RU2760396C1 - Способ неинвазивной дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхательной системы и устройство для его осуществления - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и может быть использована для неинвазивной дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхательной системы. Способ включает предварительный отбор проб выдыхаемого воздуха у пациентов и определение набора конкретных летучих маркеров, характерного для заболевания с последующей обработкой данных с помощью нейронной сети. Отбор пробы в объеме 250 мл и анализ проб выдыхаемого воздуха проводят с помощью устройства. Идентификацию патофизиологических изменений выдыхаемого воздуха осуществляют на основании расчета величины выходного нейрона обученной искусственной нейронной сети выше порога разделения положительных и отрицательных проб. Вероятность наличия заболевания определяют методом Area Under ROC curve (AUC). Значения по каждому отдельному типу патологии формируют предварительно обученной нейронной сетью на соответствующем контрольном наборе пациентов без патологии, числом 20 и более в соотношении 50:50 с наличием патологии, и определяющей тип заболевания органов дыхательной системы путем определения степени схожести газового паттерна обследуемого при скрининге пациента с газовыми паттернами групп пациентов обучающего набора искусственной нейронной сети и при значениях величины выходного нейрона от 0,25 до 1 диагностируют злокачественные новообразования в легких, при значениях величины выходного нейрона от 0,1 до 1 злокачественные образования орофарингеальной области и гортани, при значениях 0,65 до 1 коронавирусную инфекцию (COVID-19) и внебольничную пневмонию. Устройство для неинвазивной дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхательной системы содержит детекторы для обнаружения набора маркеров, характерных для состояния объекта, искусственную нейронную сеть для обработки сигнала, камеру пробоотбора с входным и выходным клапанами, камеру измерения, измерительный модуль, микроконтроллер, релейный модуль, компрессор, воздушный фильтр и персональный компьютер с искусственной нейронной сетью. В измерительном модуле в качестве детекторов используют набор из полупроводниковых газовых сенсоров (датчиков), обладающих разной селективностью и чувствительностью по отношению к восстановительным и окислительным газам. Упрощение способа неинвазивной диагностики и выявления злокачественных новообразований в легких, орофарингеальной области и гортани, коронавирусной инфекции (COVID-19), внебольничной пневмонии. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 ил., 4 табл.

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к способам неинвазивной дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхательной системы, вызывающих изменение состава выдыхаемого воздуха, таких как злокачественные новообразования в легких, орофарингеальной области и гортани, коронавирусной инфекции (COVID-19), внебольничной пневмонии и устройствам для его осуществления.

Для того чтобы поставить верный диагноз и правильно составить схему терапии при заболеваниях органов дыхательной системы, врач должен провести ряд специальных исследований. Одного, анализа жалоб недостаточно, ведь часто для разных заболеваний характерны одни и те же симптомы. Например, одышка может быть признаком как пневмонии, так и эмфиземы, новообразований в легких или скопления жидкости в плевральной полости. Задача любого врача - правильно подобрать метод исследования, чтобы быстро и без лишних неудобств для пациента определить заболевание. Заболевания легких распространены очень широко. По статистике более половины хронических болезней приходится именно на легкие и бронхи. Среди самых частых патологий дыхательной системы можно выделить: пневмонию; рак легких; хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ); туберкулез; астму; бронхиты, а в настоящее время появился новый вид пневмонии вызванной вирусным поражением легких - коронавирусной инфекции (COVID-19). И страдают от них отнюдь не только курильщики и жители экологически неблагополучных регионов. Никто не застрахован от воспалений и новообразований в легких, а ведь эти процессы могут быть крайне опасными. Именно поэтому врачи рекомендуют проводить обследования легких регулярно, в качестве профилактики. Сегодня для исследования легких и выявления заболеваний и патологий применяется множество разных методик.

Рентгеноскопия самый распространенный метод обследования легких, позволяющий увидеть изменение структуры легочной ткани, найти очаги уплотнения или полые пространства, выявить наличие жидкости или воздуха в плевральной полости. Основной недостаток метода - невозможность увидеть очень мелкие очаги патологических процессов. Рентгенография не исключает наличие субъективного фактора, что снижает точность диагностики. Этот метод используют для определения наличия патологий, но увидеть детали с его помощью нельзя. В наши дни флюорография применяется в основном для массовых профилактических обследований. Однако и при рентгеноскопии, и при рентгенографии пациент получает небольшую дозу излучения.

Компьютерная томография является рентгенологическим методом диагностики легких, с помощью которого можно получить очень четкое изображение поперечных «срезов» грудной клетки и всех ее органов. Компьютерная томография дает возможность увидеть изменения в легочной ткани, а также в трахее, бронхах и лимфатических узлах.

Однако, все перечисленные методы сопровождаются нежелательным воздействием на организм излучения

Известен способ бронхографии. Этот вариант рентгенографии является инвазивным и проводится под местной анестезией, используется для диагностики состояния бронхов. В просвет бронхов вводят контрастное вещество, которое не пропускает рентгеновские лучи. Затем делают рентгеновский снимок и получают контрастное изображение бронхиального дерева. Бронхография позволяет обнаружить расширение бронхов, абсцессы и каверны легких, новообразования и инородные тела.

Известен метод бронхоскопии, который относится к эндоскопическим методам и применяется для осмотра слизистой оболочки трахеи и бронхов. Он производится специальным прибором - бронхоскопом, к которому прикрепляются особые щипцы для биопсии или извлечения инородных тел и удаления полипов, миниатюрная фотокамера и другие приборы. Для того чтобы оградить пациента от неприятных ощущений, манипуляцию проводят под местной анестезией. Бронхоскоп вводится через рот в трахею. С помощью этого исследования можно визуально осмотреть внутреннюю поверхность бронхов и трахеи, взять для анализа маленькую частичку ткани (этот процесс называется биопсией) и сделать снимок бронхов. Данный метод широко используется для выявления эрозий, язв и опухолей, а также в лечебных целях - для извлечения инородных тел, удаления полипов бронхов, лечения бронхоэктатической болезни и абсцессов легкого.

