CN104856679A - 用于哮喘、肺结核及肺癌诊断及疾病管控的呼吸分析系统及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于哮喘、肺结核及肺癌诊断及疾病管控的呼吸分析系统及方法。本发明揭示用于检测个体是否患有诸如哮喘、肺结核或肺癌等肺病的方法及系统。本发明还揭示所述个体健康及预后的监测。
Description
本申请是申请日为2009年11月30日，申请号为200980155812.0，发明名称为“用于哮喘、肺结核及肺癌诊断及疾病管控的呼吸分析系统及方法”的申请的分案申请。
相关申请案交叉参考
本申请案主张2008年12月1日申请的美国临时专利申请案第61/118,977号的优先权，出于所有目的，所述案件的全部内容以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明提供用于利用气体传感器技术低成本、快速且准确地诊断及监测诸如感染及慢性疾病等呼吸疾患且尤其哮喘、肺结核及肺癌的系统及方法。
背景技术
人呼吸分析的临床研究发现，来自人呼吸的某些示踪气体与某些疾病有关，尤其诸如哮喘、肺结核(TB)及肺癌等肺相关疾病(参见M.菲利普斯(M.Philips)等人，癌症生物标记(Cancer Biomarkers)，3：95-109(2007)；M.菲利普斯(M.Philips)等人，肺结核(Tuberculosis)，87：44-52(2007))。在其它应用中，气体分析可用以确定与人存在不相容的危险物质或易散性气体(例如甲烷、一氧化碳或二氧化碳)的存在。
当前的气体分析系统仍主要依赖于大且昂贵的实验室仪器，例如气相色谱仪(GC)及质谱仪(MS)。大多数所述仪器(尤其是质谱仪)具有妨碍显著减小其尺寸的操作特性，意味着当前的气体分析系统是大且昂贵的装置且难以操作(例如，实验室型GC/MS)。
除昂贵以外，当前气体分析装置的大尺寸使得这些仪器不能广泛地使用。定点照护分析非常有利，然而，当前没有可以利用的系统。
哮喘是一种慢性肺病，其特征为咳嗽、喘息、胸部紧迫感及呼吸不适的反复发作。肺部炎症促成可使哮喘发作突然发生的支气管收缩及所述慢性疾病的进展。据估计，在美国超过2000万人患有哮喘。美国国家心脏、肺及血液研究所(National Heart Lung andBlood Institute)指出，每年哮喘的直接及间接健康护理成本总计161亿美元。
TB每年夺取大约200万人的生命，是世界上研究得最彻底的致命疾病之一。TB诊断法已几十年未改变，尽管其性能公认较差。当前的诊断方法包括痰涂片显微镜检查、培养及胸部X-射线。然而，所述方法具有较差敏感度(涂片显微镜检查的敏感度为45-60％)、较差特异度(X-射线的特异度约为66％)，或者太漫长(培养需3-6周)。
最近研究表明，基于患者呼出的VOC及所培养分支杆菌气体的TB测试使用GC/MS仪器具有非常高的敏感度及特异度(参见迈克尔-菲利普斯(Michael Phillips)等人，肺结核(Tuberculosis)87：44-52(2007)；莱因哈德-芬得(Reinhard Fend)，临床微生物学期刊(J.Clin.Microb.)，第2039-2045页(2006年6月))。但是此方法需要非常复杂的设置，而且在此领域使用不可行。
肺癌是肺组织中细胞生长不受控制的疾病。大多数原发性肺癌是源自上皮细胞的肺癌瘤。肺癌是男性癌症相关死亡的最常见原因，且在女性中也最常见，其每年导致全世界130万例死亡。肺癌的主要类型是小细胞肺癌(SCLC)及非小细胞肺癌(NSCLC)。此区分很重要，因为治疗方案不同；非小细胞肺癌(NSCLC)有时用手术来治疗，而小细胞肺癌(SCLC)通常对化学疗法及放射有良好应答。
当前需要能够实施人呼吸分析以检测及诊断哮喘、肺结核及肺癌的系统及方法。需要易于使用且具有高敏感度及特异度的用于呼吸分析及周围空气监测的装置。本发明满足这些及其它需要。
发明内容
本发明提供能够实施人呼吸分析以检测、诊断及监测呼吸疾患、肺感染及慢性疾病的系统及方法。本发明还揭示药物功效测试方法。
在一个实施例中，本发明提供检测个体是否患有哮喘或监测哮喘个体的方法，其包含：
使个体的呼吸与设备接触，所述设备配备有气相色谱仪，其中所述气相色谱仪以流体方式耦合至检测器阵列以产生信号；及
分析来自检测器阵列的信号以确定个体是否患有哮喘。
在优选实施例中，所述设备在气相色谱仪的上游进一步包含预浓缩器。
有利地，所述系统及方法通过检测VOC、及/或NO、及/或呼吸流速相比于现有技术可提高哮喘等级及严重程度监测的特异度、敏感度并增大其动态范围。
在一个方面中，所述系统及方法可为患有轻微哮喘或未患哮喘的患者监测VOC。监测周围空气且可保存为背景信号以供参考。在一个方面中，在患者吸入之前对周围空气进行过滤。在替代实施例中，随后自检测到的呼气信号过滤或减除保存的背景信号。
在某些情况下，可通过例如在药物治疗之前、期间及/或之后监测VOC、NO及流速来管控关于药物治疗的决定。此外，本发明所揭示系统及方法为哮喘患者提供环境污染预警，从而警告患者远离某些环境VOC。
