，前述活性酯选自本领域技术人员已知的所有活性酯，特别是由相应的羧酸、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)得到的活性酯。
当Y表示时，Y共前体例如为胺-NH2和异硫氰酸酯-NCS。
当Y表示时，Y共前体为例如羟基-OH和离去基团，例如卤化物、甲磺酰基或甲苯磺酰基，特别是溴化物。
当Y表示时，Y共前体为例如：
—硫醇-SH和离去基团，例如卤化物、甲磺酰基或甲苯磺酰基，特别是溴化物，
—或硫醇-SH和H2C＝C-烯基，Y通过硫醇-烯点击化学反应(clickchemistry reation)而形成。
当Y表示：
时，Y共前体为例如：
—硫醇-SH和H2C＝C-CH2-O-基团，或者
—硫醇SH和LG-(CH2)3-O-基团，其中LG为离去基团，例如卤化物、甲磺酰基或甲苯磺酰基，特别是溴化物。
选择使得在A和L，或L和Z之间形成键的化学官能团的实例为：
—-NH2和H-CO-，前述键通过还原胺化而形成，或
—-NH2和离去基团，例如卤化物、甲磺酰基或甲苯磺酰基，或者
—-NH2和活性酯，前述活性酯选自本领域技术人员已知的所有活性酯，特别是由相应的羧酸、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)得到的活性酯。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种制备上述式(I)的化合物的方法，其中Y或W具有下式：
所述制备方法包括以下之间的反应：
—A-(N3)n，其中A和n如上定义；
—其中Z如上定义，
以得到式(I)的化合物A-(X)n，其中X相对应于式-Y-Z(1a)或-W-Z，其中Y或W具有下式：
本发明还涉及一种制备式(I)的化合物的方法：
A-Xn       (I)
其中：
●A选自环糊精和它们的衍生物，特别是烷基化的环糊精，A更特别是选自：
其中
●X’选自-OH和其中表示与X的键；
●R2选自氢和直链或支链(C1-C7)-烷基；
●n为3-8的整数，特别是6-8；
●X表示下式(1)的基团：
-Wp-Lr-Ys-Z     (1)
其中：
●p、r和s为彼此独立地等于0或1的整数，
条件是：
—当r等于0时，p和s使得p+s的总和等于1，
—当r等于1时，p和s使得p+s的总和等于2；
●W选自：
●Y选自：
●Z选自：
●L表示下式之一的连接基：
m为0-20的整数，特别是0-10，
Q和Q’彼此独立地表示NH、O或S；
Q和Q’分别表示特别是NH和S；
T表示O、S或CH2，特别是O；
R’表示选自以下的基团：
—直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-烯烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-炔烃二基，
—(C3-C7)-环烷烃二基，
—(C5-C7)-环烯烃二基，
—(C3-C7)-杂环烷烃二基，
—(C5-C7)-杂环烯烃二基，
—芳烃二基，所述芳烃为芳族或杂芳族基团，
—基团-芳烃1-芳烃2-，其中芳烃1和芳烃2彼此独立地为芳族或杂芳族芳烃；
—下式的基团：
所述(C1-C7)-烷烃二基、(C2-C7)-烯烃二基、(C2-C7)-炔烃二基、(C3-C7)-环烷烃二基、(C5-C7)-环烯烃二基、(C3-C7)-杂环烷烃二基、(C5-C7)-杂环烯烃二基、芳烃二基、芳烃1和芳烃2被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN；
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
●当r＝0时，所述制备方法包括以下之间的反应：
—A-(G1)n，其中A和n如上定义，并且G1为Y或W的第一共前体，和
—G2-Z，其中Z如上定义，并且G2为Y或W的第二共前体，
以得到式(I)的化合物A-(X)n，其中X相对应于式-Y-Z(1a)或-W-Z，G1和G2已共同反应以形成Y或W，
所述基团G1表示-N3或所述G2基团分别表示或-N3，形成Y或W的所述基团G1和G2特别是在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下，在DMF中，
或者
●当r＝1时，所述制备方法包括：
a)以下之间的反应：
—A-(G1)n，其中A和n如上定义，并且G1为W的第一共前体；
—F2-L-F3，其中L如上定义，F2为W的第二共前体，和F3为Y的第一共前体F4的前体，F3特别是离去基团或携带适当的保护基团的Y的第一共前体；
以得到式A-(W-L-F3)n的化合物；G1和F2已共同反应以形成W；
b)反应，特别是取代或脱保护的反应，由A-(W-L-F3)n起始，以得到A-(W-L-F4)n，其中F4为Y的第一共前体；
c)以下之间的反应：
—A-(W-L-F4)n，和
—G2-Z，其中Z如上定义，并且G2为Y的第二共前体，
以得到式(I)的化合物A-(X)n，其中X相对应于式(1b)-W-L-Y-Z，F4和G2已共同反应以形成Y，
所述基团G1表示-N3或所述F2基团分别表示或-N3，形成W的所述基团G1和F2特别是在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下，在DMF中，
所述基团F4表示-N3或所述G2基团分别表示或-N3，形成Y的所述基团F4和G2特别是在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下，在DMF中，
当F4表示-N3时，所述基团F3表示特别是-Cl、-Br或-甲磺酰基，或者，当F4表示时，所述基团F3表示
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种制备下式(IIc)的化合物的方法：
其中q如上定义，q特别是等于7，
所述制备方法包括以下之间的反应：
特别是在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下，在DMF中，以得到前述式(IIc)的化合物。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种制备上述式(I)的化合物的方法，其中W和Y具有下式：
所述制备方法包括：
a)以下之间的反应：
—A-(N3)n，其中A和n如上定义；
—其中L如上定义并且LG为离去基团，特别是卤化物、甲磺酰基或甲苯磺酰基，
特别是在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下，在DMF中，以得到式A-(W-L-LG)n的化合物；
b)A-(W-L-LG)n和M-N3之间的取代反应，其中M为选自钠和钾的金属，特别是钠，
以得到式A-(W-L-N3)n的化合物；
c)以下之间的反应：
—A-(W-L-N3)n和
—其中Z如上定义，
特别是在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下，在DMF中，以得到式(I)的化合物A-(X)n，其中X相对应于式(1b)-W-L-Y-Z，其中W和Y具有下式：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种制备式(IIf)的化合物的方法：
其中m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，
所述制备方法包括：
a)以下之间的反应：
其中n和m如上定义，和，其中LG为离去基团，特别是卤化物、甲磺酰基或甲苯磺酰基，
特别是在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下，在DMF中，以得到下式的化合物：
b)前述式(IV)的化合物和M-N3之间的反应，其中M为选自钠和钾的金属，特别是钠，
以得到式(V)的化合物：
c)前述式(V)的化合物和
之间的反应,
特别是在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下，在DMF中，以得到式(IIf)的前述化合物。
本发明还涉及一种下式(IV)的化合物：
其中：
Q表示NH、O或S，特别是NH；
R表示：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—CF3，
—金刚烷基，
所述(C1-C7)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、(C3-C7)-杂环烷基、(C5-C7)-杂环烯基、CO-(C1-C7)-烷基、CO2-(C1-C7)-烷基、CONH-(C1-C7)-烷基、芳基、烷基芳基和CO-芳基被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN。
本发明还涉及一种下式(IV)或(IV双)的化合物：
其中：
Q和Q’彼此独立地表示NH、O或S；
Q表示特别是NH；Q’表示特别是S；
R表示：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CF3，
—金刚烷基，
—ORa，其中Ra表示H、直链或支链(C1-C7)-烷基、直链或支链(C2-C7)-烯基、直链或支链(C2-C7)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、(C3-C7)-杂环烷基、(C5-C7)-杂环烯基、芳基(其中所述芳基为芳族或杂芳族基团)、烷基芳基(其中所述芳基为芳族或杂芳族基团)、CHO、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基(其中芳基为芳族或杂芳族基团)、CO2H、CO2-(C1-C7)-烷基或CONH-(C1-C7)-烷基，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示对于Ra所定义的任何基团，Rb表示特别是H，
所述(C1-C7)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、(C3-C7)-杂环烷基、(C5-C7)-杂环烯基、CO-(C1-C7)-烷基、CO2-(C1-C7)-烷基、CONH-(C1-C7)-烷基、芳基、烷基芳基和CO-芳基被一个或多个取代基R’取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NHR”，其中R”表示对于Rb所定义的任何基团，
—NO2，
—CN。
本发明还涉及一种下式(IV)或(IV双)的化合物：
其中：
Q和Q’彼此独立地表示NH、O或S；
Q表示特别是NH；Q’表示特别是S；
R表示：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，特别是甲基或叔丁基，
—选自苯基和萘基的芳基，
—选自噻吩基(thiophenyl)、噻唑基和三唑基的杂芳基，
—烷基芳基，其中所述芳基选自苯基、萘基、噻吩基、噻唑基和三唑基，
—金刚烷基，
—NHRc，其中Rc表示对于Ra所定义的任何基团，
—CF3，
所述(C1-C7)-烷基、金刚烷基、芳基和烷基芳基被一个或多个如上定义的取代基R’取代或不被取代。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种选自包括以下的组的化合物：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种选自包括以下的组的化合物：
Q、Q’、R’和Rc如上定义。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含上述式(IV)的化合物作为活性物质，以及药学上可接受的媒介物。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含上述式(IV)或(IV双)的化合物作为活性物质，以及药学上可接受的媒介物。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其中所述活性化合物具有下式：
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其中所述活性化合物具有下式：
Q、Q’、R’和Rc如上定义。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种上述药物组合物，所述组合物为通过至少一种选自口服、静脉内、皮下、经鼻、吸入、肌内、腹膜内和栓剂的途径给予的形式，特别是口服或静脉内途径。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种上述药物组合物，其以约0.1mg/kg-约100mg/kg体重的剂量通过口服途径给予。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种上述药物组合物，在易于通过口服途径给予的形式下，在单位剂量的形式下，包含100mg-2,000mg，特别是100mg-1,000mg，特别是100-500mg。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种上述药物组合物，以约10μg/kg-约10mg/kg的剂量通过静脉内途径给予。
在一种有利的实施方式中，本发明涉及一种上述药物组合物，在易于通过静脉内给予的形式下，在单位剂量的形式下，包含0.1mg-1000mg，特别是10mg-1,000mg，特别是10-500mg，特别是10-100mg。
所述药物组合物可给予1-4次/天，优选2或3次/天。
在另一方面，本发明涉及一种疫苗组合物，所述组合物包含上述式(IV)的化合物作为活性物质，以及药学上可接受的佐剂。
在另一方面，本发明涉及一种疫苗组合物，所述组合物包含上述式(IV)或(IV双)的化合物作为活性物质，以及药学上可接受的佐剂。
在另一方面，本发明涉及上述式(IV)的化合物，用于治疗由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌凝集素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症，特别是由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌FimH粘附素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症。
在另一方面，本发明涉及上述式(IV)或(IV双)的化合物，用于治疗由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌凝集素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症，特别是由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌FimH粘附素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症。
—在一种有利的实施方式中，所述病理学病症属于：
—炎性肠疾病，特别是克罗恩病，
—泌尿道感染，特别是膀胱疼痛综合症和膀胱炎，更特别是间质性膀胱炎，和
—患有与增强的凋亡相关的代谢疾病特别是糖尿病的患者的泌尿道感染。
在另一方面，本发明涉及上述式(IV)的化合物和选自以下的抗生素的组合：β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、甘氨酰环素、大环内酯、氮杂内酯、酮内酯、协同菌素、林可酰胺类抗生素、氟喹诺酮类、苯丙醇、利福霉素、磺酰胺、甲氧苄啶、糖肽类、唑烷酮类、硝基咪唑类和脂肽，同时、单独或序贯用于治疗所述疾病。
在另一方面，本发明涉及上述式(IV)或(IV双)的化合物和选自以下的抗生素的组合产品：β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、甘氨酰环素、大环内酯、氮杂内酯、酮内酯、协同菌素、林可酰胺类抗生素、氟喹诺酮类、苯丙醇、利福霉素、磺酰胺、甲氧苄啶、糖肽类、唑烷酮类、硝基咪唑类和脂肽，同时、单独或序贯用于治疗所述疾病。
在另一方面，本发明涉及上述式(IV)的化合物和选自以下的抗生素之间的复合物：β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、甘氨酰环素、大环内酯、氮杂内酯、酮内酯、协同菌素、林可酰胺类抗生素、氟喹诺酮类、苯丙醇、利福霉素、磺酰胺、甲氧苄啶、糖肽类、唑烷酮类、硝基咪唑类和脂肽。
在另一方面，本发明涉及上述式(IV)或(IV双)的化合物和选自以下的抗生素之间的复合物：β-内酰胺、氨基糖苷、四环素、甘氨酰环素、大环内酯、氮杂内酯、酮内酯、协同菌素、林可酰胺类抗生素、氟喹诺酮类、苯丙醇、利福霉素、磺酰胺、甲氧苄啶、糖肽类、唑烷酮类、硝基咪唑类和脂肽。
附图说明
图1表示吖啶橙色1型伞状大肠杆菌菌株UTI89的表面荧光：A：UTI89，B：UTI89+100μM化合物4，C：UTI89+1mM化合物2。
图2表示与HM等价的化合物6(实施例3)、甘露糖苷衍生物的抑制效力。证明了与甘露糖环直接偶联的杂环NM34(实施例17双)和NM30(实施例17双)的非有效性。
图3表示通过抑制FimH与在CM5传感器芯片(Biacore3000)上固定的氨基-辛基α-D-甘露糖苷结合，化合物6的溶液亲和力测量。
图4表示使用化合物6的量热测量。
图5表示在通过FimH-化合物6共结晶得到的晶体中，化合物6与FimH的相互作用。电子密度用蓝色显示。
图6表示动态获得的图像序列。使用安装针孔瞄准仪的γ-照相机，使用左侧布置实施图像获得，1分钟获得60个图像。C3H/HeN小鼠(n＝3)静脉内注射57-76MBq的Tc-标记的化合物5(3μg/动物)，以允许实时成像。
图7A表示通过处理动态图像，Tc-标记的5(实施例2双)在心脏、肝、肾和膀胱中的分布。
图7B表示在血液中注射的活性相对时间的百分数。血液曲线(3，60或300μg)显示5通过肾(没有再循环)进入膀胱的快速清除。
图8表示鼠科动物膀胱炎模型C3H/HeN中的体内抑制测定。在每一栏的水平线指在每一组的平均值。星号表示通过Mann-Whitney检验，与未经处理的组相比，每一个经处理的组的显著的统计结果。***p<0.001**p<0.01*p<0.05。
图9表示AIEC细菌粘附对T84肠上皮细胞的抑制。
图10表示在提高浓度的抑制剂6-20(实施例3-17)(0.1，1，10和100mM)存在下，AIEC LF82菌株对肠上皮细胞T84的残余粘附(以百分数计)。结果用平均值±标准偏差表述，四个独立的试验，化合物HM(两个试验)例外。LF82＝未经任何处理的细菌粘附，Man＝100μM的甘露糖。
图11A表示在1μM浓度的不同的抑制剂存在下，AIEC LF82菌株对肠上皮细胞T84的残余粘附(以百分数计)。结果用平均值±标准偏差表述，四个独立的试验，化合物HM(两个试验)例外。
图11B表示在10μM浓度的不同的抑制剂存在下，AIEC LF82菌株对肠上皮细胞T84的残余粘附(以百分数计)。结果用平均值±标准偏差表述，四个独立的试验，化合物HM(两个试验)例外。
图12表示FimH与凋亡和坏死细胞和凋亡大泡(bleb)的结合。上面一行-老化的人PMN细胞，下面一行-用UV-B辐照的人HeLa细胞。FimH用FITC和绿色荧光标记。细胞用碘化丙锭(PI，红色荧光)复染色。FimH-FITC和PI信号的重叠产生黄色(指示FimH与死亡细胞结合，用星号指示)。荧光信号被DIC图像覆盖。
图13显示凝集素FimH(10μg/ml，12小时孵育)引起Jurkat人T-细胞系凋亡。对于坏死细胞，用PI染色，对于凋亡细胞，用膜联蛋白V-FITC染色。坏死细胞为双-阳性。
图14表示在加入10μg/ml的FimH凝集素后，在不同的孵育时间的HeLa细胞。对于坏死细胞，用PI染色，对于凋亡细胞，用膜联蛋白V-FITC染色。在用FimH孵育后，可见显著形成凋亡(膜联蛋白V阳性)大泡。较低的面板表示膜联蛋白V-FITC染色的细胞的放大的区域。
图15表示HeLa细胞的荧光显微术，使用ER-示踪剂(绿色)事先染色，诱导通过UV-B辐射起泡，并且使用FimH-TexasRed(红色)染色。图像的共定位证明FimH与ER-来源的大泡结合。
图16表示在凋亡细胞上尿道病发(uropathogenic)大肠杆菌与低聚甘露糖大泡结合。
A-大肠杆菌细胞(UTI89，pBlue-PtetO NirFP670)用HeLa细胞共孵育6小时。使用NPL-FITC凝集素检测富含甘露糖的大泡。
B-大肠杆菌细胞(DH5α，pDONR221-nadBUTI89:catkat)用HeLa细胞共孵育6小时。使用NPL-FITC凝集素检测富含甘露糖的大泡(brebs)。
图17表示在同时处理FimH和指示的抑制剂化合物1(实施例2双)、化合物2(实施例1)或化合物6(实施例3)之后，FimH与RNAseB的低聚甘露糖聚糖结合的抑制。HM-1个月储存后溶解形式的庚基甘露糖苷。HM干-立即溶解的HM。FimH+RNAseB-FimH与低聚甘露糖(oligonanose)聚糖结合的阳性对照(最大信号)。abI-初级抗-FimH抗体。abII-二级抗体，HRP-标记的。