Торакоскопия также является инвазивным способом и используется для исследования плевральной полости, при помощи специального инструмента - торакоскопа. Его вводят в легкие под общим наркозом через небольшой прокол в грудной клетке. Во многом по принципу действия напоминает бронхоскопию. Метод позволяет осмотреть легкие в режиме реального времени, сделать снимки, взять пробу тканей.

Применение ультразвуковой диагностики малоэффективно ввиду того, что ультразвуковые волны не могут проникать через альвеолы, использование УЗИ в исследовании легких ограничено - с помощью этого метода можно лишь выявить наличие плевральных выпотов. УЗИ легких используется в основном для контроля проведения пункции и дренирования плевральной полости.

Также известны способы исследования функций легких такие как: легочная вентиляция, которая позволяет узнать дыхательный объем легких, и определить степень дыхательной недостаточности. Плевральная пункция является инвазивным методом, при котором содержимое плевральной полости берется на анализ через небольшой прокол. Манипуляция проходит под местным наркозом. Основные показания для плевральной пункции - плевриты, опухоли и патологические скопления жидкости и воздуха в легких.

К лабораторным способам относится исследование мокроты микроскопическим и бактериоскопическим с целью обнаружения паразитов, бактерий, различных образований, возбудителей различных легочных инфекций. Применение вышеупомянутых методов требует значительного времени, сложного оборудования и иногда может оказывать отрицательное воздействие на организм. Поэтому в настоящее время возникла потребность разработки неинвазивных, не требующих особых затрат времени способов, позволяющих провести дифференциальную диагностику заболеваний легких. Значительное развитие получают способы, основанные на анализе состава выдыхаемого пациентом воздуха с помощью газоанализаторов.

Известен способ «Gas marker detection method based on radial basis function neural network and application (CN 110880369, UNIV CHINA PETROLEUM EAST CHINA). Изобретение обеспечивает обнаружение маркеров в выдыхаемом воздухе на основе определения характеристик газовых сред и их анализу с применением радиальной базисной функции нейронной сети. Метод включает следующие этапы: обнаружение и калибровку маркера в выдыхаемом человеком воздухе с помощью газочувствительного сенсора; построение многомерной сенсорной матрицы для анализа выдыхаемого воздуха в состоянии моделирования болезни и получения набора данных. Затем проводят предварительную обработку пробных данных с использованием метода главных компонент и метода роя частиц, далее используют радиальную базисную функцию в нейронной сети для уменьшения переменной размерности и перекрестной чувствительности газового датчика. Далее проводят точное предсказание концентрации выдыхаемого человеком воздуха, так что достигаются хорошая надежность и высокая универсальность. Устанавливают взаимосвязь между полученными выборочными данными и соответствующими болезненными состояниями, строят модельную базу данных диагностики заболеваний организма и рекомендаций по прогнозированию связанных с ними составов выдыхаемого воздуха.

Известен способ диагностики рака путем анализа выдыхаемого воздуха (RU №2639254) для определения специфичных для рака молочной или щитовидной железы летучих органических соединений (ЛОС), выбранных из группы, состоящей из перфтордекановой кислоты, перфтор-н-пентановой кислоты, перфторнонановой кислоты, перфтороктановой кислоты, перфтор-1-гептена, перфторциклогексана, 1Н,1Н-перфтор-1-гептанола, октафторциклобутана, перфтор (метилциклогексана) и их смесей путем определения ионизированных фрагментов указанных ЛОС в образце выдыхаемого воздуха. В результате осуществления настоящего изобретения может быть выполнена ранняя диагностика рака неинвазивным способом с высокой чувствительностью, путем анализа выдыхаемого воздуха, взятого у больных раком. Рассматриваемый способ является недешевым, поскольку для определения точного состава воздуха применяется сравнительно дорогой специализированный масс-спектрометр. Анализ состава выдыхаемого воздуха с помощью масс-спектрометра занимает значительное время. Процесс сопоставления отдельных веществ-маркеров с конкретным видом заболевания требует проведения значительного объема экспериментальных исследований в высокой степенью повторяемости каждого отдельного эксперимента, особенно, в части анамнеза пациентов. Потенциал автоматизации функций устройства для реализации рассматриваемого способа является низким, в связи с чем, его применение при скрининге большого количества пациентов практически невозможно.

Известен способ скрининга злокачественных опухолей органов грудной клетки (RU №2707099), включающий определение состава выдыхаемого воздуха неселективным методом анализа летучих органических соединений с использованием металлооксидных сенсоров с перекрестной чувствительностью, при этом анализ летучих органических соединений осуществляют с одновременным использованием 7 металлооксидных хеморезисторных газовых сенсоров при последовательно устанавливаемых температурах 350, 400 и 450°С и дополнительно проводят цитологический анализ мокроты с изготовлением и микроскопическим исследованием 2 микропрепаратов, которые окрашивают гематоксилином и эозином, и при выявлении в отклике сенсоров на состав выдыхаемого воздуха статистически значимых отличий от контрольных значений, определенных заранее для используемых сенсоров, и одновременном обнаружении в микропрепаратах дисплазии и клеток рака диагностируют злокачественную опухоль. Способ предполагает проведение совместного анализа выдыхаемого воздуха и цитологического анализа мокроты, что делает его более дорогим, трудоемким и длительным по сравнению с анализом выдыхаемого воздуха.