本发明所揭示方法及系统可以多种格式及平台实施，例如便携式、手持式或实验室仪器。所述设备可纳入或整合至气体分析仪中，例如GC/MS、GC/FID、GC/激光检测器、GC/纳米粒子传感器、GC/QCM及电子鼻(eNose)装置。
在另一实施例中，本发明提供用于TB检测的系统及方法，其准确、快速且为便携式的(例如定点照护服务)，且令人惊讶地能负担得起。
因此，本发明提供检测个体是否患有肺结核或监测肺结核个体的方法，其包含：
使个体试样的顶部空间或个体的呼吸与设备接触，所述设备配备有气相色谱仪，其中所述气相色谱仪以流体方式耦合至检测器阵列以产生信号；及
分析来自检测器阵列的信号以确定个体是否患有肺结核。
在优选实施例中，所述设备在气相色谱仪的上游进一步包含预浓缩器。
有利地，本发明所揭示系统及方法基于患者呼出的VOC及/或所培养TB细菌的气体对于TB测试具有高敏感度及高特异度。所述测试及分析非常快速且可在数分钟内完成。
在某些方面中，所述系统及方法是便携式的，且可在药物治疗之前、期间及之后廉价地检测TB患者的VOC以有效地管控及控制TB患者的药物治疗。在替代方面中，所述系统及方法在各种药物治疗之前、期间及/或之后监测TB培养物或患者的VOC以确定用于抗药性TB细菌的最有效药物。
另外，本发明所揭示系统及方法监测来自个体痰或痰培养物的顶部空间气体的挥发性有机化合物(VOC)以诊断患者是否患有TB。
在某些其它方面中，本发明方法及系统使用个体的呼吸、痰或痰培养物来检测TB感染。在某些方面中，可利用自分枝杆菌培养物的顶部空间取样来检测治疗期间的抗药性细菌。医学专业人员可检测药物治疗期间TB患者的VOC以有效地管控及控制TB患者的药物治疗。此外，本发明方法及系统容许监测来自培养物的VOC以实施抗药性测试。
在又一实施例中，本发明提供检测个体是否患有肺癌或监测肺癌个体的方法，其包含：
使个体的呼吸与设备接触，所述设备配备有气相色谱仪，其中所述气相色谱仪以流体方式耦合至检测器阵列以产生信号；及
分析来自检测器阵列的信号以确定个体是否患有肺癌。
在优选实施例中，所述设备在气相色谱仪的上游进一步包含预浓缩器。
所属领域的技术人员根据以下详细说明及图将了解本发明的其它目的、特征及优点。
附图说明
图1A-C绘示本发明检测及监测哮喘的一个实施例；图B绘示嘴及肺清洗且图C绘示嘴及肺清洗。
图2A-B绘示本发明检测及监测哮喘的实施例；图B绘示本发明检测及监测哮喘的一个实施例。
图3绘示本发明检测及监测TB的一个实施例。
图4A-B绘示本发明检测及监测TB的实施例；图B绘示本发明检测及监测TB的一个实施例。
图5A-B绘示本发明检测及监测TB的实施例；图B绘示本发明检测及监测TB的一个实施例。
图6绘示本发明检测及监测TB的一个实施例。
图7绘示本发明检测及监测TB的一个实施例。
图8绘示本发明检测及监测TB的一个实施例。
图9绘示哮喘分类方案的一个实施例。
图10A-B绘示哮喘检测的一个实施例，其中VOC用于检测及诊断“未患哮喘或轻微哮喘”(图A)；且NO用于检测轻微及严重哮喘(图B)。
具体实施方式
I.引言
本发明提供可用于低成本、快速且准确地诊断及监测诸如感染及慢性疾病等呼吸疾患的系统及方法。利用气体分析系统技术，本发明所揭示系统及方法能够检测化学及生物标记气体以为健康护理专业人员及/或患者提供临床数据以低成本、快速且准确地诊断哮喘、TB及肺癌。本发明还揭示药物功效测试方法。
II.实施例
A.哮喘
在一个方面中，本发明系统及方法提供哮喘的快速且准确诊断及监测。哮喘通常被认为是一种慢性炎症性疾病，其侵袭儿童及成人的气道，造成呼吸短促、胸部紧迫，且伴有咳嗽、喘息及呼吸不适。哮喘的症状可因人而异。哮喘症状进一步包括至个体的空气流动受阻。换句话说，所述个体的吸气及呼气比正常个体的少。通常，此发生是由于气道内层发炎、受刺激及/或肿胀。粘液分泌物也可阻塞气道，而且气道发炎越厉害，气道变得越敏感，因此越多的症状长久存在。炎症也可造成肌肉变紧，此称为支气管痉挛，其使得呼吸愈加困难。
图1A绘示本发明的一个实施例，其中显示用于检测个体是否患有哮喘或监测哮喘个体的系统及方法100。所述方法包括使个体125吸气的周围空气110与设备接触。任选地测量或/及控制吸气的流速及体积120，并测量周围挥发性有机化合物(VOC)及一氧化氮(NO)作为基线水平(例如，供参考)。在某些方面中，可通过过滤器(例如，在管线中)自背景或周围空气过滤出VOC并由此除去129。经过滤的吸气随后进入个体125的肺。呼气130随后进入所述设备。任选地，对于呼气133，可存在一个预浓缩器(例如，在管线中)。所述设备的一个实例包括预浓缩器模块(对于吸气、呼气或二者)、气相色谱仪模块及检测器阵列模块150。检测器阵列模块150产生指示诸如VOC及NO等各种生物标记155的信号。对所述信号进行分析以确定个体是否患有哮喘160及/或其严重程度及等级。
在某些方面中，所述便携式气体分析仪任选地包含调节呼气流动的模块。可将呼气助推或调节至期望流速。所述模块或流量计131(例如，在管线中)直接控制呼气130的空气流速。尽管通过传感器腔的含分析物气体的流速可变化，但可通过所述模块或流量计增大或减小所述流速。在一个实施例中，使用约200mL/min至约1000mL/min的流速。在其它情况下，流速为约300mL/min至约750mL/min。在又一些其它情况下，流速为约400mL/min至约650mL/min。在再一些其它情况下，流速可固定为某一速率，例如，600mL/min、1000mL/min、3000mL/min或6000mL/min，但实际测量并不限于这些流速。