图18表示在与指示的化合物化合物2(实施例1)和化合物6(实施例3)共同孵育24小时后，在群体中Jurkat T-细胞凋亡和坏死的百分数。
图19表示在鼠科动物膀胱炎模型中的体内-抑制。条图表示与未经处理的小鼠(n＝14，基线)相比，每组(n＝10)的对数平均细菌计数下降。Y误差条表示平均值的标准误差，星号表示通过Mann-Whitney检验，与未经处理的组相比，每一个经处理的组的显著的统计结果。***p<0.001**p<0.01*p<0.05。
图20表示化合物2(图20A)和4(图20B)的反向ITC。
图21表示30μM配体2在20μM FimH凝集素结构域(左)中的直接滴定以及12μM配体4在10μM FimH中的直接滴定。
图22表示使用酶连免疫吸附试验(ELISA)，噻唑基氨基甘露糖苷朝向低聚甘露糖糖-抗原表位的亲和力测试。X-轴指示用于测试的化合物；Y-轴表示在450nm下TMB发色团吸光度的光学密度。对照为(从左到右)：单独的FimH(阳性对照-黑色条)，aFimH(暗灰色)，aFimH+2ndAb-HRP(浅灰色)，2ndAb-HRP(白色)，TMB(可忽略，未显示)。测定的示意性原理在右边显示。简要地，RNAseB(作为最适合的天然FimH靶)的低聚甘露糖聚糖和研究的抑制剂竞争FimH凝集素的结合，随后通过抗体检测结合的FimH。在不存在抑制剂或弱抑制剂的情况下，FimH将与在板上吸附的RNAseB结合，并且将产生高吸光度信号，而强抑制剂将与FimH结合，并且防止其与RNAseB在板上结合，导致低光学密度信号。
图23表示血凝集(HAI)的抑制：通过新合成的糖缀合物，通过1型有菌毛的AIEC菌株LF82，豚鼠血液红细胞血凝集的抑制。误差条指示使用可变的大肠杆菌LF82细菌数量，对于两个测定，抑制浓度的变化。相对于HM的rIC用斜体字指示。
图24表示各种分子(D-Man、HM、6-16和20)对AIEC菌株LF82与T84细胞粘附的能力的剂量-依赖性抑制效果。水平标度：抑制剂的浓度，用μM表示。结果用与细胞粘附的细菌的百分数表示(平均值±标准偏差)；100％相对应于在不存在任何处理的粘附(对于未经处理的NT)。测试的所有甘露糖苷对AIEC LF82粘附施以剂量-依赖性抑制影响。当考虑相对应于IC50的浓度值时，α-D-甘露糖、HM和测试的所有化合物显示非常大的差异。例如，使用1000μMα-D-甘露糖、10μM HM和0.1μM化合物13分别观察到类似的残余粘附水平(51.6％、52.4％和57.6％)(图24，白色条)。因此，化合物HM的抑制效力比α-D-甘露糖大，为100倍，指示在AIEC细菌上观察到的抗-粘合剂效果主要受益于HM的异头庚基链(anomeric hetyl chain)。重要地，化合物13呈现与HM类似的剂量-依赖性抑制，但是在100-倍较低浓度下(rIC～0.01)。
图25表示使用1μM浓度的HM、6-16和20得到的AIEC菌株LF82粘附对T84细胞的抑制效果的比较。结果用与细胞粘附的细菌的百分数表示(平均值±标准偏差)；100％相对应于在不存在任何处理的粘附(对于未经处理的NT)。*：p<0.05；**：p<0.01；***：p<0.001(单因素ANOVA)。在该浓度下，使用HM未观察到显著降低细菌粘附，而当施用13时，仅14％的AIEC保持与细胞连接(p<0.001)。这些结果与先前的测定(竞争ELISA和HAI)良好一致，并且显示13对AIEC非常强的抗粘附。
图26表示使用D-Man和13得到的AIEC细菌粘附对转基因CEABAC10小鼠的结肠组织的抑制效果的比较。结果用与结肠粘膜粘附的细菌的百分数表示(平均值±标准偏差，n＝5-8只小鼠)。100％相对应于在不存在处理的细菌粘附(对于未经处理的NT)。*：p<0.05；***：p<0.001(单因素ANOVA)。
图27表示在用FimH和Cpd 13孵育20小时后，通过流式细胞计，细胞生存性的分析。当与未经处理的Caco-2细胞(左上)相比时，使用在微球体上固定的FimH孵育Caco-2细胞(中上)呈现显著增加的细胞毒性，而使用仅100nM的cpd 13孵育(中下)足够废除FimH细胞毒性。同时对于Caco-2细胞(LL)和Jurkat人T-细胞(LR)二者孵育20小时，100nM的cpd 13无毒。检测存活的(膜联蛋白V-阴性(AnV)，碘丙锭-阴性)、凋亡(AnV-阳性，PI-阴性)和坏死(PI-阳性)细胞。注意到，大多数坏死细胞也是AnV-阳性，也就是继发性坏死(从凋亡细胞转变)。显示一式三份的典型的点图，在每一类中，细胞的平均值用数字指示。
图28表示在三种不同的方案：之前、同时和之后孵育实验中，D-甘露糖、庚基-甘露糖苷、化合物1(实施例2双)和2(实施例1)对T84肠上皮细胞作为抑制剂的测定，以与AIEC细菌的CEACAM6/FimH的相互作用的竞争。
图29表示在a-D-甲基甘露糖苷(aMM，500nM)、庚基-甘露糖苷(HM，10nM)、化合物2(实施例1，10nM)和膜联蛋白V(AnV，100μg/ml)作为阳性对照存在下，通过自体人外周血液单核细胞-衍生的巨噬细胞，老化的人血液衍生的PMN细胞的噬菌作用的抑制，用于抑制磷脂酰丝氨酸依赖性噬菌作用。
图30显示通过AIEC大肠杆菌细菌诱导凋亡导致暴露内部低聚甘露糖糖抗原表位。后者用作细菌结合和细胞定居的增大的结合位点。
图31表示在庚基甘露糖苷-环糊精化合物2或庚基-甘露糖存在下，粘着-侵入性大肠杆菌菌株对从表达CEACAM6的转基因小鼠分离的结肠组织的粘附测定。
对在优先权文件中的化合物编号和在本申请特别是在以上提及的图中使用的化合物编号之间的匹配如下：
在优先权文件中的化合物编号 在本申请中的化合物编号
NM46 6
X 1
7X 2
P142 1
P134 2
具体实施方式
实施例
实施例1：合成庚基甘露糖苷环糊精化合物2
●8-氧杂十一碳-10-炔基2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖苷9’
将甘露糖基五乙酸盐(229mg，0.587mmol)、化合物8’(150mg，0.882mmol)和三氟乙酸银(194mg，0.878mmol)溶解于无水二氯甲烷(3mL)中。加入1M SnCl4在二氯甲烷(585μL)中的溶液，在氩气气氛下，将混合物在室温下搅拌3小时。溶液在二氯甲烷(10mL)中稀释，用饱和NaHCO3(2×10mL)洗涤。将有机层干燥，过滤，减压蒸发。残余物在硅胶上层析法，使用乙酸乙酯-环己烷(2-8)至(3-7)，得到无色油状的9’(128mg，44％)。分析数据与先前描述的相同[Gouin，S.G.；Wellens，A.；Bouckaert，J.；Kovensky，J.ChemMedChem.2009，5，749-755]。
●8-氧杂十一碳-10-炔基-α-D-甘露吡喃糖苷10’
将9(400mg，800μmol)溶解于MeOH(10mL)中。加入新制备的1M甲醇钠在甲醇(500μL)中的溶液，将混合物在室温下搅拌4小时。加入大孔树脂IR120(H+)，将混合物搅拌，直至pH达到5。将树脂滤除，将溶液蒸发至干，得到未经保护的产物10’(263mg，99％)。
[α]D＝+96(c＝0.2，MeOH)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ＝4.76(1H，d，J＝1.6Hz，H-1)，4.14(2H，d，J＝2.4Hz，OCH2C)，3.82-3.80(2H，m，H-2，H-3)，3.75-3.69(3H，m，H-5，2×H-6)，3.64(1H，t，J＝9.3Hz，H-4)，2.84(1H，t，CCH)，1.61-1.55(4H，br，2×CH2)，1.39(6H，br，6×CH2)；13C NMR(125MHz，D2O)：δ＝102.4(C1)，76.5(CCH)，75.5，73.5，73.1，71.8(C-2，-3，-4，-5)，69.4(CH2O)，59.6(CH2CCH)，31.4，31.3，31.1，28.1，28.0(CH2)；HRMS(ES+)：实测值355.1732C16H28O7Na要求355.1733。
●庚基甘露糖苷环糊精化合物2
将炔基-糖10’(48mg，144μmol)和七-6-叠氮基-6-脱氧-β-环糊精(22mg，17.1μmol)溶解于DMF/H2O混合物(2/0.5mL)中。加入硫酸铜(8.2mg，51μmol)和抗坏血酸钠(20mg，100μmol)，在μW辐射下，将混合物在70℃下搅拌45分钟。加入乙二胺四乙酸三钠盐(50mg，127μmol)的水(5mL)溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物减压蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，冻干后，得到白色粉末状的2(23mg，37％)。
[α]D＝+36(c＝0.2，H2O)；Tr＝34分钟；1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝7.91(7H，s，H三唑)，6.00-5.90(9H，br，OH)，5.06(7H，s，H-1I-VII)，4.79，4.69，4.57，4.50(27H，4s，7×H-1HM，20×OH)，3.75-3.00(90H，m，H-2,-3,-4,-5,-6，I-VII，7x-2,-3,-4,-5,-6HM，7×O-CH2-三唑，14×OCH2)，1.44，1.36，1.19(70H，br，CH2)，13C NMR(125MHz，D2O)：δ＝144.0(C＝CH三唑)，125.2(CH＝C三唑)，101.6(C1I-VII)，99.7(C1HM)，82.7(C4I-VII)，73.8，71.0，70.4，70.3，69.7，66.3，63.0，61.2，61.0(C2,-3,-5I-VII，C2,-3,-4,-5,-6HM，CH2O)，49.5(C6I-VII)，29.2，29.1，28.8，27.9，25.8，25.7(CH2)；HRMS(ES+)：实测值3657.6952C58H97N21O77要求3657.6895。
实施例2：合成庚基甘露糖苷环糊精化合物4
●下式的化合物16’：
将下式的化合物15’(112mg，423μmol)：
和七-6-叠氮基-6-脱氧-β-环糊精(60mg，47μmol)溶解于DMF/H2O混合物(5/1.6mL)中。加入硫酸铜(15mg，94μmol)和抗坏血酸钠(37mg，187μmol)，将混合物在室温下搅拌19小时。将混合物减压蒸发，将残余物与叠氮化钠(121mg，1.86mmol)一起溶解于DMF(15mL)中。将混合物在70℃下搅拌36小时。将混合物减压蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，冻干后，得到白色粉末状的16’(21mg，15％)。
[α]D＝+84(c＝0.1，H2O)；Tr＝36分钟；1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝7.95(7H，s，H三唑)，6.00，5.88(14H，br，OH)，5.08(7H，br，H-1I-VII)，4.50-4.00(36H，H-4I-VII，14×OH，7×OCH2Tri)，3.70-3.40(126H，H-2,-3,-4,-5,-6，I-VII，42×CH2CH2)；13C NMR(125MHz，DMSO)：δ＝144.5(C＝CH三唑)，127.0(CH＝C三唑)，102.0，99.7(C1I-VII，C1HM)，83.0(C4I-VII)，72.9，72.1，70.5，70.1，69.9，69.7，69.6(C2,-3，-4，-5I-VII，C6I-VII，C2,-3,-4,-5,-6HM，CH2O)，63.5(OCH2Tri)，60.8(CH2)，50.6(CH2N3)；HRMS(ES+)：实测值942.06488C105H170O49N42Na3要求942.06610。
●庚基甘露糖苷环糊精化合物4
将化合物16’(18mg，6.4μmol)和10’(21mg，63μmol)溶解于水(1.5mL)中。加入硫酸铜(4mg，25μmol)和抗坏血酸钠(10mg，50μmol)，在μW辐射下，将混合物在70℃下搅拌45分钟。加入乙二胺四乙酸三钠盐(20mg，50μmol)的水(2.5mL)溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物减压蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，冻干后，得到白色粉末状的4(15mg，45％)。
[α]D＝+6(c＝1，H2O)；Tr＝21分钟；1H NMR(500MHz，D2O)δ＝8.03(14H，s，H三唑)，5.18(7H，br，H-1HM)，4.80-4.00(H-1I-VII，OH，H-2HM，H-3HM)，3.80-2.80(209H，H-2,-3,-4,-5,-6，I-VII，7×H-4,-5,-6HM，14×O-CH2-三唑，77×CH2)，1.53(28H，br，14×CH2)，1.27(42H，br，21×CH2)，13C NMR(125MHz，DMSO)：δ＝144.1，143.8(C＝CH三唑)，126.5，125.3(CH＝C三唑)，102.7，(C1I-VII)，99.7(C1HM)，72.7，70.1，69.7，69.5，69.1，68.7，67.7，66.7，63.0，62.7，60.9(C2,-3，-4，-5I-VII，C6I-VII，C2,-3,-4,-5,-6HM，CH2O)，50.3，49.9(CH2N，C6I-VII)，28.5，28.3，28.2，25.3，25.2(CH2)；HRMS(ES+)：实测值5148.4577C217H360N42O98Na3要求5148.4592。
实施例2双：合成放射性标记的庚基甘露糖苷环糊精和参比化合物
●庚基甘露糖苷环糊精化合物1
将炔基-糖10’(29mg，87μmol)和单-6-叠氮基-6-脱氧-β-环糊精(50mg，43μmol)溶解于DMF/H2O混合物(2/0.5mL)中。加入硫酸铜(6.9mg，43μmol)和抗坏血酸钠(17mg，86μmol)，在μW辐射下，将混合物在70℃下搅拌30分钟。加入乙二胺四乙酸三钠盐(50mg，127μmol)，将混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物减压蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，冻干后，得到白色粉末状的1(33mg，51％)。
[α]D＝+130(c＝0.1，MeOH)；Tr＝17分钟；1H NMR(500MHz，D2O)δ＝8.23(1H，s，H三唑)，5.51，5.36，5.30(7H，3s，H-1I-VII)，5.15(1H，s，H-1HM)，4.20-3.20(54H，br，H-2,-3,-4,-5,-6，I-VII，H-2,-3,-4,-5,-6HM，O-CH2-三唑，2×CH2)，1.72，1.65，1.47(10H，br，(×CH2)，13C NMR(125MHz，D2O)：δ＝146.1(C＝CH三唑)，123.8(CH＝C三唑)，102.1，101.8，99.9(C1I-VII，C1HM)，83.1，81.7，80.9，80.3(C4I-VII)，72.1，71.0，70.4，68.6，67.0，66.5，63.0，60.7，59.8，58.8(C2,-3,-5I-VII，C6II-VII，C2,-3,-4,-5,-6HM，CH2O)，51.5(C6I)，29.1，28.5，28.0，25.7，25.1(CH2)；HRMS(ES+)：实测值1514.5564C58H97N3O41Na要求1514.5495。
●庚基甘露糖苷环糊精化合物3
将单-6-叠氮基-6-脱氧-β-环糊精(23mg，111μmol)和13:
(100mg，86μmol)溶解于DMF/H2O混合物(3/1mL)中。加入硫酸铜(8mg，50μmol)和抗坏血酸钠(16.2mg，82μmol)，在μW辐射下，将混合物在70℃下搅拌45分钟。加入四丁基碘化铵(2mg，5μmol)和碘化钠(28mg，430μmol)，将混合物在80℃下加热24小时。加入化合物10’(80mg，241μmol)、硫酸铜(18mg，113μmol)和抗坏血酸钠(36mg，182μmol)，在μW辐射下，将混合物在70℃下搅拌2小时。将混合物减压蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，冻干后，得到白色粉末状的3(31mg，23％)。
[α]D＝+115(c＝0.2，H2O)；Tr＝24分钟；1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.03，8.00(2H，s，H三唑)，5.73(14H，br，OH)，5.03(1H，br，H-1HM)，5.00-3.80(23H，H-1I-VII，OH，H-2HM，H-3HM)，3.80-2.80(72H，7×H-2,-3,-4,-5,-6，I-VII，H-4,-5,-6HM，2×O-CH2-三唑，11×CH2)，1.46(4H，br，2×CH2)，1.27(6H，br，3×CH2)，13C NMR(125MHz，DMSO)：δ＝144.0，143.8(C＝CH三唑)，124.9，124.2(CH＝C三唑)，102.0(C1II-VII)，101.3(C1I)，99.7(C1HM)，83.4，82.1，81.5，81.0(C4I-VII)，72.1，71.0，69.9，69.5，68.7，66.2，63.3，61.3，60.2，60.0，59.0(C2,-3,-5I-VII，C6II-VII，C2,-3,-4,-5,-6HM，CH2O)，50.3，49.3(CH2N，C6I)，29.1，29.0，28.7，25.7(CH2)；HRMS(ES+)：实测值1727.6538C67H110N6O44Na要求1727.6609。
●庚基甘露糖苷环糊精17’
将七-6-叠氮基-6-脱氧-β-环糊精(120mg，91.6μmol)、10’(182mg，548μmol)和16’：
(25.9mg，91.5μmol)溶解于二氧杂环己烷/水混合物(7.5/1.5mL)中。加入硫酸铜(29mg，182μmol)和抗坏血酸钠(72mg，363μmol)，在μW辐射下，将混合物在90℃下搅拌1小时30分。加入乙二胺四乙酸三钠盐(150mg，50μmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物减压蒸发，残余物通过制备HPLC纯化，冻干后，得到白色粉末状的17’(54mg，16％)。
[α]D＝+21(c＝0.3，H2O)；Tr＝36分钟；1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝7.95，7.90，7.86，7.71(7H，s，H三唑)，6.01，5.89(12H，br，OH)，5.05(7H，s，H-1I-VII)，4.65-4.00(H-4I-VII，3×CH2，OH，6×OCH2Tri，6×H-1HM)，3.60-3.20(99H，br，H-2,-3,-5,-6，I-VII 6×H-2,-3,-4,-5,-6HM，14×CH2)，1.50-1.20(78H，m，30×CH2，6×CH3)，13C NMR(125MHz，DMSO)：δ＝170.0(CO)，144.8(C＝CH三唑)，125.3(CH＝C三唑)，101.7(C1I-VII)，99.8(C1HM)，82.8，80.3(C4I-VII)，73.9，71.1，70.4，69.7，66.2，63.0，61.3(C2,-3,-5I-VII，C2,-3,-4,-5,-6HM，CH2)，54.5，49.5(C6I-VII)，29.0，28.8(CH2)，27.8(CH3)，25.7(CH2)；HRMS(ES+)：实测值3608.6622C153H254N22O74Na要求3608.6843。
●庚基甘露糖苷环糊精20’
将化合物17’(10mg，2.8μmol)溶解于纯的TFA(2mL)中，将溶液在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，将残余物冻干，定量得到20’。
[α]D＝+23(c＝0.6，H2O)；1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝8.01，7.94，7.91，7.85(7H，s，H三唑)，5.92(2H，br，OH)，5.07(7H，s，H-1I-VII)，4.65-4.00(H-4I-VII，3×CH2，OH，6×OCH2Tri，6×H-1HM)，3.60-3.20(99H，br，H-2,-3,-5,-6，I-VII 6×H-2,-3,-4,-5,-6HM，14×CH2)，1.45-1.20(60H，m，30×CH2)，13C NMR(125MHz，DMSO)：δ＝171.4(CO)，143.9(C＝CH三唑)，125.3(CH＝C三唑)，101.7(C1I-VII)，99.8(C1HM)，82.8(C4I-VII)，73.9，71.1，70.4，69.7，66.3，63.1，61.3(C2,-3,-5I-VII，C2,-3,-4,-5,-6HM，CH2)，53.4，49.5，48.2(C6I-VII)，29.2，29.0，28.8，25.8，25.7(CH2)；HRMS(ES+)：实测值3472.5642C145H236N22O74要求3472.562。