Известен способ дифференциальной диагностики бронхолегочных заболеваний (RU №2578445), включающий регистрацию и анализ спектра поглощения выдыхаемого воздуха пациента, при этом проводят предварительное измерение спектра поглощения выдыхаемого воздуха верифицированных групп пациентов с бронхолегочными заболеваниями, представляющими диагностический интерес, вычисляют среднее значение квадрата расстояний Махаланобиса от спектра поглощения выдыхаемого воздуха каждого члена группы до спектров поглощения выдыхаемого воздуха остальных членов группы, затем определяют среднее значение от указанных средних значений и доверительный интервал, и при значении в интервале от 1,28 до 2,29 диагностируют ХОБЛ, а при значении более 2,29 диагностируют бронхиальную астму. Недостатки этого метода заключаются в необходимости измерения спектра поглощения выдыхаемого воздуха с помощью лазерного прибора, для которого время измерения и интерпретации результатов измерений сравнительной велико, а сам прибор достаточно сложный, громоздкий и дорогостоящий.

Наиболее близким к предлагаемому являются способ и система неинвазивной диагностики и мониторинга, основанная на анализе летучих органических соединений (патент US №7076371 «Non-invasive diagnostic and monitoring system based on odor detection))). Согласно способу в выдыхаемом воздухе или запахе, исходящем от объекта, определяется набор конкретных летучих маркеров, характерный для того или иного состояния или заболевания объекта. Эти маркеры обнаруживаются с помощью искусственной обонятельной системы, состоящей из: детектора летучих маркеров для неинвазивного обнаружения набора маркеров характерных для состояния объекта; искусственной нейро-нечеткой сети для обработки сигнала. Также, производится обработка данных алгоритмом, который интеллектуально адаптируется к отдельному объекту путем обучения нейронной сети калиброванными данными от человека, а также при необходимости осуществляется коррекция для устранения влияния окружающей среды и других ошибок. Недостатком известного способа является его ограниченная область применения, в том числе для диагностики отдельных видов заболеваний из групп диабета, рака, психического заболевания, язв и ВИЧ. Задачи обработки числовых значений сигналов при классификации объектов и постановке диагноза могут решаться эффективнее с применением классической нейронной сети прямого распространения по сравнению с искусственной нейро-нечеткой сетью.

Новый технический результат - упрощение способа и расширение области его применения за счет использования нового устройства и программного обеспечения для неинвазивной диагностики и выявления с его помощью злокачественных новообразований в легких, орофарингеальной области и гортани, коронавирусной инфекции (COVID-19), внебольничной пневмонии.

Для достижения нового технического результата в способе неинвазивной дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхательной системы, включающий предварительный отбор проб выдыхаемого воздуха у пациентов с наличием патологии и определение набора конкретных летучих маркеров, характерный для заболевания с последующей обработкой данных с помощью нейронной сети, отличающийся тем, что производят отбор в объеме 250 мл и анализ пробы выдыхаемого воздуха с помощью устройства по п. 2, а идентификацию патофизиологических изменений выдыхаемого воздуха осуществляют на основании расчета величины выходного нейрона обученной искусственной нейронной сети выше порога разделения положительных и отрицательных проб, при этом, вероятность наличия заболевания определяют методом Area Under ROC curve (AUC), также, значения по каждому отдельному типу патологии формируют предварительно обученной нейронной сетью на соответствующем контрольном наборе пациентов без патологии, числом 20 и более в соотношении 50:50 с наличием патологии и, определяющей тип заболевания органов дыхательной системы путем определения степени схожести газового паттерна обследуемого при скрининге пациента с газовыми паттернами групп пациентов обучающего набора искусственной нейронной сети и при значениях величины выходного нейрона от 0,25 до 1 диагностируют злокачественные новообразования в легких, при значениях величины выходного нейрона от 0,1 до 1 злокачественные образования орофарингеальной области и гортани, при значениях 0,65 до 1 коронавирусную инфекцию (COVID-19) и внебольничную пневмонию.

Устройство для неинвазивной дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхательной системы содержит детекторы для обнаружения набора маркеров характерных для состояния пациента и искусственную нейронную сеть для обработки сигнала, также дополнительно содержит камеру пробоотбора с входным и выходным клапанами, камеру измерения, измерительный модуль, микроконтроллер, релейный модуль, компрессор, воздушный фильтр, и персональный компьютера с искусственной нейронной сетью, причем в измерительном модуле в качестве детекторов используют набор из 14 полупроводниковых газовых сенсоров, обладающих разной селективностью и чувствительностью по отношению к восстановительным и окислительным газам.

Также, в устройстве набор полупроводниковых газовых сенсоров содержит не менее трех неселективных полупроводниковых газовых сенсоров, работающих в синхронном режиме термоциклирования.

Также, камера пробоотбора дополнительно содержит пробоотборный мешок. Также, настройку на конкретный тип диагностируемой патологии осуществляют путем обучения и добавления новой нейронной сети

На Фиг 7. приложения приведена принципиальная схема устройства для неинвазивной дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхательной системы.

Устройство содержит камеру пробоотбора 1, снабженную входным и выходным клапанами, камеру измерения 2, измерительный модуль 3, микроконтроллер 4, релейный модуль 5, компрессор 6 и воздушный фильтр 7, набор клапанов 8 для автоматизации функций устройства и персональный компьютер 9 с искусственной нейронной сетью. Измерительный модуль 3 состоит из 14 (серийно выпускаемых) полупроводниковых газовых сенсоров, обладающих разной селективностью и чувствительностью по отношению к восстановительным и окислительным газам и работающих в синхронном режиме термоциклирования.