在某些情况下，在实施重复测量之前，所述方法任选地包括“肺清洗”方案，其中个体深呼吸数次纯净空气且并不测量。另外，在实际测量之前可任选地包括嘴清洗方案。例如，转到图1B，给予个体清洁水供应165以冲洗及清洗其嘴168，并随后丢弃。以类似方式，给予个体175清洁空气供应系统170以清洁周围空气并随后呼出185。在替代实施例中，如图1C中所示，对含有VOC及NO的周围空气189进行过滤以移除所有周围VOC及NO 190。以此方式，将不含VOC及NO的清洁空气传递至人肺198。呼气199并清洗肺。
在某些情况下，利用风扇或泵通过模块131(图1A)或通过使用额外空气(例如压缩空气)稀释来增大呼气速率。在一个方面中，气相中的分析物可通过使其与另一气体(例如空气)混合而进一步稀释。另外，可通过在给定温度下使空气(或惰性气体)鼓泡通过水并随后使其与含有分析物蒸气的气体混合而将水分引入至气体试样中。可使用所述模块限制空气流动来降低所呼出空气的速率。
在某些方面中，本发明方法使用具有小形状因子(form factor)的便携式气体分析系统(PGAS)，例如2008年6月17日申请且标题为“用于快速疾病分类、疾病诊断及健康监测的手持式呼吸分析微型系统”的美国专利申请案第12/140,822号中所揭示者，所述申请案以引用方式并入本文中。在某些方面中，呼吸分析及周围空气监测可由医师及患者例行实施。此外，本发明所揭示的方法及系统可应用于工作平台(bench-top)或中心实验室(central-lab)仪器，例如，GC/MS。
在某些实施例中，个体呼吸含有适于检测、诊断及监测(例如)哮喘的标记或生物标记。在某些方面中，所述方法及系统检测的生物标记是一种挥发性有机化合物(VOC)或多种所述化合物(VOCs)。在某些方面中，VOC是选自由下列组成的群组的成员：4-甲基辛烷、2，4-二甲基庚烷、异丙醇、甲苯、异戊二烯、烷烃、乙酸、丙酮、2，6，11-三甲基十二烷、3，7-二甲基十一烷、2，3-二甲基庚烷或其组合。在某些方面中，呼吸气体或标记是一氧化氮。有利地，本发明方法相比于现有技术方法能够以提高的特异度及较大的动态范围检测呼气的NO及VOC。
在某些其它情况下，呼出NO的浓度测量与治疗期间的哮喘控制有关(参见例如琼斯SL(Jones SL)，科特森J(Kittelson J)，寇文JO(Cowan JO)等人，美国呼吸与重症医学期刊(Am J Respir Crit Care Med.)；164：738-743(2001)；柏克-瑞普J(Beck-RippJ)，格瑞斯M(Griese M)，阿闰兹S(Arenz S)等人，欧洲呼吸期刊(Eur.Respir.J.)，19：1015-1019(2002))。在某些情况下，NO浓度水平可以是气道炎症的总标记。因此，在某些实施例中，可使用NO与VOC浓度水平来检测、诊断及监测哮喘。
在某些方面中，针对VOC监测周围空气并保存为基线水平以供参考。在进入患者的肺之前，将吸入空气自周围VOC过滤出来。换句话说，通过过滤周围VOC，个体吸入不含VOC的空气。也测量吸气的流速及体积。收集呼气以用于NO及VOC检测，同时参考流速及体积进行哮喘评价。
在优选方面中，确定哮喘的等级及严重程度。利用一种VOC或多种VOC的浓度将哮喘定性或诊断为间歇性、轻微、中度或严重哮喘。在另一实施例中，利用NO浓度水平将哮喘定性为严重哮喘。通常将哮喘等级分类为间歇性、轻微、中度、严重或前述的组合，例如轻微至中度或中度至严重。本发明系统及方法对于哮喘诊断具有高特异度及高敏感度。有利地，本发明方法及系统增大动态范围，非常准确，且因此可区分哮喘的等级及严重程度(例如，区分轻微与严重)。
在某些优选方面中，NO浓度水平及VOC身份以及人呼气的量与哮喘的等级及严重程度有关。
本文所用的术语“敏感度”是指当试样呈阳性(例如，个体患有疾病(例如，哮喘))时本发明诊断方法或系统给出阳性结果的概率。敏感度计算为真阳性结果除以真阳性与假阴性的和的数值。敏感度实质上是本发明方法或系统自未患疾病(例如，哮喘)者识别出患疾病者的准确程度的量度。在优选实施例中，使用本发明系统及方法将疾病(例如，哮喘)分类的敏感度至少为约90％，例如约91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
术语“特异度”是指当试样不呈阳性(例如，未患疾病(例如，哮喘))时本发明诊断方法或系统给出阴性结果的概率。特异度计算为真阴性结果除以真阴性与假阳性的和的数值。特异度实质上是本发明方法或系统将未患疾病(例如，哮喘)者排除在患疾病者以外的准确程度的量度。在优选实施例中，使用本发明系统及方法进行分类的特异度至少为约90％，例如约91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