●庚基甘露糖苷环糊精放射性标记的化合物5
在氮气下，在玻璃小瓶中，实施用[99mTc(CO)3]+标记20’以得到化合物5，将200μl 1×10-4M化合物20’的含水溶液加入到使用Isolink试剂盒(Mallinckrodt Medical，Petten，Netherlands)制备的1.2mL在0.9％NaCl(pH＝7)中的[99mTc(OH2)3(CO)3]+，将混合物在100℃下孵育45分钟。所得到的复合物通过RP-HPLC分析(柱：分析，C4柱214TP53，0.32×25cm，Grace Vydac，流速：0.5mL/分钟；γ检测)(Rt＝12分钟)，标记收率高于95％。洗脱液为0.1％TFA在H2O中(溶剂A)和CH3CN(溶剂B)。对于分析对照，方法如下：0-3分钟，0％B；3-3.1分钟，0-25％B；3.1-9分钟，25-100％B；9-20分钟，100％溶剂B。
用于环缩合的通用程序1
将卤代酮(b，2当量)和三乙胺(c，2当量)加入到2-[(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基(mannopyranosyl))氨基]-4-二甲基氨基-1,3-硫杂丁(thiazabuta)-1,3-二烯5(a，1当量)在无水THF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物在二氯甲烷(d)中稀释，用水(e)洗涤。水层用二氯甲烷(f)萃取。随后将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。残余物在硅胶柱上通过层析法纯化，使用石油精/乙酸乙酯(g)作为洗脱液，得到相应的四-O-乙酰基-甘露吡喃糖基氨基噻唑。
表1：环缩合的条件
使用甲醇钠用于脱保护的通用程序2
将0.1M甲醇钠溶液(y，1当量)加入到四-O-乙酰基-甘露吡喃糖基氨基噻唑(x，1当量)在甲醇(5mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌3小时。混合物用渗透的水(5mL)稀释，用Amberlite IRA-120(H+)离子交换树脂中和，过滤，减压蒸发。残余物在C-18柱上层析法，使用100/0-0/100水/甲醇(线性梯度)作为洗脱液，得到相应的甘露糖基氨基噻唑。
表2：脱保护的条件
实施例3：合成5-乙酰基-2-((α-D-甘露吡喃糖基)氨基)噻唑[6]
●5-乙酰基-2-((2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基)噻唑[6a]
α和β比率(9/1)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.00(br，1H，NH)，7.98(s，0.9H，H8α)，7.79(s，0.1H，CH8β)，5.52(dd，J2,1＝1.8Hz，J2,3＝2.7Hz，1H，H2)，5.34-5.24(m，2H，H4和H3)，5.14(d，1H，J1,2＝1.8Hz，H1α)，4.32(dd，1H，J6b,6a＝12.0Hz，J6b,5＝5.4Hz，H6b)，4.11-4.01(m，2H，H6a和H5)，2.43(s，3H，H11)，2.18，2.06，2.01，2.00(4s，12H，CH3CO)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝189.8(C10)，173.1(C7)，170.8，170.2，169.7(4CH3CO)，146.7(C8)，131.5(C9)，82.5(C1)，69.4(C5+C3或C4)，69.1(C2)，66.0(C3或C4)，62.2(C6)，26.2(C11)，20.7(4CH3CO)。
MS(CI)m/z＝473[M+H]+。
HRMS(MALDI)：计算值C19H24N2O10SH[M+H]+473.1224；实测值473.1241
[a]26 D+87(c 0.175，CHCl3)
●5-乙酰基-2-((α-D-甘露吡喃糖基)氨基)噻唑[6]
α和β比率(9/1)：
1H NMR(300MHz，D2O)δ＝7.99(s，0.9H，H8α)，7.95(s，0.1H，H8β)，5.22(s，1H，J1,2＝1.7，H1α)，5.15(d，1H，J1,2＝1.1Hz，H1β)，4.09(dd，J2,1＝1.7Hz，J2,3＝3.3Hz，1H，H2α)，4.05(dd，J2,1＝0.9z，J2,3＝3.0Hz，1H，H2β)，3.91-3.46(m，5H，H3，H4，H5，H6)，2.45(s，3H，H11)。
13C NMR(300MHz，D2O)δ＝192.0(C10)，149.1(C8)，85.1(C1)，75.4，72.4，71.5，68.6，62.7(C2，C3，C4，C5和C6)；23.8(C11)。
HRMS(MALDI)：计算值C11H16N2O6S Na[M+Na]+327.06213；实测值327.06049
[a]26 D+46(c 0.5，CH3OH)。
实施例4：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-三氟乙酰基噻唑[7]
●2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-三氟乙酰基噻唑[7a]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.96(br，1H，NH)，8.19(s，0.9H，H8α)，8.06(s，0.1H，H8β)，5.52(dd，1H，J2,1＝1.5Hz，J2,3＝2.4Hz，H2)，5.34-5.19(m，2H，H4和H3)，5.19(d，1H，J1,2＝1.5Hz，H1α)，4.35(dd，1H，J6b,6a＝12.0Hz，J6b,5＝5.4Hz，H6b)，4.12，3.99(m，2H，H6a和H5)，2.20，2.07，2.03，2.02(4s，12H，CH3CO)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝174.2(C10)，170.7，170.4，170.1，169.5(4CH3CO)，151.0(C8)，124.3(C9)，118.2，114.4(C11和C9)，82.2(C1)，69.7(C5)，68.7(C4或C3)，68.2(C2)，65.7(C3或C4)，61.9(C6)。
MS(CI)m/z＝473[M+H]+。
HRMS(MALDI)：计算值C19H24N2O10S Na[M+Na]+549.0762；实测值549.0773。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-三氟乙酰基噻唑[7]
1H NMR(300MHz，MeOD)δ＝8.28(s，0.8H，J＝，H8α)，7.27(s，0.1H，H8β)，5.32(s，1H，J1,2＝1.8，H1α)，5.23(d，1H，J1,2＝1.2Hz，H1β)，4.09-3.46(m，6H，H2，H3，H4，H5，H6)，2.45(s，3H，H11)。
13C NMR(300MHz，MeOD)δ＝192.0(C10)，153.5(C8)，83.7，82.1，77.5，73.4，66.5，60.7(C1，C2，C3，C4，C5和C6)，23.8(C11)。
HRMS(MALDI)：计算值C11H13F3N2O6S Na[M+Na]+381.03386；实测值381.03195
实施例5：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-苯甲酰基噻唑[8]
●2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-苯甲酰基噻唑[8a]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.84-7.77(m，3H，2HAr+H8)，7.57-7.42(m，3H，HAr)，5.53(dd，J2,1＝1.8Hz，J2,3＝3.3Hz，1H，H2)，5.40-5.27(m，2H，H4和H3)，5.21(d，1H，J1,2＝1.8Hz，H1)，4.37(dd，1H，J6b,6a＝12.3Hz，J6b,5＝6.0Hz，H6b)，4.13-4.03(m，2H，H6a和H5)，2.19，2.09，1.98，1.89(4s，12H，CH3CO)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝186.9(C10)，172.8(C7)，170.9，170.2，170.1，169.6(4CH3CO)，148.1(C8)，137.9(C9)，132.2(Car)，131.2(Car)，128.9(2Car)，128.6(2Car)，82.5(C1)，69.3(C5)，68.9(C3或C4)，68.6(C2)，66.1(C3或C4)，62.0(C6)，20.9，20.7，20.5(4CH3CO)。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-苯甲酰基噻唑[8]
1H NMR(300MHz，MeOD)δ＝7.78-770(m，3H，H8和Har)，7.61-7.49(m，3H，Har)，5.33(d，1H，J1,2＝1.8，H1α)，5.15(d，0.3H，J1,2＝0.9Hz，H1β)，4.01-3.35(m，6H，H2，H3，H4，H5，H6)。
13C NMR(300MHz，MeOD)δ＝188.9(C10)，170.5(C7)，150.9(C8)139.5(C9)，133.3，129.7，129.6(Car)，85.2(C1α)，83.7(C1β)，79.6，75.6，75.5，72.4，72.1，68.5，68.1，62.6(C2，C3，C4，C5，C6α和β)
HRMS(MALDI)：计算值C11H16N2O6S Na[M+Na]+327.06213；实测值327.06049
实施例6：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基(amin)-5-叔丁基羰基噻唑[9]
●2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-叔丁基羰基噻唑[9a]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.14(br，1H，NH)，8.00(s，1H，H8)，5.55(dd，J2,1＝1.5Hz，J2,3＝2.7Hz，1H，H2)，5.37-5.24(m，2H，H4和H3)，5.11(d，1H，J1,2＝1.5Hz，H1)，4.33(dd，1H，J6b,6a＝12.9Hz，J6b,5＝6.0Hz，H6b)，4.07-3.98(m，2H，H6a和H5)，2.15，2.03，1.97，1.94(4s，12H，CH3CO)，1.28(s，9H，H12)
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝198.3(C10)，171.6(C7)，170.7，170.1，170.0，169.6(4CH3CO)，144.3(C8)，130.3(C9)，82.6(C1)，69.0(C5)，68.9(C3或C4)，68.4(C2)，65.9(C3或C4)，61.9(C6)，43.6(C11)，28.1，29.0(C12)，20.8，20.7，20.6，20.5(4CH3CO)。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-叔丁基羰基噻唑[9]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.11(d，JNH,1＝4.0Hz，1H，NH)，8.1(s，1H，H8)，5.12，(d，J2,1＝4.0Hz，0.7H，H1)，4.92(d，J＝3.0Hz，OH2)，4.80(d，J＝3.3Hz，1H，OH4)，4.67(d，J＝3.3Hz，1H，OH3)，4.37(t，J＝4.5Hz，1H，OH6)，3.76(m，1H，H2)，3.67(m，1H，H3)，3.58(m，1H，H6a)，3.54-3.45(m，2H，H4和H6b)，3.30-3.23(m，1H，H5)，1.27(s，1H，H12)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ＝197.1(C10)，171.6(C7)，146.1(C8)，127.2(C9)，83.3(C1)，74.7(C5)，70.6(C3)，69.6(C2)，67.2(C4)，60.9(C6)，42.9(C11)，27.9(C12)。
实施例7：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-硝基苯甲酰基)噻唑[10]
●2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-硝基苯甲酰
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.25(br，1H，NH)，8.29(d，J＝8.7Hz，2H，HAr)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H，HAr)，7.87(s，1H，H8)，5.54(m，1H，H2)，5.34-5.26(m，2H，H4和H3)，5.18(s，1H，H1)，4.35(dd，1H，J6b,6a＝12.3Hz，J6b,5＝5.7Hz，H6b)，4.13-3.80(m，2H，H6a和H5)，2.19，2.09，2.00，1.88(4s，12H，CH3CO)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝184.9(C10)，173.7(C7)，170.9，170.3，169.6(4CH3CO)，149.8(CNO2)，149.1(C8)，143.0(C9)，130.7，129.9，129.7(3Car)，123.9(2Car)，82.6(C1)，69.4(C5)，69.1(C3或C4)，68.3(C2)，65.7(C3或C4)，62.0(C6)，20.7，20.6(4CH3CO)。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-硝基苯甲酰基)噻唑[10]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.53(s，1H，NH)，8.34(dd，J＝1.2Hz，J＝5.1Hz，1H，Har)，7.99(dd，J＝1.2Hz，J＝5.1Hz，1H，Har)，7.81(s，1H，H8)，5.18(s，1H，H1)，5.00(d，J＝2.4Hz，1H，OH2)，(d，J＝1.5Hz，1H，OH3)，4.76(d，J＝3.6Hz，1H，OH4)，4.41(t，J＝1.5Hz，1H，OH6)，3.81-3.79(m，1H，H2)，3.71-3.67(m，1H，H3)，3.65-3.60(m，1H，H6a)，3.55-3.52(m，2H，H4H6b)，3.45-3.35(m，1H，H5)
13C NMR(400MHz，DMSO)δ＝184.0(C10)，173.8(C7)，151.3，149.1，143.4(C8，C9，Car)，129.6，127.5，123.7(Car)，83.5(C1)，75.1，70.6，69.5，67.1，60.9(C2，C3，C4，C5和C6)。
实施例8：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-甲基苯甲酰基)噻唑[11]
●2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-甲基苯甲酰基)噻唑[11a]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.77(br，1H，NH)，7.81(s，1H，H8)，7.72(d，J＝7.8Hz，2H，HAr)，7.24(d，J＝7.8Hz，2H，HAr)，5.53(m，1H，H2)，5.40-5.26(m，2H，H4和H3)，5.22(s，1H，H1)，4.37(dd，1H，J6b,6a＝12.3Hz，J6b,5＝5.7Hz，H6b)，4.13-4.00(m，2H，H6a和H5)，2.38(s，3H，H11)，2.19，2.09，1.98，1.91(4s，12H，CH3CO)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝186.5(C10)，170.9(C7)，170.9，170.3，170.2，169.7(4CH3CO)，147.8(C8)，143.2(C9)，135.4(Car)，131.5(Car)，129.4(2Car)，129.1(2Car)，82.1(C1)，69.7(C5)，69.1(C3或C4)，68.6(C2)，66.1(C3或C4)，62.0(C6)，21.8(C11)，21.0，20.8，20.7(4CH3CO)。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-甲基苯甲酰基)噻唑[11]
α和β比率(9/1)：
1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝9.53(s，1H，NH)，8.34(dd，J＝1.2Hz，J＝5.1Hz，1H，Har)，7.99(dd，J＝1.2Hz，J＝5.1Hz，1H，Har)，7.81(s，1H，H8)，5.18(s，1H，H1)，5.00(d，J＝2.4Hz，1H，OH2)，(d，J＝1.5Hz，1H，OH3)，4.76(d，J＝3.6Hz，1H，OH4)，4.41(t，J＝1.5Hz，1H，OH6)，3.81-3.79(m，1H，H2)，3.71-3.67(m，1H，H3)，3.65-3.60(m，1H，H6a)，3.55-3.52(m，2H，H4H6b)，3.45-3.35(m，1H，H5)
实施例9：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(噻吩-3-羰基)噻唑[12]
●2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(噻吩-3-羰基)噻唑[12a]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.93(br，1H，NH)，8.15(dd，J12,13＝1.2Hz，J12,14＝2.7Hz，1H，H12)，8.03(s，1H，H8)，7.57(dd，J14,15＝5.1Hz，1H，H14)，7.37(qq，1H，H15)，5.59(dd，J2,1＝1.5Hz，J2,3＝3.0Hz，1H，H2)，5.40-5.30(m，2H，H4和H3)，5.22(d，1H，H1)，4.40(dd，1H，J6b,6a＝12.3Hz，J6b,5＝6.0Hz，H6b)，4.15-4.06(m，2H，H6a和H5)，2.22，2.16，2.03，1.97(4s，12H，CH3CO)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝180.0(C10)，172.7(C7)，170.9，170.3，170.2，169.7(4CH3CO)，146.6(C8)，140.7(C9)，131.9(C13)，128.0(C14)，126.4(C15)，82.7(C1)，69.3(C5)，69.1(C3或C4)，68.5(C2)，66.0(C3或C4)，62.1(C6)，20.9，20.8，20.7(4CH3CO)。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(噻吩-3-羰基)噻唑[12]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.30(d，J＝5.1Hz，0.5H，NH)，8.91(d，6.6Hz，0.5H，NH)，8.33(dd，J＝1.2Hz，J＝3.3Hz，1H，Har)，7.99(s，0.5H，H8β)，7.96(s，0.5H，H8α)，7.67(dd，J＝2.4Hz，J＝3.3Hz，1H，Har)，7.49(dd，J＝2.4Hz，J＝1.2Hz)，5.23-5.17(m，1H，H1)，3.80-3.20(m，6H，H2，H3，H4，H5，H6)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ＝179.1(C10)，172.7(C7)，148.4(C8)，140.3(C9)，131.6，128.6，128.5，127.4，127.2(Car)，85.4，81.8(C1)，78.9，74.9，73.9，70.6，70.3，69.6，67.1，66.7，61.2，60.9(C2，C3，C4，C5，C6α和β)。