Устройство работает следующим образом. В устройстве предусмотрено два режима отбора проб выдыхаемого воздуха от прямого дыхания пациента и через пробоотборный мешок. В условиях распространения вирусной инфекции используется режим отбора проб через мешок. Мешок с пробой воздуха подключают к входному клапану камеры пробоотбора 1 (8) устройства. Для инжекции пробы воздуха в пробоотборную камеру 1 мешок подвергают внешнему механическому давлению, при котором открываются входной клапан камеры пробоотбора 1 (8) и выходной клапан на 1 секунду. Автоматизация процесса измерения и постоянное давление на мешок обеспечивают одинаковый объем вводимого воздуха для проб всех пациентов равный 250 мл. После ввода пробы в камеру измерения 2, входной и выходной клапаны закрывают, и начинается процесс сбора данных с датчиков (1-14) измерительного модуля 3 с частотой 50 Гц в течение 90 секунд. Датчики измерительного модуля 3 во время функционирования устройства работают в режиме термоциклирования и за время сбора данных производится измерение нескольких полных циклов термоциклирования. По завершении сбора данных, включается компрессор 6 и осуществляется продувка камеры измерения 2 очищенным воздухом через воздушный фильтр 7.

Для классификации здоровых пациентов и пациентов с патологией используют нейронную сеть прямого распространения, типа персептрон. На вход нейронной сети, функционирующей на персональном компьютере 9, подаются значения сигналов с четырнадцати датчиков измерительного блока от точки остывание-нагрев до точки нагрев-остывание отдельно взятого цикла термациклирования. Выходной слой искусственной нейронной сети - один нейрон, принимающий значения в промежутке от «1» до «1».

В ходе исследования данные, получаемые в результате оцифровки сигналов с сенсоров устройства, и метаданные пациентов записывают в базу для последующей автоматизированной обработки и анализа. Для диагностики патологий применяли устройство по п. 2 (Фиг 7), содержащее четырнадцать металлооксидных полупроводниковых газовых сенсора, обеспечивающих в совокупности диапазон измеряемых концентраций газовой смеси 10 ppb - 100 ppm.

В ходе исследования данные, получаемые в результате оцифровки сигналов с сенсоров устройства, и метаданные пациентов записывают в базу для последующей автоматизированной обработки и анализа. После проведения процедуры отбора проб пациенты находятся под наблюдением в течение 30 минут для оценки их общего состояния.

Идентификацию изменений выдыхаемого воздуха осуществляют на основании расчета величины выходного нейрона обученной искусственной нейронной сети выше порога разделения положительных и отрицательных проб, при этом, вероятность наличия заболевания определяют методом AUC (Area Under ROC curve), также, значения по каждому отдельному типу патологии формируют предварительно обученной нейронной сетью на соответствующем контрольном наборе пациентов без патологии, числом 20 и более в соотношении 50:50 с наличием патологии и, определяющей тип заболевания органов дыхательной систепмы путем определения степени схожести газового паттерна обследуемого при скрининге пациента с газовыми паттернами групп пациентов обучающего набора искусственной нейронной сети и при значениях величины выходного нейрона от 0,25 до 1 диагностируют злокачественные новообразования в легких, при значениях величины выходного нейрона от 0,1 до 1 злокачественные образования орофарингеальной области и гортани, при значениях 0,65 до 1 коронавирусную инфекцию (COVID-19) и внебольничную пневмонию.

Предлагаемый способ и устройство для его осуществления основаны на анализе результатов клинических исследований:

Были проведены исследование для определения маркеров для диагностикиа злокачественных новообразований легких.

В ходе исследования были взяты пробы выдыхаемого воздуха у 42 человек. Все исследуемые лица были разделены на две группы: первую исследуемую группу и вторую контрольную.

При формировании групп исследования, и в последующем при анализе результатов, не учитывался возраст, пол, факт курения и употребления алкоголя, наличие сопутствующей патологии, а также длительного приема лекарственных препаратов по поводу возможных имеющихся хронических заболеваний. Исследуемая и контрольная группы были сопоставимы по полу и возрасту.

В исследуемую группу (21 человек) вошли пациенты с морфологически верифицированным злокачественным новообразованием легких Т1-4Т0-3М0-1 стадии.

В контрольную группу (21 человек) вошли лица, у которых на момент проведения исследования не было данных о наличии злокачественной патологии (анамнестически и по данным ранее проведенного обследования, если таковое проводилось). Критерием исключения из контрольной группы являлось: злокачественное образование в анамнезе, а также наличие факта проведения любого лечения по поводу злокачественной опухолевой патологии, возраст до 18 лет, инфекционная болезнь в острой фазе, проводимое лечение антибиотиками, беременность или кормление грудью.

Всем пациентам, согласно существующим международным стандартам и рекомендациям по диагностике злокачественных новообразований, было проведено комплексное обследование для уточнения распространенности и стадии опухолевого процесса. С этой целью были использованы методы эндоскопической (фибробронхоскопия, фибролариннгоскопия) и рентгенологической (спиральная компьютерная и магнитно-резонансная томографии) диагностики, а также, в обязательном порядке, выполнена морфологическая верификация новообразований по биопсийному материалу.

Рентгенологические методы диагностики выполнялись на магнитно-резонансном томографе Siemens Magnetron Essenza 1,5 Т и компьютерном томографе Siemens Somatom Emotion 6. Эндоскопические методы диагностики выполнялись на двух аппаратах: эндоскопическая стойка OLYMPUS EVIS EXERA II серии 180 с применением бронхоскопов (диаметр 4,8 мм) компании Olympus и эндоскопического видеоблока Karl Storz TELE PACK с применением жесткого теле-ларингоскопа (диаметр 5,8 мм, угол зрения 70°), а также фибро-рино-фаринго-ларингоскопа (диаметр 3,5 мм).