在某些优选方面中，本发明方法及系统包括个体的流速及体积测量。所述设备包括肺量计以测量吸气、呼气或吸气及呼气二者的流速及/或体积。在某些情况下，患者在诱导气道变窄的醋甲胆碱(methacholine)中呼吸。此程序可为计算哮喘等级给出额外数据。所属领域的技术人员会了解可用于本发明的其它方法。
在某些方面中，可使用周期性呼吸试样利用本发明方法来监测治疗剂的功效。例如，如果使用吸入性皮质类固醇或使用支气管扩张药，则可利用本发明方法来评价治疗。
在某些方面中，本发明方法包括优选地使用肺量计来测量(例如)吸气、呼气或二者的流动。肺量计模块优选地为所述设备的组成部分。在某些情况下，测量呼吸气流的体积及速度。个体使用所述设备时可任选地戴上鼻夹而通过可弃式吹嘴来吸进及呼出。随后以约2.0升/min取样呼吸，持续约2-5分钟，并汲取通过预浓缩器以捕获VOC。将周围空间空气试样以类似方式收集至另一预浓缩器中。在某些方面中，个体戴着呼吸机，例如在医院中，且因此本发明所揭示设备与个体的肺流体连通。
在某些方面中，个体呼吸来自经配置以收集个体呼吸的袋(参见例如美国专利第5,465,728号或第6,723,056号)。可使用设备的预浓缩器模块来浓缩呼吸。在某些方面中，所述预浓缩器模块包含对所研究VOC具有亲和性的吸附剂或材料。加热所述预浓缩器模块以释放出VOC以实施进一步分析。
有利地，对于某些分析物，例如高蒸气压分析物，在吸收剂上浓缩分析物。可使用预浓缩器来增大测试试样中分析物的浓度。预浓缩器是包含吸收剂材料的捕集器。使用时，吸收剂材料自气体试样吸引浓缩于吸收剂表面上的分子。随后，使试样“解吸附”并进行分析。适宜的预浓缩器材料包括(但不限于)聚合吸收剂材料、未经硅烷化的玻璃棉、特氟隆(Teflon)或多孔玻璃纤维、及诸如此类。吸收剂材料封装于管中，例如不锈钢管。
在又一些其它方面中，本发明方法提供周围空气监测以发出环境警告。通过监测周围空气，例如针对病毒、过敏原、烟尘及烟雾，哮喘患者可针对所述有害要素的存在而有所警戒。基于个别患者的哮喘引起因素，可通过(例如)模式识别将本发明方法程序化成自动跟踪某些气体。在一个方面中，将周围空气存储为背景信号，其可自个体呼吸减除。
现转到图2A，如其中所示，本发明方法提供周围空气200的监测以发出警戒患者不要进入环境的环境警告。吸入的周围空气210含有背景VOC及NO气体。所述设备含有分析仪215，其配备有肺量计(1)及包含VOC检测器(2)、NO检测器(3)的检测器阵列模块，所述模块输出周围空气VOC及NO基线水平217。如果所述水平太高，即高于阈值水平，则发出诸如红光或声音等警告以警戒使用者此环境不适宜居住。所述系统及方法通过监测周围空气(例如针对病毒、过敏原、烟尘、烟雾、粉尘及诸如此类)进行早期环境防护来警告哮喘患者。基于个别患者的哮喘引起因素，可通过模式识别算法将所述设备程序化成自动跟踪某些气体。事实上，在某些情况下，所述系统及方法是针对特定过敏原向哮喘患者发出预警的个性化环境检测装置。在某些方面中，本发明系统及方法配备有吹嘴及过滤器(例如，可弃式)220以便于操作。在一个实施例中，周围空气的VOC在进入肺之前被以物理方式过滤出来。个体的肺230提供通过所述系统吸进空气及呼出空气240的手段。呼出的空气240行进250至分析仪215中。可针对呼出的VOC及NO浓度以及流速对输出数据255进行评价。如图2B中所示，在替代实施例中，可随后利用信号处理及利用某些算法的数据操作来实施背景减除280。随后可实施哮喘严重程度的定量评价290。
在某些情况下，所述检测器阵列是可拆卸的、可替换的及/或可弃式的。对于特定增强作用及功能，可以“随插即用”模式插入及拆卸所述检测器阵列。
本发明所揭示方法包括其中定期监测个体状况的方面，定期监测个体状况有助于健康护理专业人员或患者追踪个体的进展。在某些情况下，本文所述的呼吸分析可通过测量个体呼吸的VOC提供支气管收缩的根本原因。在特定实施例中，使用便携式气体分析系统来监测药物及疗法的功效。此外，可通过使用家庭式装置进行此有效监测来针对个别患者(个性化装置)调整药物疗法。
在一个方面中，医学专业人员在药物治疗之前及之后检测哮喘患者的NO及VOC。此可为管控及/或控制患者的药物治疗的有效工具。在一个方面中，如果患者在治疗后继续具有高NO水平，则此是由于身体另一部位发炎而非由于哮喘。然而，检测额外VOC可指示哮喘是否痊愈。
在一个方面中，以不同时间间隔测量患者的NO水平及VOC水平。例如，可在T1(时间1)测量患者的呼吸并监测或计算NO水平及VOC浓度水平。在T2(时间2)，T1之后某一时间，再次测量患者的NO水平及VOC浓度水平。T1与T2间的差可以是1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年及诸如此类。
B.肺结核(TB)
在又一些其它实施例中，本发明提供用于检测个体是否患有肺结核或监测肺结核个体的方法及系统。现转到图3，如其中所示，本发明方法提供周围空气310的监测以发出警戒患者不要进入环境的环境警告。呼气320或个体痰(例如，粘液、粘液质、唾液等，未显示)或痰培养物的顶部空间气体330含有VOC 350，使其与气体分析仪接触以产生信号。可利用所述信号来诊断患者是否患有TB 380或TB感染是否具有抗药性、实施TB管控等。在某一情况下，在重复测量之前，所述方法包括“肺清洗”方案，其中深呼吸数次且并不测量。