实施例10：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-甲基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-羰基)噻唑[13]
●2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-甲基-2-(吡嗪
单同位素质量＝633.119932
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.39(d，1H，J18,17＝1.5Hz，H18)，8.60(d，1H，J16,17＝2.5Hz，H16)，8.50(dd，1H，J17,18＝2.5Hz，J17,16＝1.5Hz，H17)，8.11(s，0.9H，H8α)，7.94(s，0.1H，H8β)，5.52(dd，1H，J2,1＝1.8Hz，J2,3＝2.4Hz，H2)，5.40-5.14(m，2H，H4，H3和H1)，4.36(dd，1H，J6b,6a＝12.9Hz，J6b,5＝5.7Hz，H6b)，4.12-3.99(m，2H，H6a和H5)，2.70(s，3H，H14)，2.16，2.07，2.00，1.90(4s，12H，CH3CO)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝177.6(C10)，172.8(C7)，170.9，170.5，170.3，169.7(4CH3CO)，166,65，160,48(Car)，147.7(C8)，146.1(C16)，144.14(C17)，142.0(C18)，132.8(C11)129.8(C9)，82.3(C1)，71.53(C3或C4)，69.5(C2)，68.6(C5)，66.0(C3或C4)，62.0(C6)，20.7(4CH3CO)。
MS(CI)m/z＝634.21[M+H]+。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-甲基-2-(吡嗪-2-基)噻唑-5-羰基)噻
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.40(s，1H，H18)，8.70(d，1H，J16,17＝2.4Hz，H16)，8.68(d，1H，J17,18＝2,4，H17)，8.00(m，1H，H8α etβ)5.33(d，0.65H，J1,2＝1.8Hz，H1α)，5.26(d，0.35H，J1,2＝1.8Hz，H1β)，5.40-5.14(m，6H，H2，H3，H4，H5和H6)
实施例11：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(噻吩-2-羰基)噻唑[14]
2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(噻吩-2-羰基)噻唑
黄色固体
收率＝92％
单同位素质量＝540.087235
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.12(s，1H，H8)，7.88，(dd，J＝3.9Hz，J＝1.2Hz，1H，H12或H14)，7.65(dd，J＝1.2Hz，J＝4.8Hz，H12或H14)，7.15(dd，J＝5.1Hz，J＝4.8Hz，1H，H13)，5.57(dd，J2,1＝2.1Hz，J2,3＝3.3Hz，1H，H2)，5.42-5.28(m，2H，H4和H3)，5.22(d，1H，H1)，4.38(dd，1H，J6b,6a＝12.3Hz，J6b,5＝6.0Hz，H6b)，4.15-4.05(m，2H，H6a和H5)，2.21，2.10，2.02，1.98(4s，12H，CH3CO)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝177.5(C10)，172.2(C7)，170.9，170.4，170.3，169.7(4CH3CO)，146.2(C8)，142.7(C9)，133.1，132.1(C12，C14)，131.0(C11)，128.1(C13)，82.4(C1)，69.5(C5)，69.1(C3或C4)，68.6(C2)，66.1(C3或C4)，62.1(C6)，21.0，20.8，20.7(4CH3CO)。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(噻吩-2-羰基)噻唑[14]
α和β比率(6/4)：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.09(s，0.6H，H8α)，8.06(s，0.4H，H1β)，7.91(m，1H，Har)，7.85(dd，1H，J＝5.1Hz，J＝0.9Hz，1H，Har)，7.24(dd，J＝3.6Hz，J＝7.8Hz，1H，Har)，(5.32，d，J1,2＝2.1Hz，0.6H，H1α)，5.24(d，J1,2＝1.8Hz，1H，H1β)，4.05-3.40(m，6H，H2，H3，H4，H5，H6)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ＝(179.0(C10)，172.7(C7)，148.3(C8)，140.3(C9)，131.6，128.6，128.5，127.4，127.2(Car)，83.35，81.8(C1α和β)，7.9，74.9，73.9，70.6，70.3，69.6，67.1，66.7，61.2，60.9(C2，C3，C4，C5和C6)。
实施例12：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(2-萘甲酰基)噻唑[15]
●2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(-2-萘甲酰基)噻唑[15a]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.35(s，1H，Har)，8.00-7.85，(m，5H，Har和H8)，7.56(dq，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz，Har)，5.55(dd，J2,1＝2.4Hz，J2,3＝3.0Hz，1H，H2)，5.41-5.27(m，2H，H4和H3)，5.26(d，1H，H1)，4.41(dd，1H，J6b,6a＝12.3Hz，J6b,5＝6.3Hz，H6b)，4.18-4.04(m，2H，H6a和H5)，2.22，2.13，1.98，1.80(4s，12H，CH3CO)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝186.7(C10)，172.9(C7)，170.9，170.1，169.6(4CH3CO)，148.1(C8)，135.15，132.4，131.4，130.0，129.4，128.6，128.2，127.8，126.8，125.1(C9和Car)，82.5(C1)，69.3(C5)，68.9(C3或C4)，68.6(C2)，66.2(C3或C4)，62.0(C6)，20.9，20.6，20.3(4CH3CO)。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(2-萘甲酰基)噻唑[15]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.00(d，J＝6.6Hz，1H，NH)，8.43(s，1H，Har)，8.14(d，J＝5.7Hz，1H，Har)，8.03(dd，J＝6.6Hz，J＝10.8Hz，1H，Har)，7.87(s，1H，H8)，7.81(dd，J＝1.5Hz，J＝6.3Hz，2H，Har)，5.26(d，J2,1＝6.6Hz，1H，H1)，4.98(d，J＝3.9Hz，OH2)，4.80(d，J＝3.9Hz，1H，OH4)，4.75(d，J＝3.9Hz，1H，OH3)，4.45(t，J＝2.7Hz，1H，OH6)，3.77-3.75(m，1H，H2)，3.72-3.67(m，1H，H6a)，3.49-3.37(m，H4，H3，H6)，3.17-3.13(m，1H，H5)。
13C NMR(400MHz，DMSO)δ＝185.7(C10)，173.4(C7)，149.9(C8)，135.2，134.4，132.1，129.3，129.2，128.3，128.1，128.0，127.6，126.8，124.7(C9和Car)，81.8(C1)，79.0(C5)，73.9(C3或C4)，70.4(C2)，66.7(C4或C3)，61.2(C6)。
实施例13：合成5-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-羰基)-2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基噻唑[16]
5-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-羰基)-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基噻唑[16a]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.14(s，1H，H8)，5.60(dd，J2,1＝1.8Hz，J2,3＝2.4Hz，1H，H2)，5.40-5.27(m，2H，H4和H3)，5.14(d，1H，H1)，4.38(dd，1H，J6b,6a＝12.9Hz，J6b,5＝6.0Hz，H6b)，4.11-4.02(m，2H，H6a和H5)，2.21-1.69(m，27H，4CH3CO H金刚烷基)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝197.1(C10)，170.4(C7)，170.4，169.8，169.0，168.6(4CH3CO)，142.9(C8)，129.6(C9)，81.6(C1)，68.1(C3或C4)，67.9(C5)，67.4(C2)，64.8(C3或C4)，60.9(C6)，45.4，38.8，38.6，37.7，35.5，27.3，27.2，26.9(C金刚烷基)，19.8，19.7，19.5(4CH3CO)。
●5-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-羰基)-2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基噻唑[16]
α和β比率(7/3)：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.08(s，0.7H，H8α)，8.05(s，0.3H，H8β)，5.27(d，J1,2＝1.8Hz，0.7H，H1α)，5.17(d，J＝0.9Hz，0.3H，H1β)，4.00-3.30(m，6H，H2，H3，H4，H5，H6)，2.12-1.85(m，16H，H金刚烷基)
13C NMR(400MHz，DMSO)δ＝196.8(C10)，178.4(C7)，145.6(C8)，127.3(C9)，81.9(C1)，78.9(C5)，73.9(C3或C4)，70.3(C2)，66.7(C4或C3)，61.2(C6)，45.5，36.0，27.7(C金刚烷基)
实施例14：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-异烟酰基噻唑[17]
●2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-异烟酰基噻唑[17a]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.80(d，J＝5.7Hz，NH和HAr)，7.90(s，1H，H8)，7.64(d，2H，HAr)，5.54(dd，J2,1＝1,8Hz，J2,3＝3.0Hz，1H，H2)，5.34-5.29(m，2H，H4和H3)，5.20(d，1H，H1)，4.40(dd，1H，J6b,6a＝12.3Hz，J6b,5＝5.7Hz，H6b)，4.15-4.04(m，2H，H6a和H5)，2.22，2.13，2.03，1.92(4s，12H，CH3CO)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝185.2(C10)，173.8(C7)，170.8，170.3，170.2，169.6(4CH3CO)，150.6(Car)，149.4(C8)，144.5(Car)，130.3(C9)，122.3(Car)，82.6(C1)，69.4(C5)，69.1(C3或C4)，68.3(C2)，65.8(C3或C4)，62.0(C6)，20.9，20.7，20.5(4CH3CO)。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-异烟酰基噻唑[17]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.74(dd，J＝1.8Hz，J＝4.5Hz，2HHar)，7.80(s，0.9H，H8α)，7.77(s，0.1H，H8β)，7.71(dd，J＝1.5Hz，J＝4.5Hz，2H，Har)，5.32(d，J1,2＝2.1Hz，0.9H，H1α)，5.26(d，J＝0.9Hz，0.1H，H1β)，3.89(m，0.9H，H2α)，3.94(m，0.1H，H2β)，3.82-3.72(m，4H，H3，H4，H6)，3.50-3.43(m，1H，H5)
13C NMR(400MHz，DMSO)δ＝184.2(C10)，173.9(C7)，151.5(C8)，150.1，144.9，127.3，122.0(C9，Car)，83.5(C1)，75.1(C5)，70.6(C3或C4)，69.5(C2)，67.1(C4或C3)，60.9(C6)。
实施例15：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)噻唑[18]
●2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)噻唑[18a]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.43(s，1H，H8)，5.48(dd，J2,1＝2.1Hz，J2,3＝3.0Hz，1H，H2)，5.40-5.32(m，2H，H4和H3)，5.22(d，1H，H1)，4.38(m，3H，J12,13＝7.2Hz，H6b和H12)，4.13-4.00(m，2H，H6a和H5)，2.20，2.08，2.05，2.04(4s，12H，CH3CO)，1.39(t，3H，H13)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝174.4(C10)，173.9(C7)，170.4，170.2，169.7(4CH3CO)，161.0(C11)151.6(C8)，127.6(C9)，82.1(C1)，69.7(C5)，68.8(C3或C4)，68.6(C2)，66.2(C3或C4)，63.0(C12)，62.1(C6)，20.9，20.8(4CH3CO)，14.1(C13)。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)噻唑[18]
实施例16：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-溴苯甲酰基)噻唑[19]
●2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-溴苯甲酰基)噻唑[19a]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.80(d，J＝5.7Hz，NH和HAr)，7.90(s，1H，H8)，7.64(d，2H，HAr)，5.54(dd，J2,1＝1,8Hz，J2,3＝3.0Hz，1H，H2)，5.34-5.29(m，2H，H4和H3)，5.20(d，1H，H1)，4.40(dd，1H，J6b,6a＝12.3Hz，J6b,5＝5.7Hz，H6b)，4.15-4.04(m，2H，H6a和H5)，2.22，2.13，2.03，1.92(4s，12H，CH3CO)。
13C NMR(300MHz，CDCl3)δ＝185.2(C10)，173.8(C7)，170.8，170.3，170.2，169.6(4CH3CO)，150.6(Car)，149.4(C8)，144.5(Car)，130.3(C9)，122.3(Car)，82.6(C1)，69.4(C5)，69.1(C3或C4)，68.3(C2)，65.8(C3或C4)，62.0(C6)，20.9，20.7，20.5(4CH3CO)。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-溴苯甲酰基)噻唑[19]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝8.74(dd，J＝1.8Hz，J＝4.5Hz，2HHar)，7.80(s，0.9H，H8α)，7.77(s，0.1H，H8β)，7.71(dd，J＝1.5Hz，J＝4.5Hz，2H，Har)，5.32(d，J1,2＝2.1Hz，0.9H，H1α)，5.26(d，J＝0.9Hz，0.1H，H1β)，3.89(m，0.9H，H2α)，3.94(m，0.1H，H2β)，3.82-3.72(m，4H，H3，H4，H6)，3.50-3.43(m，1H，H5)
13C NMR(400MHz，DMSO)δ＝184.5(C10)，173.7(C7)，151.0(C8)，141.8，132.7，129.0，127.4，118.2，127.4(C9，Car)，81.9(C1)，79.0(C5)，73.8(C3或C4)，70.3(C2)，66.6(C4或C3)，61.2(C6)。
实施例17：合成2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-氰基苯甲酰基)噻唑[20]
●2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-氰基苯甲酰基)噻唑[20a]
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.80(d，J＝5.7Hz，NH和HAr)，7.90(s，1H，H8)，7.64(d，2H，HAr)，5.54(dd，J2,1＝1,8Hz，J2,3＝3.0Hz，1H，H2)，5.34-5.29(m，2H，H4和H3)，5.20(d，1H，H1)，4.40(dd，1H，J6b,6a＝12.3Hz，J6b,5＝5.7Hz，H6b)，4.15-4.04(m，2H，H6a和H5)，2.22，2.13，2.03，1.92(4s，12H，CH3CO)。
●2-(α-D-甘露吡喃糖基)氨基-5-(4-氰基苯甲酰基)噻唑[20]
α和β比率(8/2)：
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.44(m，0.8H，NH)，9.06(d，J＝8.0Hz，0.2H，NH)，7.80(s，1H，H8)，7.76(m，4H，Har)，5.20(m，1H，H1)，5.00(m，1H，OH2)，4.85(m，1H，OH4)，4.43(m，1H，OH3)，4.42(m，1H，OH6)，3.87-3.40(m，6H，H2，H3，H4，H5，H6)
13C NMR(400MHz，DMSO)δ＝184.6(C10)，173.3(C7)，150.17(C8)，137.0，131.7，130.3，128.8，127.8，125.9，125.6(C9，Car，CN)，83.4(C1)，75.0(C5)，70.6，69.6，67.1，66.7，60.9，54.9(C2，C3，C4，C5，C6)。
实施例17双：合成杂环参比化合物
●1-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-甘露吡喃糖基)-4-甲基硫烷基嘧啶-2(1H)-(硫)酮(13b)
向甘露糖基异硫氰酸酯2b(1,54mmol；2当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入噻唑二烯(thiazadiene)8b(1,3mmol；1当量)。在室温下搅拌15分钟后，加入三乙胺(1,69mmol；2,2当量)，将所得到的混合物搅拌30分钟。有机相用水(2×20mL)洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发后，残余物通过硅胶层析法纯化(乙酸乙酯/石油醚：4/6)。