Ультразвуковое исследование лимфатических узлов шеи и органов брюшной полости выполняли на аппарате Aloka SSD 5500 с использованием линейного датчика с частотой 10 МГц и конвексного с частотой 3,5 МГц, с применением полипозиционного серошкального сканирования (В-режим) и цветового допплеровского картирования (ЦДК) в реальном масштабе времени.

До момента сбора образцов выдыхаемого воздуха пациенты воздерживались от приема еды и питья, не использовали какие-либо средства личной гигиены (такие как ароматизированное мыло или духи), а также воздерживались от курения и чистки зубов не менее чем за два часа до исследования. Оптимальным временем для отбора проб являлись утренние часы. У больных исследуемой группы образцы выдыхаемого воздуха забирали после проведения всех диагностических процедур.

Исследование проводили в специально отведенном помещении, где было установлено устройство, и поддерживались нормальные условия окружающей среды. По каждому пациенту заполнялось информированное согласие и в базу заносились исходные данные: возраст, пол, локализация опухолевого процесса, стадия заболевания, факт курения и употребления алкоголя, наличие сопутствующей патологии, а также длительного приема лекарственных препаратов по поводу возможных имеющихся хронических заболеваний. Далее пациент в положение сидя выдыхал воздух в специальный стерильный мешок для отбора газовых проб объемом 5 литров. Для этого исследуемые лица делали максимальные выдохи.

В ходе исследования данные, получаемые в результате оцифровки сигналов с сенсоров газоаналитической системы, и метаданные пациентов записывались в базу для последующей автоматизированной обработки и анализа. После проведения процедуры отбора проб пациенты находились под наблюдением в течение 30 минут для оценки их общего состояния.

В исследовании для диагностики злокачественных новообразований применялась устройство по п. 2 формулы (фиг. 7), содержащее стандартные 14-ть металлооксидных полупроводниковых газовых сенсоров, обеспечивающих в совокупности диапазон измеряемых концентраций газовой смеси 10 ppb - 100 ppm.

Для данных каждого отдельного пациента в газоаналитической системе выделяется подкаталог, в котором помещают все файлы, содержащие метаданные и массивы значений сигналов с сенсоров, образуя, таким образом, дерево каталогов эксперимента. Связь программы оператора устройства с базой данных осуществляется при помощи стандартизированных SQL запросов. Для получения результата при диагностике пациентов, сигналы с набора сенсоров проходили предварительную обработку, после чего они становились доступными для статистического анализа.

Результаты перекрестной проверки для наборов данных, состоящих из 21 здорового пациента и 21 пациента с раком легких (эксперимент 2), представлены на рисунках 1 и 2. Точность составила 85,71%, чувствительность 95,24% (1 больной неверно классифицирован) и специфичность 76,19% (таблица 1). Порог разделения - 0,25, получен из ROC curve. Величина AUC-ROC составила 0,875. На Фиг 1. Scatter plot для здоровых пациентов и пациентов с раком легких, на Фиг. 2. ROC curve для здоровых пациентов и пациентов с раком легких.

Для поиска диагностических интервалов, указывающих на вероятность заболевания были проведены исследования для определения маркеров для диагностики злокачественных новообразований орофарингеальной области и гортани.

В ходе исследования были взяты пробы выдыхаемого воздуха у 62 человек. Все исследуемые лица были разделены на две группы: первую исследуемую группу и вторую контрольную.

При формировании групп исследования, и в последующем при анализе результатов, не учитывался возраст, пол, факт курения и употребления алкоголя, наличие сопутствующей патологии, а также длительного приема лекарственных препаратов по поводу возможных имеющихся хронических заболеваний. Исследуемая и контрольная группы были сопоставимы по полу и возрасту.

В исследуемую группу (31 человек) вошли пациенты с морфологически верифицированным злокачественным новообразованием орофарингеальной области и гортани Т1-4Т0-3М0-1 стадии.

В контрольную группу (31 человек) вошли лица, у которых на момент проведения исследования не было данных о наличии злокачественной патологии (анамнестически и по данным ранее проведенного обследования, если таковое проводилось). Критерием исключения из контрольной группы являлось: злокачественное образование в анамнезе, а также наличие факта проведения любого лечения по поводу злокачественной опухолевой патологии, возраст до 18 лет, инфекционная болезнь в острой фазе, проводимое лечение антибиотиками, беременность или кормление грудью.

Всем пациентам, согласно существующим международным стандартам и рекомендациям по диагностике злокачественных новообразований, было проведено комплексное обследование для уточнения распространенности и стадии опухолевого процесса. С этой целью были использованы методы эндоскопической (фибробронхоскопия, фибролариннгоскопия) и рентгенологической (спиральная компьютерная и магнитно-резонансная томографии) диагностики, а также, в обязательном порядке, выполнена морфологическая верификация новообразований по биопсийному материалу.

Рентгенологические методы диагностики выполняли на магнитно-резонансном томографе Siemens Magnetron Essenza 1,5 Т и компьютерном томографе Siemens Somatom Emotion 6. Эндоскопические методы диагностики выполнялись на двух аппаратах: эндоскопическая стойка OLYMPUS EVIS EXERA II серии 180 с применением бронхоскопов (диаметр 4,8 мм) компании Olympus и эндоскопического видеоблока Karl Storz TELE PACK с применением жесткого теле-ларингоскопа (диаметр 5,8 мм, угол зрения 70°), а также фибро-рино-фаринго-ларингоскопа (диаметр 3,5 мм).

Ультразвуковое исследование лимфатических узлов шеи и органов брюшной полости выполнялось на аппарате Aloka SSD 5500 с использованием линейного датчика с частотой 10 МГц и конвексного с частотой 3,5 МГц, с применением полипозиционного серошкального сканирования (В-режим) и цветового допплеровского картирования (ЦДК) в реальном масштабе времени.