在某些优选方面中，本发明所揭示的方法及系统对于确保给予患者有效治疗以预防抗药性TB极为重要。目前，借助MGIT系统的相对快速培养物测试(例如，9-15天)通过测量O2消耗提供95-97％的准确度(即，与公认值的接近程度)。然而，所述测试与本发明方法相比仍然非常漫长。所述测试需要经专门训练的技术人员、适当的细菌实验室设施，而且与本发明的简单快速方法相比相对昂贵。
在某些方面中，本发明方法及系统在对痰或痰培养物进行治疗性处理或药物处理之前、期间及/或之后监测患者呼吸或患者痰培养物的顶部空间的VOC以识别用于患者TB细菌的最有效药物。而且，有效的监测也可确定最佳的停药时间。
如图4A中所示，在本发明所揭示方法的一个实施例400中，个体吸入含有背景VOC的周围空气410，使其通过配备有肺量计(1)及VOC检测器阵列(2)的分析仪415。输出数据420产生对照阈值测量的周围VOC基线水平。如果输出数据超过阈值，则传达警告421。在某些情况下，本发明系统及方法配备有可弃式吹嘴及过滤器425以便于操作。在进入肺430之前过滤周围空气的VOC。个体的肺430提供通过所述系统吸入空气及呼出空气435的手段。呼出的空气行进至分析仪415中。在任选实施例中，所述设备含有预浓缩器440(例如，在管线中)及/或流量计模块444(例如，在管线中)。可浓缩呼气以浓缩VOC。另外，流量计模块可调节呼气的流动。可将呼气助推或调节至期望流速。所述模块或流量计444直接通过限制空气流动或增加空气流动来控制空气流速，如先前所解释。可针对呼出的VOC对输出数据455进行评价。在替代实施例中，可随后利用信号处理及数据操作来实施背景减除460(参见图4B)。有利地，可随后实施TB感染的定量评价480。
在图5A中所示的另一实施例500中，个体吸入含有背景VOC的周围空气510，使其通过配备有肺量计(1)及VOC检测器(2)的分析仪515。再次，输出数据520产生对照阈值测量的周围VOC基线水平。如果输出数据超过阈值，则传达警告521。在某些情况下，本发明系统及方法配备有吹嘴及过滤器(例如，可弃式)525以便于操作。在进入肺之前过滤周围空气的VOC。个体的肺530提供通过所述系统吸入空气及呼出空气535的手段。呼出的空气行进至分析仪515中。可针对呼出的VOC对输出数据555进行评价。在替代实施例中，可随后利用信号处理及利用某些算法的数据操作来实施背景减除560(参见图5B)。有利地，通过监测药物治疗期间患者的状况可实现TB药物治疗的管控580。通过在不同药物治疗之前、期间及之后使用本发明系统及方法可选择适于个别患者的最有效药物。
现转到图6，其绘示本发明的再一实施例600。如其中所示，经由分析仪620来评价痰培养物的顶部空间气体或呼吸610，并测定标记VOC的浓度621。有利地，可使用多种药物622以评价其对痰或痰培养物633中特定细菌的功效。经由分析仪645来分析顶部空间气体640，并评价生物标记的浓度650。本发明系统及方法评价药物(例如，药物A，622)对个别患者的痰或痰培养物的效力。可使用不同药物类型(B-Z)重复此过程以找出最有效的药物630。此实施例还涵盖在临床试验及药物研究中使用本发明所揭示的系统及方法。
图7绘示本发明的另一实施例700。如其中所示，周围空气取样可在多个地方实施，所述地方是高风险TB污染环境，例如TB实验室、医院、诊所、健康护理机构、疗养院、拘留所、监狱及诸如此类710。分析仪730评价各种浓度VOC的浓度750。如果VOC超过阈值，则传达警告780。
在某些情况下，以下是可用于TB检测的VOC：1-甲基-萘、3-庚酮、甲基环十二烷、2，2，4，6，6-五甲基-庚烷、1-甲基-4-(1-甲基乙基)-苯、1，4-二甲基环己烷、1，3-异苯并呋喃二酮、2，3-二甲基-戊烷、乙醛、α，α，二甲基苯甲醇、环己烷、2，2’-二乙基-1，1’-联苯及2，3-二氢-1，1，3-三甲基-3-苯基-1H-茚。其它VOC包括(但不限于)反式1，3-二甲基-环己烷、1，4-二氯-苯、1-辛醇、2-丁酮、莰烯、4-甲基-癸烷、3-乙基-2-甲基-庚烷、2，6-二甲基辛烷、1，2，3，4-四甲基苯、反式-3，6，6-三甲基-双环-3-1-1-庚-2-烯、反式1-乙基-4-甲基-环己烷及1-β-蒎烯。
此外，本申请案还可应用于工作平台或中心实验室仪器，例如GC/MS，或电子鼻。本文中所揭示的方法及系统基于患者呼出的VOC及所培养的分支杆菌的顶部空间气体而对于TB测试具有非常高的敏感度及特异性。
图8绘示本发明的再一实施例800。如其中所示，本发明提供对痰培养物(例如顶部空间810)进行取样的装置及方法，其中分析仪830评价各种标记VOC的浓度850或监测VOC浓度随时间的变化(例如，浓度斜率)。所述装置及方法容许根据VOC超出阈值或例如斜率超过某一值来评价TB感染870。可针对哪种化合物对患者最有效来对多种治疗性化合物进行测试。以此方式，可通过测试多种抗生素针对个别患者(个性化装置)定制药物疗法。此实施例容许代替当前的TB诊断方法，且其更快速且更准确。
C.肺癌