黄色固体
定量收率。
RMN 1H(CDCl3)：7,59(d，1H，J1，2＝9,6Hz，H1)；7,55(d，1H，J6p，5p＝7,2Hz，H6嘧啶)；6,53(d，1H，J5p,6p＝7,2Hz，H5嘧啶)；5,47(t，1H，J3，4＝3,3Hz，H3)；5,27-5,31(m，1H，H2)；5,00(d，1H，J4，3＝3,6Hz，H4)；4,59(dd，1H，J6b，6a＝12,0Hz，J6b，5＝8,4Hz，H6b)；4,49(dd，1H，J6a，6b＝12Hz，J6a，5＝5,7Hz，H6a)；4,32-4,36(m，1H，H5)；2,61(s，3H，SCH3)；2,26(s，3H，CH3CO)；2,18(s，3H，CH3CO)；2,09(s，3H，CH3CO)；1,98(s，3H，CH3CO)。
RMN 13C(CDCl3)：181,8(C2嘧啶)；172,9(C4嘧啶)；170,6，169,9和169,2(4CH3CO)；139,6(C6嘧啶)；108,4(C5嘧啶)；80,0(C1)；76,5(C5)；68,4和68,3(C3和C4)；67,4(C2)；60,4(C6)；21,0，20,9，20,8和20,7(4CH3CO)；13,2(S-CH3)。
MS(CI)；m/z：489[M+H]+。
[α]D 20：+27,8°(c＝1DCM)。
●4-氨基-1-(2,3,4,6-四羟基-α-D-甘露吡喃糖基)嘧啶-2(1H)-(硫)酮(NM34)
将化合物13b溶解于7M氨/甲醇溶液(5mL)中，将混合物在室温下搅拌一天。减压蒸发后，残余物通过硅胶层析法纯化(MeOH/CH2Cl2：30/70)。
MM＝289,321g/mol
白色固体
收率＝86％
RMN 1H(MeOD)：7,93(d，1H，J6p，5p＝7,8Hz，H6嘧啶)；7,19(d，1H，J＝9,0Hz，H1)；6,23(d，1H，J5p，6p＝7,5Hz，H5嘧啶)；4,37(dd，1H，J6b，6a＝12,3Hz，J6b，5＝9,0Hz，H6b)；4,11-4,07(m，2H，H2和H4)；4,01(dd，1H，J5，6＝9,3Hz，J5，4＝4,2Hz，H5)；3,84(d，1H，J＝2,7Hz，H3)；3,63(dd，1H，J6a，6b＝12,0Hz，J6a，5＝4,5Hz，H6a)。
RMN 13C(MeOD)：184,2(C2嘧啶)；162,0(C4嘧啶)；143,9(C6嘧啶)；100,1(C5嘧啶)；83,8(C5)；83,2(C1)；73,6(C2或C4)；70,9(C3)；68,4(C2或C4)；60,6(C6)。
MS(CI)；m/z：290[M+H]+。
[α]D 20：+47,2°(c＝1H2O)。
●1-(2,3,4,6-四羟基-α-D-甘露吡喃糖基)-4-甲氧基嘧啶-2(1H)-(硫)酮(NM30)
将甲醇钠(0,75mmol；5当量)加入到13b在甲醇(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸发后，残余物通过硅胶层析法纯化(MeOH/CH2Cl2：30/70)。
白色固体
收率＝61％
RMN 1H(CDCl3)：8,24(d，1H，J＝7,5Hz，H6嘧啶)；7,25(d，1H，J1，2＝8,7Hz，H1)；6,47(d，1H，J5p，6p＝7,5Hz，H5嘧啶)；4,31(dd，1H，J6b，6a＝12,0Hz，J6b，5＝8,7Hz，H6b)；4,04-4,12(m，3H，H2H4和H5)；4,01(s，3H，OCH3)；3,88(d，1H，J＝2,4Hz，H3)；3,70(dd，1H，J6a，6b＝12,3Hz，J6a，5＝4,2Hz，H6a)。
RMN 13C(CDCl3)：186,2(C2嘧啶)；167,3(C4嘧啶)；147,0(C6嘧啶)；102,1(C5嘧啶)；84,0和83,9(C1和C2或C5或C6)；73,4(C2或C5或C6)；70,8(C3)；69,0(C2或C5或C6)；60,8(C6)；55,6(S-CH3)。
MS(CI)；m/z：305[M+H]+。
HRMS(MALDI)；m/z：计算值C11H16N2O6S[M+Na]+＝327,0621；测量值＝327,0633；Δ＝3,7ppm。
[α]D 20：+20,7°(c＝1MeOH)。
实施例17ter：合成1-((5-乙酰基噻唑-2-基)氧基)-α-D-吡喃甘露糖
2-氨基-5-乙酰基噻唑
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)：7.96(bs，2H NH2)，7.91(s，1H，H2)，2.34(s，3H，H5)
13C NMR(100MHz，DMSO)：δ(ppm)：188.34(C4)，174.42(C1)，149.35(C2)，127.59(C3)，25.56(C5)
mP＝176-178℃
MS，ei m/z＝141.93
Sandmeyer反应的通用程序
将氨基噻唑(1当量)在37％HCl中溶解，冷却至-5℃。经1小时加入亚硝酸钠(3当量)在最少的水中的溶液，随后搅拌30分钟。经40分钟加入CuSO4.H2O(4当量)和NaCl(20当量)的水溶液，随后将绿色溶液搅拌30分钟，随后加热至60℃达1小时。混合物通过DCM萃取，随后用饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，在硅胶垫上过滤，用DCM洗脱，真空浓缩。
71％收率，黄色粉末状。
2-氯-5-乙酰基噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.06(s，1H，H2)，2.55(s，3H，H5)
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)：189.61(C4)，159.30(C1)，145.76(C2)，142.67(C3)，27.21(C5)
mP＝48.8-49.9℃
SM，Ci m/z：[m+H+]＝161.9
形成醇的通用程序。
将氯噻唑(1当量)在1M NaOH溶液(5mL/mmol)中溶解，加入碘化钾(0.2当量)。将溶液温热至80℃达2小时，随后冷却。加入1M HCl，直至颜色变化，混合物通过AcOEt萃取，经MgSO4干燥，真空浓缩。粗产物通过柱层析法在硅胶上纯化(柱层析法(EP/AcOEt，1:1-3:7))。
66％收率，黄色粉末状。
2-羟基-5-乙酰基噻唑
C5H5NO2S
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)：12.13(bs，1H，OH)，8.17(s，1H，H2)，2.41(s，3H，H5)
13C NMR(100MHz，DMSO)：δ(ppm)：189.06(C4)，172.39(C1)，133.51(C2)，120.64(C3)，24.89(C5)
mP＝158.2-159℃
MS，Ci m/z：[m+H+]＝143.9，[m+NH4 +]＝160.93
甘露糖的甲硅烷基化
在氩气气氛和磁力搅拌下，将α-D-甘露糖(1当量)溶解于吡啶中。加入HMDS(8.6当量)和TMSCl(7.12当量)，混合物变为白色。在90分钟期间，将混合物加热至75℃，随后通过水淬灭，用戊烷萃取，经MgSO4干燥，真空浓缩。进行若干次共蒸发，以除去吡啶残余物。白色油直接使用无需进一步纯化。
定量收率
2,3,4,6-五-O-三甲基甲硅烷基-α-D-吡喃甘露糖
1-((5-乙酰基噻唑-2-基)氧基)-α-D-吡喃甘露糖
在烧瓶中，在氩气气氛和磁力搅拌下，将羟基噻唑(1当量)溶解于DCM中，加入四丁基碘化铵(6当量)和二异丙基胺(13当量)。加入3A°分子筛后，将混合物搅拌1小时。
在另一个烧瓶中，将五-O-三甲基甲硅烷基-甘露糖溶解于DCM中，冷却至℃，加入三甲基甲硅烷基碘化物。将混合物搅拌10分钟，通过与苯共蒸发除去溶剂。3次加入苯后，将残余物溶解于DCM中，加入到第一混合物中，搅拌20小时。
将混合物过滤，随后溶解于甲醇中。加入H+大孔树脂，将介质搅拌1小时，随后过滤，真空浓缩，在硅胶柱层析法上纯化(DCM/MeOH，95：5-8-2)，以得到黄色粉末。
1H NMR(400MHz，MeOH)：δ(ppm)：8.21(s，1H，H8)，5.57(d，3J＝1.2Hz，1H，H1)，3.97(dd，3J＝1.2/3.2Hz，1H，H2)，3.90(dd，3J＝2.3/12.1Hz，1H，H6)，3.80(dd，3J＝5.2/12.1Hz，1H，H6’)，3.75(t，3J＝9.6Hz，1H，H4)，3.64(dd，3J＝3.2/9.5Hz，1H，H3)，3.44(ddd，3J＝2.3/5.2/9.6Hz，1H，H5)，2.41(s，3H，H11)
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)：191.4，172.3，135.7，120.3，83.5，81.5，74.9，71.3，67.5，62.3，25.0
FT-IR：(ATR en cm-1)
[α]D＝
MS，ESI m/z：[m+Na+]＝328.0
HRMS，ESI：[MNa+]计算值＝328.04614Da，[MNa+]测量值＝328.04562Da
实施例18：甘露糖-衍生的环糊精化合物的细胞结合研究
1-4关于大肠杆菌泌尿道感染
实施例18.1：结果
血凝集抑制测定(HIA)
通过显示作为1型伞状大肠杆菌尿道病发菌株的伞毛尖端粘附素的FimH粘附素介导的血凝集(HIA)的抑制允许第一生物评价新合成的糖缀合物的多价特性。观察到血凝集为血红细胞，通过与伞状细菌形成空间-填充交联的网络，保持为悬浮液。
通过HIA评价甘露糖-衍生的β-环糊精化合物1(实施例2双)、2(实施例1)、3(实施例2双)和4(实施例2)对于1型有菌毛的临床大肠杆菌分离物UTI89的结合亲和力。在三种不同的细菌浓度下重复测定三次。n-庚基α-D-甘露糖苷(HM)(一种有效的一价FimH抑制剂)已包括在测定中作为参比。通过将单价衍生物1和3与七价配体2和4分别比较，估计多价效果。
通过使HM限制于β-环糊精(CD)核，通过ITC证明对于FimH显著降低的亲和力也在血凝集测定(表3)中反映。实际上，当在不同的细菌浓度中比较单价衍生物1和3与HM时，观察到>16倍增加的滴定度。该显著的亲和力损失可能是由于CD核而不是三唑或限制部分。实际上，我们先前显示携带后一种官能团的一价HM参比在HAI中保持细菌亲和力(Gouin，S.G.等人，ChemMedChem 5，749-55(2009)；Almant，M.等人Chem.Eur.J.17：10029-10038(2011)。
使用2/1和4/3的滴定度比率，得到62-256范围的高相对抑制效力(RIP)值。基于甘露糖克分子浓度(除以七个限制的抗原表位的值)，这相对应于显著的多价效果，具有9-36倍增强。然而，这些值可被过高评价并且应解释为注意考虑单价衍生物1和3不如HM有效，为其几十分之一。当选择HM作为参比时，对于2/HM和4/HM，2-8范围的RIP值指示最佳统计增强。这些结果清楚地突显选择相关参比来估计潜在的多价效果的困难。具体地，其显示具有与它们的多价对应物(counterpart)最接近的化学结构的一价配体并非必然是最相关的参比。
表3.通过豚鼠红细胞的UTI89大肠杆菌菌株，HM和合成的糖缀合物1-4对血凝集的最低抑制浓度(MIC，以μM计)。后面的不同的细菌浓度用每ml菌落形成单位(CFU)的数量表示，最低值恰好高于血凝集滴定度。相对抑制效力(RIP)呈现与选择的参比相比MIC的改进。
等温量热法，对FimH的亲和力
使用等温量热法(ITC)测量1、2、3和4与FimH的单价凝集素结构域的相互作用。在VP-ITC测量细胞中，在FimH溶液中滴定每一种化合物，以得到总体结合焓和熵。以及，在细胞中采用与配体2和4反向方式滴定FimH，以观察在局部高但是总体有限的FimH浓度之后的独特的结合事件。在1型-伞状大肠杆菌遇到在上皮膜上的高甘露糖基化的糖蛋白的情境下，这些后面的条件可更加在生物学上相关。
FimH对一价配体1和3的亲和力在微摩尔范围(表4)，其显著低于游离HM，但是指示仅识别甘露糖。这可能是在γ-CD圆锥体中包括HM的疏水部分的结果。
ITC数据显示2和4二者对FimH具有纳米摩尔亲和力并且在功能上为多价的(表4，图20和21)。使用七价配体4滴定具有较大的摩尔比n，接近7的结构化合价，与2相比，通过较大的焓贡献证实，其通过较大的熵损失补偿。配体2对于FimH的亲和力与4类似，尽管其较低的功能化合价，由反向滴定所得到的拟合，其摩尔比n＝3。
我们提议在局部高但是总体有限的FimH浓度(表4)下，在反向滴定条件下捕获3种FimH分子与2的高亲和力复合物(Kd＝2.86±0.03nM)。与此相反，在单一步骤中，衍生物4达到被FimH完全占据(n＝7-8)。显然，与HM配体较长的乙二醇连接基使得FimH更容易同时结合所有七种甘露糖苷。
表4.直接等温滴定证明对于衍生物1和3的低甘露糖样亲和力，和对于衍生物2和4的HM样亲和力。处理量热数据以包括整个结合事件(1)，或排除尖的热信号(2)。对于2，观察到摩尔比n偏差，取决于滴定的方向。在正常的滴定中，在测量细胞中，将化合物1、2、3、4注入FimH溶液中。在反向滴定中，在测量细胞中，将FimH的溶液注入化合物1、2、3、4的溶液中。在反向滴定实验期间得到的值用灰色指示。
由于多价的细菌交联
研究使用表面荧光显微术，在具有基于β-CD的乙二醇(glycol)-簇2和4的溶液中，捕获活的细菌的可能性。
决定评价当凝集素在表达1型伞毛的细菌伞毛大肠杆菌菌株UTI89的尖端连接时，在ITC、DLS和SAXS中证明的FimH聚集是否也会发生。所述细菌从培养基在PBS中稀释，加入糖-缀合的2或4的十倍稀释系列。细菌细胞随后使用吖啶橙着色。
具有高配体化合价的糖聚合物先前已显示促进细菌在溶液中成簇(Disney，M.D.等人，J.Am.Chem.Soc.126：13343-13346(2004)。使用基于β-CD的乙二醇-簇2和4也观察到相同的现象(图1)。通过糖缀合物形成细菌簇可通过它们交联至少两种属于不同的细菌的FimH的效力来解释。这些结果与ITC实验一致，显示多价2和4聚集FimH分子。
用于细菌膀胱细胞结合的抗粘附
在与先前的描述(Wellens，A.等人，PLoS ONE 3：e2040(2008))类似的程序中，在膀胱细胞系5637上，体外测试HM-衍生的环糊精1-4的抗粘附能力。CD缀合物1-4以十倍系列稀释。最低抑制浓度(MIC)指示我们看到FimH与膀胱细胞结合的一些抑制时糖的浓度，然而，它们不指示完全抑制。CD-缀合物1-4的MIC值遵循与在HIA中记录的抑制浓度类似的趋势。在抑制细菌与膀胱细胞粘附方面，七价化合物2和4比它们的一价类似物有效得多。具有短尺寸连接基的七价CD-缀合物2仍显示最高抑制效力之一。
表5.CD缀合物1-4对膀胱细胞系5637的抗粘附效力
体内降低细菌载荷-防止泌尿道感染
经由在C3H/HeN小鼠的膀胱中的导管，通过将1-4与UTI89菌株共同滴注，评价体内抑制。本研究为采用UTI小鼠模型，多价抗粘附化合物的第一体内评价。设计的糖缀合物与大肠杆菌菌株UTI89的滴注抑制FimH与在膀胱的上皮衬里处显示的甘露糖基化的尿路斑块蛋白结合。对于每一种浓度的拮抗剂，使用十个动物的组。通过减去对于未经处理的动物得到的平均值表达细菌计数的降低(n＝14，5.47±0.18Log10CFU，图19的基线)。在感染后6小时将动物处死。
对于滴注1mM单价衍生物1和3，感染水平降低10倍。对于相同的显著性，我们先前观察到，使用5mM的HM，在感染后1小时，在小鼠膀胱中，类似水平的抑制(Wellens，A.；Garofalo，C.；Nguyen，H.；Van Gerven，N.；R.；Hernalsteens，P.；Wyns，L.；Oscarson，S.；De Greve，H.；Hultgren，S.J.；Bouckaert，J.PLoS ONE2008，3，e2040)。将一价HM衍生物1和3的浓度降低至0.1mM导致抑制效率的显著降低。因此，对于显著的体内抑制效率，需要高浓度的HM和HM缀合物1和3。
重要地，在较低浓度下，使用七价衍生物2和4，感染减少高得多。与一价HM衍生物1和3(1mM)相比，1/100倍浓度(10μM)的多价衍生物2和4仍实现相同的细菌减少。在非常低剂量(分别1.8和2.5μg)下将多价2和4注入动物。间隔臂长度不显著影响抑制值，在不同的浓度测试下，两组化合物1,3和2,4行为非常类似。
实施例18.2：材料和方法
抑制血凝集
将UIT89临床分离物在LB培养基中在37℃下静态生长48小时，分析豚鼠血红细胞的血凝集。将细菌和血红细胞(RBCs)二者在冰冷的PBS(17mM K/NaH2PO4、150mM NaCl)中洗涤3次。PBS用于所有稀释。96-孔圆底微量滴定板用于稀释。
在25μL体积的细菌的PBS中，在2倍稀释系列中测定凝集的滴定度。孔1为阴性对照，不含细菌，但是含有25μL PBS。将25μL PBS和50μL 5％RBC加入到最终的100μL体积中。在4℃下1小时后，测定滴定度作为导致血凝集的细菌的最低浓度。
在血凝集抑制测定中，保持测得的血凝集滴定度两倍的细菌浓度不变。首先，在25μL PBS中实施抑制化合物的2倍稀释系列。在孔1中改为仅加入25μL PBS作为阴性对照。加入25μL的细菌溶液和50μl的5％血红细胞，以到达100μL的最终体积。让板在4℃下保持1小时，随后呈现读取最低抑制浓度(MIC)。
表面荧光显微术：将UTI189大肠杆菌菌株在LB中在37℃下静态生长过夜，洗涤(3次)，在PBS(137mM NaCl、2.7mM KCl、10mM Na2HPO4、1.76mM K2HPO4，pH 7.4)中稀释至OD600nm＝1。100μl糖缀合物-凝集的大肠杆菌在1ml PBS中洗涤，再悬浮于200μl 0.1％吖啶橙中，在室温下保持2.5小时。将细菌细胞在1ml PBS中再次洗涤，以除去未结合的吖啶橙。显微镜玻璃用100％EtOH漂洗，随后空气干燥。将5μl细胞悬浮液放在显微镜玻璃上，空气干燥，使用激发波长为408nm的激光显现。
膀胱细胞结合
采用与在(Wellens，A.等人，PLoS ONE 3：e2040(2008))中描述的类似的程序，在膀胱细胞系5637上，体外测试n-庚基α-D-甘露糖苷-衍生的环糊精1-4的抗粘附能力。配体已稀释10倍，这也是这些测试的分辨率限度。
体内实验的程序
泌尿道感染的鼠科动物模型用于测试化合物抑制UTI89在膀胱中定居的能力[Hung C.S.；Dodson，K.W.，Hultgren S.J.Nat.Protoc.2009，4，1230-1243和Wellens A.；Garofalo C.；Nguyen H.；Van Gerven N.；R.；Hernalsteens，J.-P.；Wyns，L.；Oscarson，S.；.De GreveH.；Hultgren S.J.；Bouckaert，J.PLoS ONE 2008，3，e2040]。将具有高浓度化合物的溶液加入到UTI89的再悬浮液中，随后给予小鼠。将八周大雌性C3H/HeN小鼠(Harlan，Horst，荷兰)麻醉，经由经尿道导管插入术感染107CFU UTI89在PBS中的溶液，或在具有提及的浓度的化合物的PBS。在感染后24小时将小鼠处死，收获膀胱，均质化，并且再悬浮于PBS中。在LB培养基琼脂板上沾上系列稀释物。通过计数从膀胱回收的CFU，测定细菌载荷。动物实验经过Ethical Committer forAnimal Experiments of Vrije Universiteit Brussel批准，并且符合所有相关的国家立法和学会政策。施用Mann-Whitney检验，以GraphPad Prism版本5.1，用于比较由未经处理的组和抑制组得到的数据，显示双尾P值(GraphPad软件)。
实施例19：关于大肠杆菌感染，杂环-甘露糖苷化合物6(实施例3)的体外结合研究
抑制血凝集
大肠杆菌FimH粘附素与豚鼠红细胞的糖萼的相互作用在孔中形成交联的网络。以两倍稀释系列加入的糖缀合物防止凝集反应。抑制滴定度定义为仍抑制血凝集时糖缀合物的最低浓度。将UTI89大肠杆菌在LB中在37℃下静态生长过夜，在冰冷的磷酸盐-缓冲的盐水中洗涤三次，再溶解。在具有150mM NaCl的25μL 20mM HEPES pH 7.4中制备糖缀合物的两倍稀释，由1mM起始，作为最高浓度。将细菌溶液(25μL)加入到化合物的两倍稀释系列中。最后将在缓冲液中洗涤并且稀释至5％的50μl豚鼠血红细胞加入到最终的100μL中，并且在冰上保持30分钟，随后读取。由于系列稀释，最大误差为±1个孔，或2倍(图2)。
表面胞质基因共振
首先评价化合物的亲和力，随后在表面胞质基因共振溶液竞争测定中测量。如先前描述的那样来表述FimH的凝集素结构域，并且在pH 4.0下在50mM HCOOH中在SPFF(磺基丙基快速流)离子交换柱(GEHealthcare)上纯化。CM5传感器芯片(Biacore，GE Healthcare)已涂布一层氨基-官能化的一价庚基甘露糖苷至60RU(响应单位)，并且已测定FimH与传感器芯片结合的动力学。在补偿3mM EDTA和0.01％Tween20的HBS缓冲液中已实施所有数据收集。使用单一10秒注射100mM NaOH的水溶液，进行再生。