До момента сбора образцов выдыхаемого воздуха пациенты воздерживались от приема еды и питья, не использовали какие-либо средства личной гигиены (такие как ароматизированное мыло или духи), а также воздерживались от курения и чистки зубов не менее чем за два часа до исследования. Оптимальным временем для отбора проб являлись утренние часы. У больных исследуемой группы образцы выдыхаемого воздуха забирались после проведения всех диагностических процедур.

Исследование проводилось в специально отведенном помещении, где было установлено устройство, и поддерживались нормальные условия окружающей среды. По каждому пациенту заполнялось информированное согласие и в базу заносились исходные данные: возраст, пол, локализация опухолевого процесса, стадия заболевания, факт курения и употребления алкоголя, наличие сопутствующей патологии, а также длительного приема лекарственных препаратов по поводу возможных имеющихся хронических заболеваний. Далее пациент в положение сидя выдыхал воздух в специальный стерильный мешок для отбора газовых проб объемом 5 литров. Для этого исследуемые лица делали максимальные выдохи.

В ходе исследования данные, получаемые в результате оцифровки сигналов с сенсоров газоаналитической системы, и метаданные пациентов записывались в базу для последующей автоматизированной обработки и анализа. После проведения процедуры отбора проб пациенты находились под наблюдением в течение 30 минут для оценки их общего состояния.

В исследовании для диагностики злокачественных новообразований применялась устройство по п. 2 (фиг. 7), содержащее стандартные 14 металлооксидных полупроводниковых газовых сенсоров, обеспечивающих в совокупности диапазон измеряемых концентраций газовой смеси 10 ppb - 100 ppm.

Для данных каждого отдельного пациента в газоаналитической системе выделяется подкаталог, в котором помещаются все файлы, содержащие метаданные и массивы значений сигналов с сенсоров, образуя, таким образом, дерево каталогов эксперимента. Связь программы оператора устройства с базой данных осуществляется при помощи стандартизированных SQL запросов. Для получения результата при диагностике пациентов, сигналы с набора сенсоров проходили предварительную обработку, после чего они становились доступными для статистического анализа.

Эксперимент 3 проводился на основе данных о 31 пациенте с раком гортани и орофарингеальной области и 31 здоровом пациенте. Результаты представлены на рисунках 3 и 4. На Фиг. 3. Scatter plot для здоровых пациентов и пациентов с раком гортани и орофарингеальной области.

На Фиг. 4. ROC curve для здоровых пациентов и пациентов с раком гортани и орофарингеальной области.

Точность определения составила 77,41%, чувствительность - 67,74%, специфичность - 87,1% (таблица 2). Порог разделения, полученный от ROC curve равен 0,1, а величина AUC-ROC - 0,783.

Таблица 2. Достигнутые параметры устройства

Были проведены исследования для определения диагностических интервалов определенимя коронавирусной инфекции (COVID-19)

Все пациенты проходили обследование или лечение на базе ОГАУЗ «ГКБ №3 им. Б.И. Альперовича», г. Томск.

В ходе исследования были взяты пробы выдыхаемого воздуха у 76 человек. Все исследуемые лица были разделены на две группы: первую исследуемую группу и вторую контрольную.

В исследуемую группу (38 человек) вошли лица с положительным результатом лабораторного исследования на наличие РНК SARS-CoV-2 с применением методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) или антигена SARS-CoV-2 с применением иммунохроматографического анализа в мазках из носо/ротоглотки.

Всем лицам исследуемой группы было проведено стандартное обследование для уточнения степени тяжести заболевания с определением характерного поражения легочной ткани (полисегментарная пневмонии) и дыхательной недостаточности. Для этого использованы методы рентгенологической диагностики (обзорная рентгенография легких, компьютерная томография легких) и/или ультразвуковое исследование легких и плевральных полостей.

Контрольную группу (38 человек) составили исследуемые лица, у которых на момент проведения исследования нет клинических, рентгенологических и лабораторных данных о наличии коронавирусной инфекции (COVID-19).

До момента сбора образцов выдыхаемого воздуха пациенты воздерживались от приема еды и питья, не использовали какие-либо средства личной гигиены (такие как ароматизированное мыло или духи), а также воздерживались от курения и чистки зубов не менее чем за два часа до исследования. Оптимальным временем для отбора проб являлись утренние часы. У больных исследуемой группы образцы выдыхаемого воздуха забирались после проведения всех диагностических процедур.

Исследование проводилось в специально отведенном помещении, где было установлено устройство, и поддерживались нормальные условия окружающей среды. По каждому пациенту заполнялось информированное согласие и в базу заносились исходные данные: возраст, пол, локализация опухолевого процесса, стадия заболевания, факт курения и употребления алкоголя, наличие сопутствующей патологии, а также длительного приема лекарственных препаратов по поводу возможных имеющихся хронических заболеваний. Далее пациент в положение сидя выдыхал воздух в специальный стерильный мешок для отбора газовых проб объемом 5 литров. Для этого исследуемые лица делали максимальные выдохи.

В ходе исследования данные, получаемые в результате оцифровки сигналов с сенсоров газоаналитической системы, и метаданные пациентов записывались в базу для последующей автоматизированной обработки и анализа. После проведения процедуры отбора проб пациенты находились под наблюдением в течение 30 минут для оценки их общего состояния.

В исследовании для диагностики злокачественных новообразований применялась устройство по п. 2 (Фиг. 7), содержащее стандартные 14-ть металлооксидных полупроводниковых газовых сенсоров, обеспечивающих в совокупности диапазон измеряемых концентраций газовой смеси 10 ppb - 100 ppm.