在其它实施例中，本发明提供用于检测个体是否患有肺癌或监测肺癌个体的方法及系统。在某些情况下，用于肺癌的VOC包括(但不限于)2-庚酮、4-甲基-壬烷、庚醛、2-甲基-壬烷、1，1’-二环戊基壬烷、4-甲基-辛烷、己醛、丙基-环己烷、三氘代乙腈(trideuteroacetonitrile)、5-甲基-2-己胺、1-丁基-2甲基，顺式-环丙烷、1，1，3-三甲基-环己烷、2-氯-1-(二氟甲氧基)-1，1，2-三氟-乙烷、3-乙基-2-甲基-庚烷、1，3-二甲基-，反式-环己烷、3-(甲硫基)-1-丙烯、3，6-二甲基-辛烷、2，3-二甲基-戊烷、氯仿、1-(1-甲基-2-环戊烯-1-基)-乙酮、2-氰基-乙酰胺、4-(1，1-二甲基乙基)-环己烯、1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)环己烯、1，1-二甲基-环丙烷、乙酸2-甲氧基-乙酯、1-甲基-1-(1-甲基乙基)肼、反式-对式(anti)-1-甲基-十氢萘、乙炔基-苯、2-甲基亚丁基-环戊烷、八氢4，7-亚乙基(ethano)-1H-茚、5-甲氧基-1-氮杂-6-氧杂双环(3.1.0)己烷、1，1-二甲基环己烷、4-(1-甲基乙基)-庚烷、1，4-二甲基-顺式-环己烷、戊醛、3-甲基-壬烷、1，2，3-三甲基-，(1α2β3α)环己烷、2-β-蒎烯、[10B]-三乙基硼烷、2，5-二甲基-，顺式-哌嗪、δ-4-蒈烯、2-甲基-2-甲基丁基丙酸酯、3-甲基-戊烷及其组合。
在某些方面中，本发明所述方法及系统能够诊断两种主要类型的肺癌，即非小细胞肺癌及小细胞肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的约80％，其包括鳞状细胞癌、腺癌及细支气管肺泡癌。小细胞肺癌(SCLC)占全部肺癌的约20％。
III.传感器阵列
在某些方面中，检测器阵列包含一种传感器或多种传感器。在一个方面中，传感器是表面微机械加工的传感器(MEMS)。在其它实施例中，传感器可以是体微机械加工的传感器，意指MEMS传感器中的至少一些传感器是形成于衬底内而非表面上。使用MEMS传感器的传感器阵列的又一些其它实施例可包括表面微机械加工传感器与体微机械加工传感器的组合。视应用及所需敏感度而定，可使用不同类型的传感器(不限于MEMS类型)。可使用的MEMS传感器的实例包括化敏电阻器(chemiresistor)、体声波(BAW)传感器及诸如此类。在其它实施例中，检测器阵列包含一或多种可为非MEMS传感器的传感器。可用于检测器阵列的非MEMS传感器的实例包括具有石英或砷化镓衬底的SAW(表面声波)传感器或QCM(石英晶体微天平)。
在某些方面中，每一传感器均包括上面具有涂层的表面。所使用的每一涂层对所检测的特定化学品中的一或多种化学品(例如，NO、VOC)具有亲和性，以使得所述涂层吸收其对应一或多种化学品或与其以化学方式相互作用。涂层与化学品之间的相互作用又改变传感器的物理性质(例如共振频率、电容或电阻)，且可使用变换器或其它测量装置来测量传感器的所述改变的物理性质。在一个方面中，选择用于传感器的特定涂层取决于待使用传感器阵列检测的化学品。涂层的化学亲和性也可随温度而强烈地变化，由此应在选择涂层时考虑操作温度范围。在将使用传感器阵列检测人呼吸中的挥发性有机化合物(例如苯、甲苯、正-辛烷、乙基苯、间-或对-二甲苯、α-蒎烯、d-柠檬烯、壬醛、苯甲醛、2-甲基己烷及4-甲基辛烷)的一个实施例中，可用于不同应用中的涂层包括2，2-双三氟甲基-4，5-二氟-1，3-间二氧杂环戊烯(PDD)与四氟乙烯(TFE)的非晶形共聚物、PtC12(烯烃)、C8-MPN及诸如此类。
所需传感器的数量取决于待检测的不同化学品的种数及传感器上所用涂层的性质。在每一涂层仅吸收一种化学品或仅与一种化学品以化学方式相互作用的一个实施例中，传感器的数量可确切地对应于待检测化学品的种数，但在其它实施例中，可期望在多于一个传感器上具有一既定涂层以用于冗余。在一个方面中，在化学品与涂层之间不存在一对一的相关性。换句话说，每一涂层与多于一种不同化学品反应且不同化学品与既定涂层之间的反应在性质及强度方面有变化。因此，具有带有不同涂层的传感器的检测器阵列可用，这是因为所述检测器阵列的应答可针对不同气体而具有不同模式。
IV.信号处理
在某些方面中，信号分析是经由神经网络算法或学习算法。使用神经网络的模式识别已被广泛接受。神经网络使用训练集来训练且随后使用验证集进行验证。
神经网络是基于计算的连接主义途径(connectionist approach)使用数学或计算模型实施信息处理的相互连接的人工神经元群。通常，神经网络是基于流过所述网络的外部或内部信息而改变其结构的适应性系统。神经网络的具体实例包括前馈神经网络，例如感知器、单层感知器、多层感知器、反向传播网络、自适应线性神经网络(ADALINEnetwork)、多自适应线性神经网络(MADALINE network)、学习矩阵网络(Learnmatrixnetwork)、径向基函数(radial basis function，RBF)网络、及自组织映射(self-organizingmap)或科霍恩自组织网络(Kohonen self-organizing network)；递归神经网络，例如简单递归网络及霍普菲尔德网络(Hopfield network)；随机神经网络(stochastic neuralnetwork)，例如玻尔兹曼机(Boltzmann machine)；模块化神经网络，例如委员会机器(committee of machines)及自联想神经网络(associative neural network)；及其它类型网络，例如即时训练神经网络(instantaneously trained neural network)、脉冲神经网络(spiking neural network)、动态神经网络及级联神经网络。