如下设定溶液亲和力抑制实验：使用一系列24种增加浓度(0-750nM)的化合物(浓度A，在溶液亲和力等式中可变)抑制恒定的FimH浓度(浓度B，在溶液亲和力等式中拟合的参数)。衍生自先前实验的动力学常数ka和kd以及Rmax保持恒定，以测定在芯片上显示与庚基甘露糖苷结合的未抑制的FimH浓度。
通过Biacore软件提供的溶液亲和力使用等式
(B-A-Kd)/2+(0.25*(A+B+Kd)^2-A*B)^0.5，其中B表示FimH的未抑制的浓度，A为可变的化合物浓度。
表6通过抑制FimH与在CM5传感器芯片(Biacore3000)上固定的氨基-辛基α-D-甘露糖苷结合，对于NM30(实施例17双)、NM34(实施例17双)和化合物6(实施例3)的溶液亲和力测量。用2个不同批次的纯化的FimH蛋白质和合成的化合物6重复结果。
化合物 Kd(nM)
NM30(实施例17双) 920
NM34(实施例17双) 2370
化合物6(测量1) 216
化合物6(测量2) 220±7.71
等温滴定量热法
此外，对于化合物6(实施例3)，使用ITC，已测量焓、亲和力平衡常数Ka和摩尔比。使用单一位点结合模型(Origin 7.0)，通过非线性回归，分析整体的热效果。与理论滴定曲线拟合的实验数据得到缔合常数(Ka)、结合的焓(ΔH)和摩尔比n。由等式ΔG＝ΔH-TΔS＝-RtlnKa已计算对亲和力的熵贡献和Gibbs自由能变化(ΔG)，其中T为绝对温度，R为克分子气体常数(8.314J.mol-1.K-1)。ITC测量指示对于化合物6，FimH的亲和力为197nM，与使用表面胞质基因共振测量报道的值非常类似(图4)。
在具有杂环衍生的甘露糖苷化合物6的复合物中，FimH的晶体结构
在使用20mM磷酸Na/K、0.1M Bis Tris丙烷pH 6.5、20％(w/v)PEG 3350作为沉淀剂溶液的sitting液滴蒸气扩散实验中，由10mg/mlFimH与2mM的化合物6共结晶，得到晶体。在晶体中，FimH和化合物6之间的分子相互作用由与酪氨酸48和137(成熟的FimH序列编号)的芳族堆叠相互作用以及通过羧甲基与Tyr137的水-介导的氢键键合(图5)组成。
实施例20：使用动态成像的药代动力学，使用解剖的药代动力学和分布，体内抑制小鼠膀胱的定居
实施例20.1：结果
体内药代动力学和-分布、膀胱靶向和保留
动态成像
将C3H/HeN小鼠(n＝3)静脉内注射57-76MBq的化合物5(放射性标记的化合物5，实施例2双)(3μg/动物)，以允许糖-缀合的CD衍生物实时成像(图6)。使用安装针孔瞄准仪的γ-照相机，使用动物的左侧布置，实施图像获得，1分钟获得60个图像。
图像处理考虑对针孔开口的灵敏度校正。在整个身体、肝、肾、膀胱和心脏之上绘制关注的区域(ROIs)，结果用％注射的活性(％IA)表示。
图像处理允许定量在膀胱中的示踪剂化合物5(潜在的细菌感染的轨迹)(图7)。在心脏、肝和肾中活性降低，而在膀胱中不然。在三只小鼠中这些初步结果的分析指示20％的5在注射后仅约5分钟后到达膀胱，1小时后多于30％的示踪剂5到达膀胱(图7A)。15-20％在肝中沉降，少于5％的保留在肾中(指示没有再循环)(图7B)。
使用三种不同的剂量(3μg、60μg和300μg)的99mTc-螯合的示踪剂分子5，在2、5、10、20和30分钟时间点实施血液取样，每一个时间点四只小鼠。此外，仅对于最低剂量，在1小时、3小时、6小时和24小时的后来的时间点，对于每一种剂量，通过解剖追踪5在主要小鼠器官中的分布。解剖允许测量在肾、肝和膀胱中每克的活性(％注射的活性/克器官)。选择这些时间点来涵盖UTI89在C3HHeN小鼠中的致病周期：0-6小时粘着、侵入和早期IBC(细胞内细菌群落)形成，6-12小时(成熟为中间-IBCs)，从16小时起：流出膀胱壁，以丝状铺展进入膀胱内腔并且再次引发IBC级联(Justice，S.S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：1333-1338(2004))。所有放射性测量已校正衰变。药理学-分布实验利用3种浓度(3/60/300μg)来检查剂量对生物分布的效果。实施心脏、肺、肾和肝的最终解剖和血液收集，以了解有多少化合物保留在动物中。
血液分布曲线(图7B)证实在30分钟后保留在血液中的低活性。300μg的最高剂量显示明显升高的血液活性，在通过解剖的分布分析中同样可观察到(表7)。
表7.在小鼠器官(包括膀胱)中，5的活性
3μg ％IA/G 60μg 300μg
％IA/G ％IA/G
时间 30分钟 1h 3h 6h 24h 30分钟 30分钟
心脏 4.08±0.85 3.66±0.96 2.93±0.26 2.91±0.29 3.27±0.26 1.80±0.34 0.96±0.16
肺 2.33±0.42 2.34±0.44 1.69±0.23 1.93±0.36 1.58±0.09 1.64±0.32 1.49±0.29
肝 6.50±1.26 5.56±0.77 4.98±0.45 5.10±0.63 5.69±0.50 4.26±0.36 2.43±0.14
左肾 3.83±0.80 1.89±0.26 1.57±0.08 1.64±0.20 1.51±0.28 3.07±1.04 4.36±0.38
右肾 3.33±0.41 1.98±0.41 1.61±0.15 1.46±0.12 1.44±0.26 4.72±2.80 4.00±0.70
血液 0.66±0.19 0.27±0.02 0.21±0.01 0.18±0.04 0.10±0.01 0.77±0.09 1.45±0.34
膀胱 5.06±4.21 2.92±1.36 1.37±0.17 1.39±0.24 2.08±0.79 1.22±0.46 2.19±2.82
在24小时时间段期间，在其它器官(肺、肾、血液和膀胱)中的活性保持降低，指示肾不再循环化合物，并且血液可无阻碍地将糖-缀合物5从血液通过肾清除至膀胱中。
肝和心脏证明在24小时期间5几乎稳定的活性。增加5的剂量降低它们的活性百分数(30分钟时间点)，而在血液中的百分数增加。这意味着在通过肾过滤进入膀胱之前，5较少保留在肝和心脏中，但是更多保留在血液中。因此，较高剂量的5引起在膀胱中较高浓度的β-CD衍生物。
在鼠科动物膀胱炎模型中的体内抑制
经由在C3H/HeN小鼠的膀胱中的导管，通过共同滴注糖缀合物化合物1-4以及UTI89菌株，评价体内抑制。有限数量的论文描述抗粘附甘露糖苷治疗UTIS的体内效率。有兴趣的研究已显示携带疏水糖苷配基的一价甘露糖苷可降低体内细菌水平。就本发明人所有的知识范围来说，本研究为采用UTI小鼠模型第一次体内评价多价抗粘附化合物。滴注具有大肠杆菌菌株UTI89的设计的糖缀合物抑制FimH与在膀胱的上皮衬里处显示的甘露糖基化的尿路斑块蛋白的结合(图8)。当以0.01mM(相对应于仅2μg/小鼠的剂量)加入七价衍生物2和4时，感染水平降低5-10倍。必须采用1mM浓度的单价衍生物1和3以实现同等水平的抑制。比起分别携带短-连接基的它们的类似物1和2，具有较长间隔基的一价3和七价4为更好的抑制剂。使用HM事先观察到这种水平的侵入抑制(p≤0.01)，但是在5mM的较高浓度下(1小时，解剖侵入和鲁米那)。
总而言之，结果表明多价HM-缀合物快速到达并且在膀胱中累积，在身体中具有长的保留时间，并且这些是通过(单一注射)静脉内注射治疗UTI的两个重要的要求。60μg的注射质量将对细菌粘附具有显著的抑制效果，在这种情况下，20％(12μg)到达膀胱，通过动力学研究指出(图7A)。实际上，该剂量优于为了显著的细菌减少在膀胱中所需的2μg(0.01mM)的2或4(图8)。24小时后，多价拮抗剂的浓度将继续抑制细菌粘附，由使用3μg的5实施的药理学分布表明，其中在30分钟-24小时期间，％IA/g仅减少至约40％(表7)。
在24小时后，在小鼠膀胱中滴注的仅约2μg的七价2和4显著减少泌尿道感染，比一价参比1和3或HM剂量低，为其约100分之一。因此，似乎设计多价HM衍生物不仅与体外抑制细菌粘附相关，而且给出体内补充改进。这些结果强烈表明，通过减少能粘附于并且侵入膀胱上皮衬里的细菌的初始数量，多价配体可不仅增加体外抗粘附而且还增加体内抗粘附。
与一价甘露糖苷相反，多价衍生物不太可能口服利用。然而，在膀胱中在足以抑制细菌粘附的浓度下，β-CD HM衍生物在身体中长的保留时间使得这些FimH拮抗剂为通过单一注射静脉内给药针对泌尿道感染的合适的药物候选。多价FimH拮抗剂2和4还可感兴趣用于治疗涉及1型有菌毛的大肠杆菌的其它感染，因此在患有克罗恩病的患者中用于评价它们对诱导肠炎症的粘着-侵入大肠杆菌的抗粘附效果。
实施例20.2：用于动态成像和药理学分布的材料和方法
动态成像
进行在三只C3HHeN小鼠的眼静脉中注射活性分别为2,014mCi、1.644mCi和1,554mCi的示踪剂化合物5，以允许在C3H/HeN中实时成像。使用安装2个多针孔瞄准仪(在每一个瞄准仪中3个1.5mm的针孔，200-mm焦距，80-mm旋转半径，e.cam180；Siemens Medical Solutions)的双头γ-照相机，使用左侧布置整个身体针孔SPECT扫描，实施图像获得，1分钟获得60个图像。在两种形式下，在相同的动物固定器中使动物成像，该固定器包括2个塑料圆盘，每一个含有三种57Co(3.7MBq)来源(Canberra-Packard)。以83mm的分辨率，使用具有60kV和615mA的双-来源CT扫描器，实施微量-CT扫描。在微量-CT和针孔SPECT二者上检测到六种57Co来源，并且用于CT和SPECT图像的排列。使用过滤的反-投射(Nrecon；Skyscan)实施图像重建。图像处理考虑对针孔开口的灵敏度校正。双官能CD 5在关注的区域(ROI)中的整个身体、肝、肾、膀胱和心脏分布输出的分析用％注射的活性(％IA)表述。
通过解剖的分布和血液曲线
使用三种不同的剂量(3μg、60μg和300μg)，在注射后2’-30’，实施定量取样5，每一个时间点四只小鼠。在该时间段期间组成血液曲线。对于最低剂量，在1小时、3小时、6小时和24小时的后来的时间点，还实施解剖。解剖允许测量在肾、肝和膀胱中每克的活性(％注射的活性)。选择这些时间点来涵盖UTI89在C3H HeN小鼠中的致病周期：0-6小时粘着、侵入和早期IBC(细胞内细菌群落)形成，6-12小时(成熟为中间-IBCs)，从16小时起：流出膀胱壁，以丝状铺展进入膀胱内腔并且再次引发IBC级联(Justice S.；Hung C.，Theriot J.；Fletcher D.；AndersonG.；Footer M.；Hultgren S.PNAS 2004，101，1333-8)。所有放射性测量已校正衰变。
用于体内实验的程序:
如在实施例18.2中描述的。
实施例21：在庚基甘露糖苷-环糊精化合物存在下的粘附测定
实施例21.1：在大肠杆菌粘附的庚基甘露糖苷-环糊精化合物存在下的粘附测定
细菌菌株和细胞系
从患有克罗恩病(CD)的患者的慢性回肠损害分离大肠杆菌菌株LF82。细菌在Luria-Bertani(LB)培养液中在37℃下过夜而常规地生长。
在补充10％(v/v)热-非活性胎牛血清(FCS)、1％L-谷氨酰胺、100 000U.l-1青霉素、100mg.l-1链霉素、25μg.l-1两性霉素B的DMEM/F12(50/50)培养基中，在37℃下，将衍生自结肠腺癌的肠上皮细胞T84保持在含有5％CO2的气氛中。
在大肠杆菌粘附的甘露糖苷抑制剂存在下的粘附测定
以1.5×105个细胞/孔，在48-孔组织培养板中播种T84细胞，并且生长48小时。将细胞孵育1小时，随后在不含抗生素、含有热灭活胎牛血清(FCS)的完全培养基中，用最终浓度为100；10；1或0.1μM的每一种甘露糖苷感染，随后以10个细菌/细胞的感染复数(MOI)，用AIEC LF82菌株感染。在37℃下3小时孵育时间段后，单层在磷酸盐-缓冲的盐水(PBS；pH 7.2)中洗涤。上皮细胞随后用1％Triton X-100在去离子水中细胞溶解。将样品稀释，在Luria Bertani琼脂板上铺板，以测定从细胞溶解的单层回收的cfu的数量。
结果用残余粘附的百分数表示，认为不含甘露糖苷处理的AIECLF82的粘附水平为100％。
结果
在T84肠上皮细胞上评价甘露糖、甲基-甘露糖苷、化合物1(实施例2双)和2(实施例1)作为抑制剂与AIEC细菌的CEACAM6/FimH相互作用竞争(图9)。结果清楚地显示提高对FimH的一价甘露糖苷抑制剂的效力(即，化合物1)和在常见的骨架上以多价副本显示1(即，化合物2)可成功地组合，以大大降低AIEC细菌与T84细胞的粘附。实际上，甘露糖、1、2分别以50000、500和1微摩尔浓度到达约75％的结合抑制(25％线)。
实施例21.2：在庚基甘露糖苷-环糊精化合物存在下，对粘着-侵入大肠杆菌菌株的肠上皮细胞的粘附测定：预孵育、共同孵育和孵育后的实验。
细菌菌株和细胞系
从患有克罗恩病(CD)的患者的慢性回肠损害分离大肠杆菌菌株LF82。细菌在Luria-Bertani(LB)培养液中在37℃下过夜而常规地生长。在补充10％(v/v)热-灭活胎牛血清(FCS)、1％L-谷氨酰胺、100 000U.l-1青霉素、100mg.l-1链霉素、25μg.l-1两性霉素B的DMEM/F12(50/50)培养基中，在37℃下，将衍生自结肠腺癌的肠上皮细胞T84保持在含有5％CO2的气氛中。
在甘露糖苷抑制剂存在下，粘着-侵入大肠杆菌菌株对肠上皮细胞的粘附测定。
以1.5×105个细胞/孔的浓度，在48-孔板中播种T84，并且生长48小时。在细胞感染前(预孵育方案)，将AIEC LF82细菌用每一种甘露糖苷孵育1小时，或者在不含抗生素、含有热灭活胎牛血清(FCS)的完全培养基中，同时加入到细胞上(共同孵育方案)。以100；10；1或0.1μM的剂量测试庚基-甘露糖或化合物2(实施例1)。以10 000；1 000；100或10μM的剂量测试D-D-甘露糖，并且以500；100；10或1μM的浓度测试化合物1(实施例2双)。在37℃下，以10个细菌/细胞的感染复数(MOI)，用AIEC LF82菌株感染细胞3小时。对于孵育后方案，在细菌感染后，甘露糖苷用细胞孵育3小时。在该孵育后之前实现洗涤步骤，以消除非粘着细菌。单层在磷酸盐-缓冲的盐水(PBS；pH 7.2)中洗涤，细胞随后用1％Triton X-100在去离子水中细胞溶解。将样品稀释，在Luria Bertani琼脂板上铺板，以测定从细胞溶解的单层回收的菌落-形成单位(CFU)的数量。结果用残余粘附的百分数表述，认为不含甘露糖苷处理的AIECLF82的粘附水平为100％。
结果
对于预孵育和共同孵育实验，结果清楚地指示，通过在常见的骨架上以多价副本显示1(即，多价环糊精2)来提高对FimH的一价甘露糖苷抑制剂的效力(即，化合物1)可成功地大大降低AIEC细菌与T84细胞的粘附。实际上，在预孵育试验中，D-甘露糖、一价环糊精1、、庚基-甘露糖和多价环糊精2分别在1000、500、10和0.1μM下导致至少50％的降低的粘附水平。
感兴趣地，在孵育后方案中，化合物2得到非常好的效力，在10μM下具有显著降低的粘附，而一价环糊精1，即使在500μM的剂量下，也不能消除多于40％的与肠上皮细胞粘着的细菌。该效果与任何毒性效果无关，由于即使在最高剂量的每一种化合物下，我们也未观察到肠上皮细胞或细菌的任何死亡。
实施例21.3：使用表达CEACAM6的转基因小鼠的结肠回路，在庚基甘露糖苷-环糊精化合物存在下，粘着-侵入大肠杆菌菌株的粘附能力
细菌菌株和转基因小鼠模型
从患有克罗恩病(CD)的患者的慢性回肠损害分离大肠杆菌菌株LF82。细菌在Luria-Bertani(LB)培养液中在37℃下过夜而常规地生长。
表达人CEACAM6蛋白质的转基因小鼠模型CEABAC10可获自由Arlette Darfeuille-Michaud教授在克莱蒙费朗领导的UMRInserm/Université d’Auvergne 1071。通过与观察到在克罗恩病患者的回肠粘膜中异常表达的CEACAM6分子相互作用，该模型特别适于复制AIEC细菌的异常定居。
在甘露糖苷抑制剂存在下，在来自CEABAC10小鼠的结肠回路中，粘着-侵入大肠杆菌菌株的粘附测定。
在麻醉的CEABAC10小鼠中实现三个结肠回路。以100μM的浓度，将具有或不具有抑制化合物(此处，化合物2、实施例1或庚基-甘露糖)的100μl体积的含有6×106个细菌/mL的细菌悬浮液注入回路中。4小时孵育时间段后，将小鼠安乐死，并且将每一个回路纵向打开，充分洗涤，均质化，以计数粘着的LF82细菌。细菌粘附用残余粘附的百分数表示(100％相对应于在不存在任何化合物下的粘附)。
结果指示在0.1μmol的剂量下，庚基-甘露糖苷不显著降低细菌粘附。与此相反，在该剂量下，与在不存在抑制剂下观察到的粘附相比，环糊精2能诱导两倍降低的粘附(图31)。
实施例22：在杂环甘露糖苷化合物存在下的测定
实施例22.1：对FimH的结合亲和力
通过竞争ELISA首先评价合成的噻唑基氨基甘露糖苷6-16和20对FimH的结合亲和力。在测定中也包括庚基甘露糖苷(HM)作为显示对FimH强纳摩尔亲和力的参比(Mol.Microbiol.2005，55，441-455)。具有低聚甘露糖聚糖的复合物混合物的RNAseB蛋白质(Man5GlcNAc2、Man7GlcNAc2和Man8GlcNAc2-Prien，J.M.；Ashline，D.J.；Lapadula，A.J.；Zhang，H.；Reinholda，V.N.J.Am.Soc.Mass.Spectr.2009，20，539-556.)用作FimH基材(图22)。FimH与基材的结合强度用在450nm下发色团吸光度的光学密度表示，并且采用剂量-依赖性方式在抑制剂存在下降低。噻唑基氨基甘露糖苷6-16和20显示对FimH的强亲和力。与对照(单独的FimH)相比，大多数抑制剂(包括HM)在5nM下已显著抑制FimH结合。在纳摩尔浓度下使用HM得到的显著的信号减少与分别通过表面胞质基因共振(SPR)和等温滴定量热法(ITC)对于HM-FimH复合物先前报道的5nM(J.Am.Soc.Mass.Spectr.2009，20，539-556)和7nM(Biochemistry 2012，51，4790-4799)的低解离常数一致。观察到不同的抑制特性，取决于与噻唑环连接的取代基的性质。这清楚地显示仍可预期对FimH改进的亲和力，其中药效基团位于与甘露糖结合位点较大的距离。由图22可见，在5nM的低浓度下，噻唑基氨基甘露糖苷8和13能够阻断FimH与低聚甘露糖聚糖结合，而在50nM的较高浓度下，甘露糖苷7、9、11、12和14有效阻断其结合。与HM参比相比，使用8和13，观察到显著较高水平的抑制。
实施例22.2：防止细菌与红细胞附着
选择广泛使用的基于细胞的测定(血凝集-HAI)来评价糖缀合物6-16和20对与CD相关的大肠杆菌菌株AIEC LF82的抗粘附效力。通过FimH粘附素与肠细胞的甘露糖基化的聚糖结合，发生AIEC与肠的粘附。该情况首次使用豚鼠红细胞的高度甘露糖基化的糖萼模仿。
将拮抗剂的两倍稀释系列加入到含有豚鼠红细胞和AIEC LF82细菌的孔中。在某些浓度的抑制剂下，防止由于大肠杆菌FimH粘附素与红细胞的糖萼的相互作用而形成交联的网络(血凝集)。仍抑制血凝集的最低浓度定义为拮抗剂的抑制滴定度。HM包括在测定中，通过用关注的物质的抑制浓度(IC)除以HM的值，以得到拮抗剂的相对抑制浓度(rIC)。实际上，rICs比粗糙的抑制滴定度更精确，以比较在不同的测定中评价的拮抗剂的效力。
HAI滴定度证实噻唑拮抗剂良好至优良的抑制效力。在该测定中，不如HM有效的类似物为6、7和15(图23)。携带高度吸电子基团CF3的拮抗剂7显著不如具有CH3基团的6有效。在芳族系列中也观察到相同的趋势。具有NO2和CN基团的化合物10和20不如未取代的苯基类似物8有效。吸电子基团可能妨碍与Tyr48侧链的相互作用。携带甲基和叔丁基的烷基-作为臂的噻唑6和9显示对HM类似的抑制特性。使用携带大体积金刚烷基的化合物16观察到显著的改进。在ELISA中鉴定的最有效的FimH抑制剂13也显示为第二最有效的化合物，以防止AIEC与豚鼠红细胞附着。
实施例22.3：在大肠杆菌粘附的杂环甘露糖苷化合物存在下的粘附测定
在不同的浓度下，用合成的噻唑基氨基甘露糖苷6-20(实施例3-17)将T84肠上皮细胞(过表达受体CEACAM6)事先孵育1小时。在0.1、1、10和100μM的浓度下，每一种化合物测试四次。
随后以10个细菌/细胞的感染复数，通过参比LF82的AIEC菌株，在抑制化合物存在下，将细胞感染3小时。3小时孵育后，将单层洗涤，计数与细胞相关的AIEC细菌的数量。相对于在不存在任何处理下的粘着水平(认为是100％)，表示在抑制剂存在下AIEC LF82菌株的粘附水平(残余粘附)(图10)。
化合物呈现AIEC细菌与上皮细胞T84良好的粘附抑制能力。在100nM下，抑制剂8、10、13、15、16显示显著的抑制效果(图10)。在该浓度下，参比化合物HM(庚基甘露糖)未显示显著的效果。
在100μM浓度下，甘露糖与肠上皮细胞的粘附降低约25％。在该浓度下，所有化合物诱导大于95％的显著的减少(P<0.001)。为了实现与甘露糖类似的残余粘附的百分数，需要100mM的浓度，也就是说更大1000倍)的浓度。因此具有官能化的噻唑的甘露糖苷的效率高得多(图10)。
在10μM下，所有化合物6-20对细菌粘附具有显著的效果。化合物13为最有效的化合物，具有2.12％的残余粘附，而其它化合物10、17和19具有大于90％抑制(图11B)。