Для данных каждого отдельного пациента в газоаналитической системе выделяется подкаталог, в котором помещаются все файлы, содержащие метаданные и массивы значений сигналов с сенсоров, образуя, таким образом, дерево каталогов эксперимента. Связь программы оператора устройства с базой данных осуществляется при помощи стандартизированных SQL запросов. Для получения результата при диагностике пациентов, сигналы с набора сенсоров проходили предварительную обработку, после чего они становились доступными для статистического анализа.

В перекрестной проверке участвовали 76 здоровых людей и 76 больных - 38 с COVID-19 и 38 с внебольничной пневмонией. После проведения перекрестной проверки были получены результаты, представленные на рисунках 5 и 6. Точность диагностики составила 97,98%, чувствительность - 97,36%, специфичность - 98,63%.

На Фигура 5 - Scatter plot классификации больных и здоровых. На Фиг. 6 - ROC curve классификации больных и здоровых

В Таблица 3. Приведены достигнутые параметры устройства

Были проведены исследования для поикса диагностического интервала для диагностики внебольничной пневмонии

Все пациенты проходили обследование или лечение на базе ОГАУЗ «ГКБ №3 им. Б.И. Альперовича», г. Томск.

В ходе исследования были взяты пробы выдыхаемого воздуха у 76 человек. Все исследуемые лица были разделены на две группы: первую исследуемую группу и вторую контрольную.

В исследуемую группу (38 человек) вошли лица с подтвержденным диагнозом внебольничной пневмонии.

Всем лицам исследуемой группы было проведено стандартное обследование для уточнения степени тяжести заболевания с определением характерного поражения легочной ткани (полисегментарная пневмонии) и дыхательной недостаточности. Для этого использованы методы рентгенологической диагностики (обзорная рентгенография легких, компьютерная томография легких) и/или ультразвуковое исследование легких и плевральных полостей.

Контрольную группу (38 человек) составили исследуемые лица, у которых на момент проведения исследования нет клинических, рентгенологических и лабораторных данных о наличии внебольничной пневмонии.

До момента сбора образцов выдыхаемого воздуха пациенты воздерживались от приема еды и питья, не использовали какие-либо средства личной гигиены (такие как ароматизированное мыло или духи), а также воздерживались от курения и чистки зубов не менее чем за два часа до исследования. Оптимальным временем для отбора проб являлись утренние часы. У больных исследуемой группы образцы выдыхаемого воздуха забирались после проведения всех диагностических процедур.

Исследование проводилось в специально отведенном помещении, где было установлено устройство, и поддерживались нормальные условия окружающей среды. По каждому пациенту заполнялось информированное согласие и в базу заносились исходные данные: возраст, пол, локализация опухолевого процесса, стадия заболевания, факт курения и употребления алкоголя, наличие сопутствующей патологии, а также длительного приема лекарственных препаратов по поводу возможных имеющихся хронических заболеваний. Далее пациент в положение сидя выдыхал воздух в специальный стерильный мешок для отбора газовых проб объемом 5 литров. Для этого исследуемые лица делали максимальные выдохи.

В ходе исследования данные, получаемые в результате оцифровки сигналов с сенсоров газоаналитической системы, и метаданные пациентов записывались в базу для последующей автоматизированной обработки и анализа. После проведения процедуры отбора проб пациенты находились под наблюдением в течение 30 минут для оценки их общего состояния.

В исследовании для диагностики злокачественных новообразований применялась устройство по п. 2 (Фиг 7), содержащее стандартные 14-ть металлооксидных полупроводниковых газовых сенсоров, обеспечивающих в совокупности диапазон измеряемых концентраций газовой смеси 10 ppb - 100 ppm.

Для данных каждого отдельного пациента в газоаналитической системе выделяется подкаталог, в котором помещаются все файлы, содержащие метаданные и массивы значений сигналов с сенсоров, образуя, таким образом, дерево каталогов эксперимента. Связь программы оператора устройства с базой данных осуществляется при помощи стандартизированных SQL запросов. Для получения результата при диагностике пациентов, сигналы с набора сенсоров проходили предварительную обработку, после чего они становились доступными для статистического анализа.

Преимуществом предлагаемого способа является то, что при постановке диагноза не требуется производить анализ состава и соотношения конкретных маркерных веществ.

Способ и устройство обеспечивают автоматизацию процесса неинвазивной диагностики патофизиологических изменений в организме и высокие диагностические параметры: чувствительность, специфичность и точность.

Клинический пример 1:

Пациентка Т. 48 лет, женщина обратилась с жалобами на затрудненное дыхание и боли в спине.

Проведено исследование согласно предлагаемому способу. Взята 1 проба выдыхаемого воздуха по методике отбора объемом 250 мл. Проба проанализирована с помощью предлагаемого устройства: проведено измерение сигналов и обработка с помощью искусственной нейронной сети, определено значение величины выходного нейрона, составившее 0,3755. Это значение, согласно предлагаемому способу, соответствовало диагнозу рак легких. В последующем данный диагноз был подтвержден с помощью стандартизированных методов. С этой целью были использованы методы эндоскопической (фибробронхоскопия, фибролариннгоскопия) и рентгенологической (спиральная компьютерная и магнитно-резонансная томографии) диагностики, а также, в обязательном порядке, выполнена морфологическая верификация новообразований по биопсийному материалу.

Окончательный диагноз: аденокарцинома (рак) легких 1 степени.

Клинический пример 2:

Пациент А. 59 лет, мужчина обратился с жалобами на першение и боли в горле.