可例如使用可自史丹索特公司(StatSoft，Inc.)获得的统计学数据分析软件来实施神经网络分析。关于神经网络的更多描述可参见例如弗里曼(Freeman)等人，“神经网络：算法、应用及编程技术(Neural Networks：Algorithms，Applications and ProgrammingTechniques)”，艾迪生-韦斯利出版公司(Addison-Wesley Publishing Company)(1991)；扎德(Zadeh)，信息与控制(Information and Control)，8：338-353(1965)；扎德(Zadeh)，“IEEE系统、人与控制论汇刊(IEEE Trans.on Systems，Man and Cybernetics)”，3：28-44(1973)；格什(Gersho)等人，“矢量量化与信号压缩(Vector Quantization and SignalCompression)”，克吕韦尔学术出版集团(Kluywer Academic Publishers)，波士顿(Boston)，多德雷赫特(Dordrecht)，伦敦(London)(1992)；及哈梭(Hassoun)，“人工神经网络的基本原理(Fundamentals of Artificial Neural Networks)”，麻省理工出版社(MITPress)，剑桥(Cambridge)，马萨诸塞州(Massachusetts)，伦敦(London)(1995)。
监测周围空气以针对VOC刺激发出警告并将其保存为基线水平。测量吸气及呼气的流速及体积。收集呼气并根据用于哮喘评价的NO及VOC检测的背景数据进行过滤。
V.实例
实例1
如按照2007年美国国家哮喘教育和预防顶目(National Asthma Education andPrevention Program，NAEPP)准则所评价，实施临床试验以区分哮喘严重程度等级。所述准则阐述于美国国家心脏、肺及血液研究所NAEPP专家小组报告3：哮喘的诊断与管控准则，完整报告2007(National Heart，Lung，and Blood Institute NAEPP Expert PanelReport 3：Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma，Full Report 2007)中。使用专家小组报告3中的准则(参见图9)，评价600名患者的损伤及风险，并分类为：1)间歇性；2)轻微；3)中度；或4)严重。专家小组报告3指出，153名个体患有间歇性哮喘；101名个体含有轻微哮喘；256名个体患有中度哮喘且90名个体患有严重哮喘。
按照2007年NAEPP导则对各患者哮喘的严重程度进行分类后，自600名哮喘患者获得呼吸试样。测量一氧化氮及挥发性有机组份(VOC)的水平，包括化合物4-甲基辛烷、2，4-二甲基庚烷、异丙醇、甲苯、异戊二烯、烷烃、乙酸、丙酮、2，6，11-三甲基十二烷、3，7-二甲基十一烷及2，3-二甲基庚烷作为例子。测定周围空气中各标记的基线水平，并根据周围空气中各标记的基线水平来调节呼吸试样水平。
使用用于每一分类的所述呼吸试样来测定VOC及NO水平。使用所述试样小组(300)作为传感器阵列的训练数据集，以其作为基础、模型或模板，将未知试样的特征与之进行比较，以将试样的未知疾病状态进行分类。训练后，随后使用未曾在训练集中使用的试样小组(300)来验证传感器阵列。此称为验证集。使用自此测试获得的数据来计算传感器阵列的所有准确度参数。
除上述标记训练外，在投予支气管扩张药之前及之后，获得600名患者中每一名患者的肺量测定数据以测量一秒用力呼气体积(FEV1)。使用数据分析软件将肺量测定数据添加至训练集及验证集中。计算传感器阵列的敏感度、特异度及准确度。
如图10A-B中所绘示，本发明方法通过检测所有VOC、NO及流速或任一前者可提高哮喘严重程度监测的特异度并增大其动态范围。优选地，对于患有轻微哮喘或未患哮喘的患者，本发明系统及方法监测VOC，而对于轻微或严重哮喘，则定量NO水平。
实例2
自150名哮喘患者及50名非哮喘健康对照获得呼吸试样。如实例1中所述，测量标记水平，并实施肺量测定。使用经训练及验证的传感器阵列根据严重程度可对150名哮喘患者进行分类。
使用经训练的传感器阵列来预测200名患者中每一名患者的哮喘严重程度水平。随后根据2007年NAEPP导则将150名患者中每一名患者的哮喘严重程度水平进行分类，并比较结果。将所述算法的敏感度、特异度及准确度与实例1结果进行比较。
实例3