实施例22.4：在合成的噻唑基氨基甘露糖苷化合物13存在下，在从表达CEACAM6的转基因小鼠分离的结肠组织上，粘着-侵入大肠杆菌菌株的粘附测定(“先体外后体内”分析)
材料和方法
从患有克罗恩病(CD)的患者的慢性回肠损害分离大肠杆菌菌株LF82。细菌在Luria-Bertani(LB)培养液中在37℃下过夜而常规地生长。
使用来自表达人CEACAM6蛋白质的转基因小鼠的结肠组织(C.H.Chan，C.P.Stanners“Novel mouse model for carcinoembryonicantigen-based therapy”，Mol Ther.2004；9，775-785)，实施AIEC LF82细菌的粘附测定。简要地，将10-12周大的FVB/N CEABAC10转基因小鼠麻醉，通过颈脱位安乐死，除去结肠。将结肠在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤两次，在4个≈0.6cm的独立的回路中分割。将100μL体积的以2×106个细菌/mL在PBS中的LF82细菌或LF82细菌+D-甘露糖的混合物(1μmol和10μmol)或化合物13(0.1μmol和0.01μmol)注入回路中。在含有5％的CO2的气氛中，在37℃下，将回路孵育1小时，随后打开，在PBS中洗涤4次。将组织均质化，适当稀释，在含有氨苄西林(100μg/mL)和红霉素(20μg/mL)的Luria-Bertani琼脂板上铺板，以选择AIEC LF82细菌。
结果
收集得自CEABAC10小鼠的整个结肠，用PBS洗涤两次。将结肠分成4的孤立的回路，将具有或不具有抑制化合物的含有6×106个细菌/mL的100μL细菌悬浮液注入回路中。以1和10μmol的剂量测试D-甘露糖，以0.01和0.1μmol的剂量测试一价13。1小时孵育阶段后，将样品充分洗涤，均质化，以计数粘着细菌。细菌粘附用残余粘附的百分数表示(100％相对应于在不存在任何化合物下的粘附)。
当以10μmol的剂量给予时，D-甘露糖将细菌粘附减少至41％，而在1μmol下，未观察到减少。对于一价13，在0.1μmol下得到粘附显著减少。因此，一价分子13比D-甘露糖更有效，为其100倍。
实施例22.5：13的细胞毒性和FimH的凋亡前效果的阻塞
显示当FimH粘附素与尿路斑块蛋白UPIIIa结合后，通过酪蛋白激酶II，其细胞质尾在特定的苏氨酸残基上经历磷酸化，接着升高细胞内钙触发凋亡(Thumbikat，P.；Berry，R.E.；Zhou，G.；Billips，B.K.；Yaggie，R.E.；Zaichuk，T.；Sun，T.-T.；Schaeffer，A.J.；Klumpp，D.J.PLoS Pathog 2009，5，e1000415.)。近来证明(Bilyy，R.；Stoika，R.Autoimmunity 2007，40，249-53.)凋亡细胞产生两种类型的亚细胞微颗粒(凋亡主体)，一种在它们的表面上暴露增加的唾液酸酶活性，其由等离子体膜相关的Neu1的胱天蛋白酶-3依赖性活化引起，并且能够使它们的邻近去唾液(desialylate)(Shkandina，T.；Herrmann，M.；Bilyy，R.Autoimmunity 2012，45，574-578)，并且由于去唾液潜在地刺激胞葬作用(Meesmann，H.M.；Fehr，E.-M.；Kierschke，S.；Herrmann，M.；Bilyy，R.；Heyder，P.；Blank，N.；Krienke，S.；Lorenz，H.-M.；Schiller，M.J Cell Sci 2010，123，3347-3356)，第二种得自在细胞表面上暴露的ER-来源的膜，携带低聚甘露糖苷聚糖，并且通过巨噬细胞快速清除(Bilyy R.O.；Shkandina，T.；Tomin，A.；LE.；Franz，S.；Antonyuk，V.；Kit，Y.Y.；Zirngibl，M.；Fürnrohr，B.G.；Janko，C.；Lauber，K.；Schiller，M.；Schett，G.；Stoika，R.S.；Herrmann，M.,J.Biol.Chem.2012，287，496-503)。为了评价携带噻唑的甘露糖苷13阻断FimH的凋亡前效果的效力，我们利用使蛋白质与纳米颗粒缀合的先前描述的方法(Bilyy，R；Podhorodecki，A.；Nyk，M.；Stoika，R.；Zaichenko，A.；Zatryb，G.；Misiewicz，J.；Strek，W.Physica E，2008，81，2096-2099；Bilyy，R.；Tomyn，A.；Kit，Y.；Podhorodecki，A.；Misiewicz，J.；Nyk，M.；Strek，W.；Stoika，R.Materialwiss.Werkst.2009，24，234-237)并且已缀合纯化(Wellens，A.；Garofalo，C.；Nguyen，H.；Van Gerven，N.；Slattegard，R.；Hernalsteens，J.P.；Wyns，L.；Oscarson，S.；De Greve，H.；Hultgren，S.；Bouckaert，J.PLoS one 2008，3，e2040)。具有1μm微球体荧光表面的FimH凝集素为我们提供以下优点：1.缀合大大增强另外疏水的FimH凝集素的稳定性；2.凝集素-纳米颗粒复合物和与携带FimH的细菌的相互作用最密切相似，由于在微球体表面上的FimH分子允许人们模仿空间凝集素组构，然而仍能研究缺乏其它细菌蛋白质的纯的系统；3.由于微颗粒的荧光，它们容易地可追踪。向亚汇合培养物中加入微颗粒-FimH导致提高死亡细胞，通过流式细胞计作为凋亡(膜联蛋白V-阳性和PI-阴性)和二级坏死(膜联蛋白V-阳性和PI-阳性二者)(图S2)和通过使用锥虫蓝染色在血细胞计数器室中计数二者而检测。需要提及的是，根据我们的观察，与人血液细胞不一样，CaCO2细胞(Bilyy R.O.；Shkandina，T.；Tomin，A.；LE.；Franz，S.；Antonyuk，V.；Kit，Y.Y.；Zirngibl，M.；Fürnrohr，B.G.；Janko，C.；Lauber，K.；Schiller，M.；Schett，G.；Stoika，R.S.；Herrmann，M.,J.Biol.Chem.2012，287，496-503)非常快速地从凋亡转化为二级坏死(PI-阳性)。使用每ml细胞培养基具有1μl微颗粒-FimH悬浮液(含有4.5*10^10个颗粒/ml)的治疗CaCO2株系的上皮结直肠细胞将群体中死亡细胞的量从15％(对于正常细胞培养典型的)增加至超过20％(p<0.01)。同时，100nM浓度的携带噻唑的甘露糖苷13的作用对群体中死亡细胞的量没有显著的影响，而使用微颗粒-FimH和100nM 13共同处理导致在群体中16,5％死亡细胞，显著区别于单独的微颗粒-FimH作用(p<0.05)，并且不显著区别于正常群体。另外测试13对用作模型人Jurkat T-细胞系的人血液细胞的毒性，并且显示在已取消FimH的细胞毒素作用的浓度(100nM)下无毒(图S2)。因此，13有效取消FimH的细胞毒素效果，即使在非常小的浓度(100nM)下，在上皮结直肠CaCO2细胞中，同时本身对于经处理的细胞无毒。
材料和方法
细胞培养。将人结直肠腺癌Caco-2细胞在补充4mM L-谷氨酰胺、10mM HEPES缓冲液、50μg/庆大霉素的RPMI 1640(Sigma ChemicalCO.，St.Louis，USA)培养基中培养。RPMI 1640进一步补充10％(v/v)热灭活胎牛血清(FCS)(Gibco-BRL，Eggenstein，德国)。通过锥虫蓝排除测试估定细胞生存性。将细胞在5％CO2中在37℃下培养。
流式细胞计。根据制造商的方案，通过使用膜联蛋白V-FITC和PI鉴定凋亡细胞。将细胞在林格溶液中洗涤。随后将细胞再悬浮于在林格缓冲液中制备的膜联蛋白V-FITC和PI的溶液中，在4℃下在暗处孵育30分钟，在FACS扫描流式细胞仪(BD Biosciences)上分析。记录10,000事件/样品的最低值。使用该方法，存活的细胞保持未标记，具有完整的膜完整性的凋亡细胞仅被膜联蛋白V-FITC标记，而坏死细胞被两种染色标记。
蛋白质与羧基化的聚苯乙烯微颗粒的共价偶联。根据制造商的方案，进行FimH凝集素与1.00μmBB羧酸酯微球体(Polysciences，Inc.，USA)的共价偶联。我们使用0,25ml的2,5％羧基化的微颗粒，共价偶联FimH后，将该微颗粒再悬浮于0,25ml储存缓冲液(1xPBS、1％BSA、0,1％叠氮化钠，5％甘油)中。共0,88的FimH蛋白质与含有4,55*1010个颗粒/ml的1ml的微颗粒缀合。
实施例23:
实施例23.1.细菌低聚甘露糖-特异性粘附素FimH与凋亡细胞和凋 亡大泡结合。
我们评价FimH与凋亡细胞和独特类型的凋亡大泡的结合，前景是确定FimH结合在激发持久泌尿道感染中的作用。
虽然荧光显微术揭示FimH与存活的HeLa细胞弱结合(如果有的话)，其结合对于使用UV-B辐射诱导至凋亡的HeLa细胞是显著的，为初级凋亡(PI-阴性)和二级坏死(PI-阳性)二者。先前我们开发了一种用于诱导(优先ER-来源的)大泡的方法：通过使用格列本脲(一种在ER中抑制ATP-敏感性钾通道的化合物)引起ER-应力，接着通过UV-B处理(UA专利60626，Method for induction of membranous blebs formation，发明人：R.Bilyy)。诱导ER-来源的起泡引起FimH与形成的大泡和经历起泡的细胞二者的显著结合。
实施例23.2.细菌低聚甘露糖-特异性粘附素FimH诱导细胞凋亡和 凋亡起泡形成。
我们评价FimH通过凋亡和坏死诱导细胞死亡的能力：通过用FimH孵育人Jurkat细胞和人HeLa细胞，和实施随后的荧光显微术/DIC显微术。膜联蛋白V-FITC用于区别凋亡细胞，而碘化丙锭(PI)用于区别死亡(坏死)细胞(对于膜联蛋白-V，也为阳性)。由图13可见，使用FimH孵育Jurkat细胞主要引起凋亡(绿色细胞)而不是坏死(橙色细胞)细胞死亡。由图14可见，使用FimH孵育HeLa细胞引起形成凋亡细胞大泡(膜联蛋白V-阳性)和诱导凋亡细胞死亡。
实施例23.3.细菌低聚甘露糖-特异性粘附素FimH与ER-来源的(低 聚甘露糖)大泡结合。
我们评价FimH与凋亡细胞和独特类型的凋亡大泡的结合，前景是确定FimH结合在激发持久泌尿道感染中的作用。为了测试FimH与ER-来源的大泡结合的能力，根据[Hermanson，Bioconjugate Techniques(生物缀合物技术)。1996。1-785]，使用TexasRed染料标记FimH蛋白质，而HeLa细胞的ER使用绿色ER-示踪剂至关重要地染色20分钟，1:15000稀释，如[Haugland，Invitrogen：A Guide to Fluorescent Probes andLabeling Technologie。2005]描述的。通过用90mJ/cm2的UV-B照射HeLa细胞90秒，实施细胞起泡，细胞用FimH-TexasRed(～2μg/ml)孵育5分钟，随后进行荧光显微术。荧光显微术揭示在细胞上存在大泡，对于FimH和ER-跟踪剂信号均为阳性，如图15显示的。因此，FimH与富含低聚甘露糖聚糖的ER-起泡结合。
实施例23.4.在凋亡细胞上尿道病发大肠杆菌与低聚甘露糖大泡结 合。
最后，我们测试FimH是否能在HeLa细胞上与低聚甘露糖大泡结合。我们使用NPL凝集素(FITC标记)来跟踪ER-来源的聚糖。通过向HeLa细胞中加入大肠杆菌细菌细胞并且孵育6小时，我们观察到：1.诱导形成ER-来源的大泡(在培养基中不存在凋亡刺激)。2.细菌与ER-来源的大泡结合(图16)。
因此，我们猜想在大肠杆菌伞毛中，具有低聚甘露糖聚糖的凋亡细胞或与凋亡-相关的大泡被FimH粘附素结合可为泌尿道上皮的细菌进入的位点。
实施例23.5.本发明的化合物有效阻断FimH与低聚甘露糖聚糖的相 互作用
为了测试所测试的化合物阻断FimH与低聚甘露糖聚糖相互作用的能力，我们已开发一种基于ELISA的方法，用于测试凝集素对于天然存在的低聚甘露糖基材的亲和力，通过使用RNAseB作为结合靶，通过吸收至活性免疫学板。RNAse B具有Man5GlcNAc2、Man7GlcNAc2和Man8GlcNAc2聚糖的复合物混合物[Prien，Ashline，Lapadula，Zhang和Reinhold，The High Mannose Glycans from Bovine Ribonuclease BIsomer Characterization by Ion Trap MS.Journal of the AmericanSociety for Mass Spectrometry，2009.20.539-556]，其为在高级真核细胞的ER中合成的聚糖。将测试的化合物加入到孔中，接着FimH处理。由图17可见，对于化合物2(实施例1)，观察到低聚甘露糖苷结合的最有效抑制。
人们可见HM在溶解形式时为疏松活性。而对于化合物2，观察到结合的最大抑制。
因此，化合物2有效防止FimH与低聚甘露糖聚糖相互作用。
实施例23.6.专利化合物(抑制剂)有效阻断FimH与细胞的相互作用 和防止真核细胞凋亡
最后，我们测试在用FimH处理下，基于甘露糖的抑制剂防止诱导人Jurkat细胞的细胞死亡的能力。我们使用指示的化合物将细胞培养24小时，并且计数存活细胞(AnV-/Pi-)、凋亡细胞(AnV+/Pi-)和坏死细胞(AnV+/PI+)的百分数。由图18可见：1.FimH处理增加凋亡细胞的量但是不增加坏死细胞的量(也示于以上论文2)。2.在测试浓度下，测试的化合物2和6(实施例3)对细胞无毒。3.在500nM的浓度下，化合物6有效防止通过FimH的凋亡诱导，而在100nM和10nM的浓度下，化合物2有效防止通过FimH的凋亡诱导。
因此，在大肠杆菌伞毛中，具有低聚甘露糖聚糖的凋亡细胞或与凋亡-相关的大泡被FimH粘附素结合可为泌尿道上皮的细菌进入的部位。使用基于合成的甘露糖的化合物处理有效防止FimH-诱导的凋亡细胞死亡(dwath)，并且可能有效防止细菌与宿主细胞相互作用。
实施例23.7.材料和方法
细胞和临床材料：根据制造商的推荐，通过在ficoll-verografin或梯度中离心，在知情同意后，从患者的血液分离来自健康供体的淋巴细胞和多形核嗜中性白细胞(PMN)。根据制造商的推荐，通过梯度，从外周血液分离单核细胞。随后在GM-CSF(100U/ml)和自体血清存在下，将与塑料连接的细胞培养7天，以出现单核细胞-衍生的吞噬细胞，如我们先前描述的[Meesmann，Fehr，Kierschke，Herrmann，Bilyy，Heyder，Blank，Krienke，Lorenz和Schiller，Decrease of sialic acid residues as an eat-me signal on thesurface of apoptotic lymphocytes..J Cell Sci，2010.123.3347-3356]。
来自Cell Culture Collection of Institute of Cell Biology,NationalAcademy of Sciences of Ukraine(Lviv,Ukraine)的宫颈癌HeLa株系的人细胞用于研究。将细胞系保持在RPMI-1640培养基(Sigma Chemical Co.，USA)中。培养基补充10％热-灭活的胎牛血清(Sigma)和庆大霉素(50μg/ml，Sigma)。在标准LB培养基上进行细菌细胞培养。
诱导细胞死亡和检测凋亡。通过90mJ/cm2的UV-B辐射诱导凋亡，通过24小时老化诱导人PMN细胞的凋亡。为了定量凋亡速率，通过流式细胞计或荧光显微术分析细胞。在其它特征中，凋亡的特征为细胞膜起泡，导致减少前向散射(FSC)和增加侧向散射(SSC)。为了检测在细胞表面上的磷脂酰丝氨酸(PS)暴露，实施使用FITC缀合的膜联蛋白V(Mannheim，德国)与碘化丙锭(PI)组合(AxV/PI)染色。将200.000个细胞在4℃下用200ng的AxV-FITC和500ng碘化丙锭(PI)在500μl林格溶液中染色30分钟[Nicoletti，Migliorati，Pagliacci，Grignani和Riccardi，A rapid and simple method for measuringthymocyte apoptosis by propidium iodide staining and flow cytometry.JImmunol Methods，1991.139.271-9]。通过荧光显微术的流式细胞计立即分析样品。
生物官能化和荧光标记凝集素(FimH凝集素)如前所述进行，其中使用凝集素化学的通用原则[Rhodes和Milton，Lectin methods andprotocols.Methods in molecular medicine，1997。1-650]和生物缀合物技术[Hermanson，Bioconjugate Techniques.1996。1-785]。
用于测试对低聚甘露糖糖抗原表位亲和力的ELISA(抑制剂测试)。
板涂布有100μl的10mg/ml的RNAse-B在100mM碳酸盐/碳酸氢盐缓冲液(pH 9,6)中的溶液。将板在4℃下孵育过夜，随后用含有0,15％Tween-20的10mM磷酸盐-缓冲的盐水(PBS)洗涤(300μl/孔)三次。所有的孔被250μl 3％牛血清白蛋白(BSA)在含有0,15％Tween-20的10mM磷酸盐-缓冲的盐水(PBS)中封闭，在37℃下孵育2小时。随后用含有0.05％Tween-20的10mM PBS洗涤三次。以系列稀释，将FimH(或者待测试对低聚甘露糖糖抗原表位的亲和力的其它化合物/或这些化合物与特异性抑制剂的组合)在含有0.05％Tween-20的10mM PBS中稀释，将100μl样品加入到板的每一个孔中，在室温下孵育1小时。孔用10mMPBS+0.05％Tween-20洗涤三次。在缓冲液中加入100μl与辣根过氧化物酶缀合的抗体(1:5000)，在室温下孵育1小时。随后用10mMPBS+0.05％Tween-20洗涤三次。加入100μl TMB，在暗处孵育2-5分钟。用100μl/孔1N硫酸停止反应。使用微量板读数器分析在450nm下的板吸光度。
目测内质网(ER)组分。均对ER-起源的聚糖具有特异性的荧光标记的喇叭水仙凝集素(NPL，对低聚甘露糖聚糖具有特异性的[Glycomics,Glycan DB.http://functionalglycomics.org,2012.]和对葡糖基化的低聚甘露糖残基具有特异性的伴刀豆球蛋白A(ConA)[Haugland,Invitrogen:AGuide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies.2005]用于检测ER-来源的大泡，如前所述[Bilyy，Shkandina，Tomin，Munoz，Franz，Antonyuk，Kit，Zirngibl，Furnrohr，Janko，Lauber，Schiller，Schett，Stoika和Herrmann，Macrophages Discriminate Glycosylation Patternsof Apoptotic Cell-derived Microparticles.J Biol Chem，2012.287.496-503]。通过流式细胞计的荧光显微术分析凝集素结合。此外，ER-TrackerTM Green(Invitrogen)(一种用于活的细胞成像的ER-特异性荧光着色剂)[Haugland,Invitrogen:A Guide to Fluorescent Probes andLabeling Technologies.2005]用于目测ER。
使用配备AxioCam MRm照相机和相应的荧光滤波器(均得自Zeiss，德国)和另外的Canon照相机(Canon，日本)的Zeiss AxioImager A1表面荧光/DIC显微镜，进行使用DAPI、凝集素和膜联蛋白V的FITC-缀合物和碘化丙锭染色的荧光显微术。
实施例24：通过粘着-侵入大肠杆菌细菌，庚基甘露糖苷-环糊精化合物或合成的噻唑基氨基甘露糖苷对表达CEACAM6的转基因小鼠的定居的影响以及对结肠炎的相关病症的影响。
细菌菌株和转基因小鼠模型
从患有克罗恩病(CD)的患者的慢性回肠损害分离大肠杆菌菌株LF82。细菌在Luria-Bertani(LB)培养液中在37℃下过夜而常规地生长。
表达人CEACAM6蛋白质的转基因小鼠模型CEABAC10可获自在克莱蒙费朗Arlette Darfeuille-Michaud教授的UMR Inserm/Universitéd’Auvergne 1071。通过与观察到在克罗恩病患者的回肠粘膜中异常表达的CEACAM6分子相互作用，该模型特别适于复制AIEC细菌的异常定居。
在用庚基甘露糖苷-环糊精或合成的噻唑基氨基甘露糖苷化合物处理的CEABAC10小鼠中的AIEC定居评价。