Проведено исследование согласно предлагаемому способу. Взята 1 проба выдыхаемого воздуха по методике отбора объемом 250 мл. Проба проанализирована с помощью предлагаемого устройства - проведено измерение сигналов и обработка с помощью искусственной нейронной сети, определено значение величины выходного нейрона, составившее 0,369. Это значение, согласно предлагаемому способу, соответствовало диагнозу рак гортани. В последующем данный диагноз был подтвержден с помощью стандартизированных методов. С этой целью были использованы методы эндоскопической (фибробронхоскопия, фибролариннгоскопия) и рентгенологической (спиральная компьютерная и магнитно-резонансная томографии) диагностики, а также, в обязательном порядке, выполнена морфологическая верификация новообразований по биопсийному материалу.

Окончательный диагноз: умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак гортани 2 степени.

Клинический пример 3:

Пациент Б. 60 лет, мужчина, обратился с жалобами на сухой кашель и температуру

Проведено исследование согласно предлагаемому способу. Взята 1 проба выдыхаемого воздуха по методике отбора объемом 250 мл. Проба проанализирована с помощью предлагаемого устройства - проведено измерение сигналов и обработка с помощью искусственной нейронной сети, определено значение величины выходного нейрона, составившее 0,829. Это значение, согласно предлагаемому способу, соответствовало диагнозу коронавирусной инфекции (COVID-19) или внебольничной пневмонии. В последующем данный диагноз был подтвержден согласно стандартному обследованию для уточнения степени тяжести заболевания с определением характерного поражения легочной ткани (полисегментарная пневмония) и дыхательной недостаточности. Для этого использованы методы рентгенологической диагностики (обзорная рентгенография легких, компьютерная томография легких) и ультразвуковое исследование легких и плевральных полостей.

Окончательный диагноз: коронавирусная инфекция (COVID-19).

Таким образом, предлагаемый способ неинвазивной дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхательной системы, включающий анализ проб выдыхаемого пациентом воздуха с помощью оригинального устройства и дальнейшего измерения сигнала отклика с полупроводниковых газовых сенсоров с последующим расчетом показателя порога разделения положительных и отрицательных проб выдыхаемого воздуха здоровых лиц и нескольких групп пациентов с патологией органов дыхания, внебольничной пневмонии методом AUC (Area Under ROC curve) позволяет определить параметры, на основании которых можно с достаточной достоверностью поставить предварительный диагноз таких заболеваний, как злокачественные новообразования легких, орофарингеальной области и гортани, коронавирусную инфекцию (COVID-19) и внебольничную пневмонию.

Фиг. 1 Scatter plot для здоровых пациентов и пациентов с раком легких.

Фиг. 2 ROC curve для здоровых пациентов и пациентов с раком легких.

Фиг. 3 Scatter plot для здоровых пациентов и пациентов с раком гортан и орофарингеальной области.

Фиг. 4 ROC curve для здоровых пациентов и пациентов с раком гортани и орофарингеальной области.

Фиг. 5 - Scatter plot классификации больных и здоровых.

Фиг. 6 - ROC curve классификации больных и здоровых.

Фиг. 7 - Структура устройства для неинвазивной диагностики заболеваний по выдыхаемому воздуху.

Таблица 1 - Достигнутые параметры устройства для пациентовс диагнозом рак легких.

Таблица 2 - Достигнутые параметры устройства для пациентов с диагнозом рак гортани и орофарингеальной области.

Таблица 3 - Достигнутые параметры устройства для пациентов с инфекцией COVID-19.

Таблица 4 - Достигнутые параметры устройства для пациентов с пневмонией.

Claims (5)

1. Способ неинвазивной дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхательной системы, включающий предварительный отбор проб выдыхаемого воздуха у пациентов и определение набора конкретных летучих маркеров, характерного для заболевания с последующей обработкой данных с помощью нейронной сети, отличающийся тем, что отбор пробы в объеме 250 мл и анализ проб выдыхаемого воздуха проводят с помощью устройства по п. 3, а идентификацию патофизиологических изменений выдыхаемого воздуха осуществляют на основании расчета величины выходного нейрона обученной искусственной нейронной сети выше порога разделения положительных и отрицательных проб, при этом вероятность наличия заболевания определяют методом Area Under ROC curve (AUC), также значения по каждому отдельному типу патологии формируют предварительно обученной нейронной сетью на соответствующем контрольном наборе пациентов без патологии, числом 20 и более в соотношении 50:50 с наличием патологии, и определяющей тип заболевания органов дыхательной системы путем определения степени схожести газового паттерна обследуемого при скрининге пациента с газовыми паттернами групп пациентов обучающего набора искусственной нейронной сети и при значениях величины выходного нейрона от 0,25 до 0,64 диагностируют злокачественные новообразования в легких, при значениях величины выходного нейрона от 0,1 до 0,24 злокачественные образования орофарингеальной области и гортани, при значениях 0,65 до 1 коронавирусную инфекцию (COVID-19) и внебольничную пневмонию.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что настройку на конкретный тип диагностируемой патологии осуществляют путем обучения и добавления нейронной сети.

3. Устройство для осуществления способа неинвазивной дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхательной системы по п. 1, содержащее детекторы для обнаружения набора маркеров, характерных для состояния пациента, и искусственную нейронную сеть для обработки сигнала, отличающееся тем, что дополнительно содержит камеру пробоотбора с входным и выходным клапанами, камеру измерения, измерительный модуль, микроконтроллер, релейный модуль, компрессор, воздушный фильтр и персональный компьютер с искусственной нейронной сетью, причем в измерительном модуле в качестве детекторов используют набор из 14 полупроводниковых газовых сенсоров, обладающих разной селективностью и чувствительностью по отношению к восстановительным и окислительным газам.

4. Устройство по п. 3, отличающееся тем, что набор полупроводниковых газовых сенсоров содержит не менее трех неселективных полупроводниковых газовых сенсоров, работающих в синхронном режиме термоциклирования.

5. Устройство по п. 3, отличающееся тем, что камера пробоотбора дополнительно содержит пробоотборный мешок.

Images