研发一种传感器阵列以通过测量患者呼吸、痰及痰培养物中的VOC水平来鉴定肺结核感染。
自200名活动性肺结核患者、200名潜伏性肺结核患者及100名健康对照获得呼吸及痰试样。通过自取自每一患者的样品培养结核分枝杆菌生物体来实施肺结核的确定性诊断。
自500名患者中每一名患者的样品测量来自结核分枝杆菌或牛分枝杆菌的包括废气在内的挥发性有机组份(VOC)标记的水平。根据周围空气中标记的浓度来调节结果。使用用于每一分类的所述试样来测定VOC。使用所述试样小组(200)作为传感器阵列的训练数据集，以其作为基础、模型或模板，将未知试样的特征与之进行比较，以将试样的未知疾病状态进行分类。训练后，随后使用未曾在训练集中使用的试样小组(200)来验证传感器阵列。使用自此测试获得的数据来计算传感器阵列的所有准确度参数。计算传感器阵列的敏感度、特异度及准确度。
实例4
自100名活动性肺结核患者、100名潜伏性肺结核患者及50名健康对照获得呼吸试样。通过传统筛选技术来确定每一名患者的肺结核存在及严重程度。如实例3中所述，测量标记水平。
使用实例3中定义的算法来计算每一名患者的肺结核分类，并将结果与通过标准筛选技术所确定的每一名患者的肺结核分类进行比较。将传感器阵列的敏感度、特异度及准确度与实例3结果进行比较。
实例5
自87名活动性肺结核患者获得呼吸试样。使用结核分枝杆菌IS 6110重复DNA元件来证实每一名患者的肺结核存在及严重程度。治疗之前，自每一名患者收集呼吸VOC。使用多种药物来治疗TB，包括异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampin)(商标名：利福定(Rifadin))、乙胺丁醇(ethambutol)(商标名：盐酸乙胺丁醇制剂(Myambutol))及吡嗪酰胺(pyrazinamide)。患者按医嘱服药。治疗期间，呼吸试样显示患者好转且感觉较健康。来自呼吸试样的VOC证实患者好转。治疗后，VOC证实不再存在TB感染。
在同时进行的分析中，对87名患者中每一名患者的痰进行培养。经由分析仪评价每一痰培养物的顶部空间气体，并测定标记VOC的浓度。使用相同药物以评价其对痰培养物中特定细菌的功效。所述方法评价各种药物的效力以找出最有效的药物。
实例6
此实例是87名患者的临床试验。在I期研究中自87名患者获得呼吸试样。验证TB分枝杆菌的VOC标记。所述方案包括收集(1)TB培养物，(2)NTM培养物，(3)口腔及呼吸道中的菌丛，及(4)对照管的顶部空间。随后可确定TB培养物顶部空间的具体VOC标记并进行最优化。
在II期中，证实来自患者呼吸的VOC标记并确立临床试验方案。所述方案包括自患者及对照收集临床试样-痰及呼吸二者；对痰试样重复I期活体外测试以作为参考；确定TB患者呼吸的具体VOC标记。
在III期中，实施跨地区(cross-site)临床试验以最优化。
本说明书中所引用的所有出版物及专利申请案均以引用方式并入本文中，如同将每一个别出版物或专利申请案特定且个别地指明以引用方式并入一般。尽管已出于理解清楚的目的通过绘示及实例相当详细地阐述了前述发明，但鉴于本发明教示所属领域的技术人员可容易地明了，可对本发明进行某些改动及修改，此并不背离所附权利要求书的精神或范围。
Claims (8)
1.一种手持式设备，包含：
挥发性有机化合物(VOC)过滤器，其过滤在所述手持式设备处接收的周围空气以去除所述周围空气中的至少一部分背景VOC含量；
一氧化氮(NO)过滤器，其进一步过滤所述周围空气以在所述周围空气被个体吸入前从所述周围空气中去除至少一部分背景NO含量；
气相色谱仪组件，其接收与从个体呼出的呼吸相关的流体并且分离所述流体中个别的化学品；
检测器阵列组件，其接收来自所述气相色谱仪的所述个别的化学品并且基于接收的所述个别的化学品产生指标，所述指标表明所述呼出的呼吸中的一种或多种生物标记；和
分析器，其分析产生的所述指标。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述气相色谱仪组件在时间域中分离所述流体中个别的化学品，使得不同的化学品跨越时间分别地由所述气相色谱仪组件输出。
3.根据权利要求1所述的设备，其中所述检测器阵列组件包含具有表面涂层的声共振器或电阻式传感器中的至少一者，其中所述表面涂层能够吸收存在于所述呼出的呼吸中的一种或多种生物标记或与存在于所述呼出的呼吸中的一种或多种生物标记化学地相互作用。
4.根据权利要求1所述的设备，其中所述VOC是由以下所组成的群组中的一者：4-甲基辛烷、2,4-二甲基庚烷、异丙醇、甲苯、异戊二烯、烷烃、乙酸、丙酮、2，6，11-三甲基十二烷、3,7-二甲基十一烷、2,3-二甲基庚烷和其组合。
5.根据权利要求1所述的设备，其中所述手持式设备进一步包含肺量计。
6.根据权利要求5所述的设备，其中所述肺量计测量和/或控制来自所述个体的呼吸的气流的体积和速度。
7.根据权利要求1所述的设备，其中所述手持式设备进一步包含预浓缩器。
8.根据权利要求7所述的设备，其中所述预浓缩器包含对NO和VOC具有亲和性的物质。
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