分析化合物在CEABAC10小鼠中对事先建立的LF82定居的抗粘附效果(治病疗法)。在饮用水中给予CEABAC10小鼠0.5％的DSS。两天后，口服给予链霉素硫酸酯(5mg/小鼠)，治疗小鼠。24小时后，(相对应于第“0”天)，将在LB培养液中AIEC LF82细菌的5小时培养物浓缩以达到5×109个细菌/mL，在胃内给药50mg/kg的西咪替丁后，通过管饲法给予2小时，以除去胃分泌物。在LF82感染2小时后，实现以1-1000μg/小鼠范围(＝0.04-40mg/kg)口服给药抑制化合物(环糊精化合物1，实施例2双和环糊精化合物2，实施例1)或庚基-甘露糖或一价13)。18小时后，实现第二次给予抑制剂(在给予化合物之前2小时已经给予西咪替丁)。跟踪体重和结肠炎病症达5天。在感染后第1天至第5天收集粪便，以评定细菌定居。在第5天之后将小鼠安乐死，收集整个肠以评定与肠粘膜相关的AIEC的数量，来测量前炎性和抗炎性细胞因子分泌物，通过测量髓过氧化物酶活性，以评定在肠组织中的嗜中性白细胞渗入，以确定疾病活性指数和估计粘膜的组织学损伤。
在测试预防性给药化合物(在感染前5小时给予类似剂量的化合物)中实现类似的方案。比较化合物的效力，取决于剂量和预防或治病效果。通过类似推理，我们总是核对抑制效果与毒性效果无关，即使在最高剂量的每一种化合物下，不存在肠上皮细胞或细菌的细胞死亡。在最高剂量下，对4种化合物未观察到毒性效果。
实施例25：测量在本发明范围内的化合物对于FimH凝集素结构域作为靶分子的亲和力、特异性和选择性的方案
—1)抗粘附对于靶分子FimH凝集素结构域的亲和力、特异性和选择性
主要使用体外竞争测试筛分FimH凝集素对于抗粘附分子的亲和力和特异性，例如使用表面胞质基因共振检测(SPR)。使用等温滴定量热法(ITC)、晶体和溶液结构和定量化学计算进行直接结合评定。在本发明的范围内提供对靶具有高特异性和选择性的化合物对于颠覆脱靶(off-target)特异性是本质重要的。这些方面由热力学和结构研究得知。比起一价糖缀合物，多价糖缀合物具有大大增强的亲合力，如实施例25.2)中的结果表明的，还具有大大增强的选择性。在备选策略中，使用SPR、ITC、结晶学和溶液结构和定量化学计算，一价配体以及多价骨架正经历定量结构-活性关系(QSAR)改进。
材料和方法
使用非常有限量的材料，允许非常精确地定义系列抑制剂的亲和力的这些竞争测定中的一种为表面胞质基因共振检测FimH粘附素与氨基-辛基甘露糖-等涂布的羧甲基-官能化的金传感器表面的结合(Biacore，GEhealthcare)(Almant，M.等人，(2011)，Chemistry.17，10029-10038)。使用装饰有单克隆抗体的固定的Fab碎片或装饰有携带胺基团用于与芯片共价偶联的固定的辛基或庚基甘露糖苷的生物传感器芯片，该竞争结合测定测量在溶液中游离FimH的量。使用从4000nM下降至0.015nM甘露糖苷抑制剂的逐步2倍稀释的滴定系列导致可与1:1摩尔比的Langmuir结合模型拟合的抑制曲线。[FimHnb]＝[FimH0]-[FimH-Man](其中[FimHnb]为FimH的未结合的部分的浓度，[FimH0]为总FimH浓度，[FimH-Man]为甘露糖苷-结合的的FimH浓度)，通过SPR测定测量的游离FimH的量与加入的甘露糖苷和对于FimH-甘露糖苷结合的解离常数成比例。
当前的现有技术方法用于测量在本发明范围内的完全配体系列与FimH凝集素结构域的相互作用的热力学(Wellens，A.等人，(2012)，Biochemistry 51，4790-4799；Bouckaert，J.等人，(2013)，Chemistry 19，7847-7855)，以及当前的现有技术方法用于测定在具有该相同系列的配体的复合物中FimH的晶体结构(Wellens等人，如上；Brument，S.等人，(2013)，J.Med.Chem.56，5395-5406)。当前的现有技术方法用于测定在多价改性骨架上络合的FimH凝集素结构域的溶液结构(Bouckaert等人，如上)。
—2)测量对于脱靶分子的非选择性(巨噬细胞-介导的吞噬)
凋亡细胞清除防止垂死细胞在有机体中累积，它们转化为二级坏死细胞，而其失效通常导致慢性炎症，导致发展自身免疫病症(Gaipl，U.S.等人，(2007)Journal of Autoimmunity 28，114-12；Munoz，L.E.等人(2010)Nat Rev Rheumatol 6，280-289)。
在众多巨噬细胞受体中，对甘露糖残基具有特异性的受体为公知的(Li，W.(2012)Journal of Cellular Physiology 227，1291-1297)，并且已在体外系统中测试它们对基于合成的甘露糖的抑制剂的亲和力(Scharenberg，M.，等人，Journal of Medicinal Chemistry 55，9810-9816)，然而，所描述的系统更确切的是“人造”系统，因此不表示存在于人巨噬细胞上的甘露糖-特异性受体的天然情况，并且不允许估计对吞噬本身的影响，而仅表示对特异性受体的亲和力。
为了估计基于甘露糖的抑制剂对可能的抑制吞噬的影响，我们使用初级人外周静脉血液单核细胞-衍生的巨噬细胞，并且估计它们对吞噬细胞自体和同种异体人血液-衍生的PMN细胞的能力，如我们先前的(Bilyy，R.O.等人，(2012)J Biol Chem 287，496-503)所描述。
10nM的单体HM以及500nM的αMM显著减少吞噬速率，而对于10nM的多聚化合物2未观察到吞噬减少(图29)。
材料和方法
患者
分析诊断患有SLE(SLEDAI>4(Gladman，D.等人，(2002)TheJournal of Rheumatology 29，288-291))的65名患者的外周血液血清样品。由所有患者得到知情同意，根据Ministry of Health Protection ofUkraine的规章，由Review Board of the Lviv National MedicalUniversity批准。
细胞培养和吞噬测定
使用来自健康志愿者的原代人PMN和MoMa。根据制造商关于分离PBMC馏分的推荐，通过梯度，从外周血液分离单核细胞。在GM-CSF(100U/ml)和自体血清(在第1天、第3天和第5天加入)存在下，随后将PBMC馏分的塑料-连接的细胞培养7天，以产生MoMa。7天分化后，测试MoMa群体。它们通常含有>95％CD11b+细胞、>90％CD14+细胞和>85％CD89+细胞。通过用基于甘露糖的抑制剂在37℃下在林格缓冲液中事先孵育PMN(新分离的或老化24小时)30分钟，估定吞噬。细胞用林格溶液充分洗涤三次，用人MoMa孵育2小时。通过流式细胞计(出于该原因，细胞用CFSE事先染色(Rodel，F.等人(2005)Strahlentherapie und Onkologie：Organ der DeutschenRontgengesellschaft..。[等等]181，456-462))或在使用Zeiss AxioImagerA1显微镜的血细胞计数器室中分析未吞下的PMN。计算已与MoMa结合或被MoMa吸收的捕获细胞的百分数(％吞噬)。
诱导和抑制凋亡
通过膜联蛋白V/PI染色控制细胞生存性。通过老化多形核白血病(PMN)诱导凋亡。
流式细胞计
使用FACS扫描流式细胞仪(BD Biosciences)，实施采用荧光-标记的凝集素的分析(Franz，S.等人，(2006)Cytometry A 69，230-239)。
统计学
采用学生的t-检验，评定统计显著性。用星号描述三种水平的显著性*-p<0.05；**-p<0.01；***-p<0.001，未说明的-p>0.05。

Claims (11)

1.下式(I)的化合物：
A-Xn     (I)
其中：
●A选自环糊精和它们的衍生物，特别是烷基化的环糊精，A更特别是选自包括如下的组：
其中
●X’选自包括-OH和的组，其中表示与X的键；
●R2选自包括氢和直链或支链(C1-C7)-烷基的组；
●n为3-8的整数，特别是6-8；
●X表示下式(1)的基团：
-Wp-Lr-Ys-Z     (1)
其中：
●p、r和s为彼此独立地等于0或1的整数，
条件是：
—当r等于0时，p和s使得p+s的总和等于1，
—当r等于1时，p和s使得p+s的总和等于2；
●W选自：
●Y选自：
●Z选自：
●L表示下式之一的连接基：
m为0-20的整数，特别是0-10，
Q和Q’彼此独立地表示NH、O或S；
Q和Q’分别表示特别是NH和S；
T表示O、S或CH2，特别是O；
R’表示选自以下的基团：
—直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-烯烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-炔烃二基，
—(C3-C7)-环烷烃二基，
—(C5-C7)-环烯烃二基，
—(C3-C7)-杂环烷烃二基，
—(C5-C7)-杂环烯烃二基，
—芳烃二基，所述芳烃为芳族或杂芳族基团，
—基团-芳烃1-芳烃2-，其中芳烃1和芳烃2彼此独立地为芳族或杂芳族芳烃；
—下式的基团：
所述(C1-C7)-烷烃二基、(C2-C7)-烯烃二基、(C2-C7)-炔烃二基、(C3-C7)-环烷烃二基、(C5-C7)-环烯烃二基、(C3-C7)-杂环烷烃二基、(C5-C7)-杂环烯烃二基、芳烃二基、芳烃1和芳烃2被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN；
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，X具有下式(1a)：
-Y-Z     (1a)
其中Y和Z如权利要求1所定义，
或者式(I)的化合物，其中X具有下式(1b)：
-W-L-Y-Z     (1b)
其中W、L、Y和Z如权利要求1所定义；
特别是式(I)的化合物，其中Z具有式(1”)：
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2a)：
其中Y和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2b)：
其中W、L、Y和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2c)：
其中q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1，L具有式(l1)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2d)：
其中W、L、Y、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2e)：
其中L和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(2f)：
其中m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O。
3.根据权利要求1-2中任意一项所述的式(I)的化合物：
A-Xn     (I)
其中，A为选自α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、γ-环糊精(γ-CD)和它们的衍生物的环糊精，特别是烷基化的α-环糊精、烷基化的β-环糊精和烷基化的γ-环糊精，A优选为β-环糊精或烷基化的β-环糊精，
当A为α-环糊精或α-环糊精衍生物时，n选自3、4、5和6，n优选为6；
当A为β-环糊精或β-环糊精衍生物时，n选自3、4、5、6和7，n优选为7；
当A为γ-环糊精或γ-环糊精衍生物时，n选自3、4、5、6、7和8，n优选为8，
特别是式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中Z具有式(1”)，相对应于下式：
其中p、n、W、L、Y和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于0并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIa)：
其中n、Y和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIb)：
其中n、W、L、Y和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIc)：
其中n和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1，L具有式(l1)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IId)：
其中n、W、L、Y、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIe)：
其中n、L和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中A为环糊精或环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIf)：
其中n、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIg)：
其中n和q如上定义，q特别是等于7，n特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中A为环糊精，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIh)：
其中n、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，n特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中A为环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于0，Y表示(1’)并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIg-双)：
其中n和q如上定义，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O；
或者特别是式(I)的化合物，其中A为环糊精衍生物，X具有式(1)，其中p等于1，W和Y具有式(1’)，并且Z具有式(1”)，相对应于下式(IIh-双)：
其中n、m和q如上定义，m特别是等于1，q特别是等于7，
T表示O、S或CH2，特别是O。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，所述化合物选自包括以下的组：
其中Q和Q’如上定义，Q和Q’分别表示特别是NH和S，
其中Q和Q’如上定义，Q和Q’分别表示特别是NH和S，
其中Q和Q’如上定义，Q和Q’分别表示特别是NH和S。
5.药物组合物，含有权利要求1-4中任意一项所述的化合物作为活性物质，以及药学上可接受的媒介物媒介物。
6.疫苗组合物，含有权利要求1-4中任意任一项所述的化合物作为活性物质，以及药学上可接受的佐剂。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，用于治疗特别是患有糖尿病或另一种疾病的患者，该另一种疾病涉及具有以下病理学病症的增加的凋亡速率：由大肠杆菌(Escherichia Coli)引起的并且通过大肠杆菌凝集素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症，特别是由大肠杆菌引起的并且通过大肠杆菌FimH粘附素与宿主细胞表面聚糖之间的相互作用介导的病理学病症。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，所述病理学病症属于由以下组成的组：
—炎性肠疾病，特别是克罗恩病，
—泌尿道感染，特别是膀胱疼痛综合症和膀胱炎，更特别是间质性膀胱炎，和
—患有与增强的凋亡相关的代谢疾病、特别是糖尿病的患者的泌尿道感染。
9.制备式(I)的化合物的方法：
A-Xn     (I)
其中：
●A选自环糊精和它们的衍生物，特别是烷基化的环糊精，A更特别是选自包括以下的组：
其中
●X’选自包括-OH和的组，其中表示与X的键；
●R2选自包括氢和直链或支链(C1-C7)-烷基的组；
●n为3-8的整数，特别是6-8；
●X表示下式(1)的基团：
-Wp-Lr-Ys-Z     (1)
其中：
●p、r和s为彼此独立地等于0或1的整数，
条件是：
—当r等于0时，p和s使得p+s的总和等于1，
—当r等于1时，p和s使得p+s的总和等于2；
●W选自：
●Y选自：
●Z选自：
●L表示下式之一的连接基：
m为0-20的整数，特别是0-10，
Q和Q’彼此独立地表示NH、O或S；
Q和Q’分别表示特别是NH和S；
T表示O、S或CH2，特别是O；
R’表示选自以下的基团：
—直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-烯烃二基，
—直链或支链(C2-C7)-炔烃二基，
—(C3-C7)-环烷烃二基，
—(C5-C7)-环烯烃二基，
—(C3-C7)-杂环烷烃二基，
—(C5-C7)-杂环烯烃二基，
—芳烃二基，所述芳烃为芳族或杂芳族基团，
—基团-芳烃1-芳烃2-，其中芳烃1和芳烃2彼此独立地为芳族或杂芳族芳烃；
—下式的基团：
所述(C1-C7)-烷烃二基、(C2-C7)-烯烃二基、(C2-C7)-炔烃二基、(C3-C7)-环烷烃二基、(C5-C7)-环烯烃二基、(C3-C7)-杂环烷烃二基、(C5-C7)-杂环烯烃二基、芳烃二基、芳烃1和芳烃2被一个或多个取代基取代或不被取代，所述取代基各自独立地选自：
—直链或支链(C1-C7)-烷基，
—直链或支链(C2-C7)-烯基，
—直链或支链(C2-C7)-炔基，
—(C3-C7)-环烷基，
—(C5-C7)-环烯基，
—(C3-C7)-杂环烷基，
—(C5-C7)-杂环烯基，
—芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—烷基芳基，其中所述芳基为芳族或杂芳族基团，
—CHO，
—CO-(C1-C7)-烷基，
—CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—CO2H，
—CO2-(C1-C7)-烷基，
—CONH-(C1-C7)-烷基，
—选自F、Cl、Br和I的卤素，
—CF3，
—ORa，其中Ra表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NRbRc，其中Rb和Rc彼此独立地表示：
H、直链或支链(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-环烷基、CO-(C1-C7)-烷基或CO-芳基，其中芳基为芳族或杂芳族基团，
—NO2，
—CN；
R’表示特别是直链或支链(C1-C7)-烷烃二基，更特别是-CH2-或下式的基团：
●当r＝0时，所述制备方法包括以下之间的反应：
—A-(G1)n，其中A和n如上定义，并且G1为Y或W的第一共前体，和
—G2-Z，其中Z如上定义，并且G2为Y或W的第二共前体，
以得到式(I)的化合物A-(X)n，其中X相对应于式-Y-Z(1a)或-W-Z，G1和G2已共同反应以形成Y或W，
所述基团G1表示-N3或所述G2基团分别表示或-N3；
或者
●当r＝1时，所述制备方法包括：
a)以下之间的反应：
—A-(G1)n，其中A和n如上定义，并且G1为W的第一共前体；
—F2-L-F3，其中L如上定义，F2为W的第二共前体，和F3为Y的第一共前体F4的前体，F3特别是离去基团或携带适当的保护基团的Y的第一共前体；
以得到式A-(W-L-F3)n的化合物；G1和F2已共同反应以形成W；
b)由A-(W-L-F3)n起始，以得到A-(W-L-F4)n的反应，特别是取代或脱保护的反应，其中F4为Y的第一共前体；
c)以下之间的反应：
—A-(W-L-F4)n，和
—G2-Z，其中Z如上定义，并且G2为Y的第二共前体，
以得到式(I)的化合物A-(X)n，其中X相对应于式(1b)-W-L-Y-Z，F4和G2已共同反应以形成Y，
所述基团G1表示-N3或所述F2基团分别表示或-N3；
所述基团F4表示-N3或所述G2基团分别表示或-N3。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，根据权利要求6的下式(IIc)的化合物的制备方法：
其中q如权利要求12所定义，q特别是等于7，
所述制备方法包括以下之间的反应：
以得到前述式(IIc)的化合物。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其中，根据权利要求6的式(IIf)的化合物的制备方法：
其中m和q如权利要求12所定义，m特别是等于1，q特别是等于7，
所述制备方法包括：
a)以下之间的反应：
其中n和m如上定义，和，其中LG为离去基团，特别是卤化物、甲磺酰基或甲苯磺酰基，
以得到下式的化合物：
b)前述式(IV)的化合物和M-N3之间的反应，其中M为选自钠和钾的金属，特别是钠，
以得到式(V)的化合物：
c)前述式(V)的化合物和
之间的反应
以得到前述式(IIf)的化合物。
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