JP7452922B2

JP7452922B2 - 癌の判別装置の作動方法、判別装置およびプログラム

Info

Publication number: JP7452922B2
Application number: JP2020027805A
Authority: JP
Inventors: 斗志彦來山; 裕太永瀬; 正夫宮下; 真吏奈後藤
Original assignee: Riken Keiki KK
Current assignee: Riken Keiki KK
Priority date: 2020-02-21
Filing date: 2020-02-21
Publication date: 2024-03-19
Anticipated expiration: 2040-02-21
Also published as: JP2021131345A

Description

本発明は、尿から揮発する化合物に基づき、癌の陽性または陰性を判別する癌の判別装置の作動方法、判別装置およびプログラムに関する。

従来、癌（例えば、乳癌）の検査・診断の方法として、少量の細胞や組織片を採取する穿刺吸引細胞診や組織診、スクリーニング検査であるマンモグラフィ（乳房Ｘ線撮影）検診（特許文献１参照）、あるいは腫瘍マーカ（特許文献２参照）などが採用されている。

特開２０１０－１１０４６９号公報特許第４６０８４３２号公報

しかしながら穿刺吸引細胞診や組織診は体内への侵襲が不可避であり被検査者への負担が大きい問題がある。

また、マンモグラフィ検診はＸ線撮影に痛みや苦痛を伴う場合も多く、被検査者への負担が低いとは言い難い上、当該検診のみでは病巣の見落としの可能性も指摘されている。

また腫瘍マーカは、血液検査によって癌抗原の有無を検出するため比較的容易に実施ができるが、一般的に検出感度が十分でないといった問題がある。

本発明は、上記の課題に鑑みてなされ、被検査者への負担が少なく、陽性／陰性の判別の精度が高い癌の判別装置の作動方法、判別装置およびプログラムを提供することを目的とする。

本発明は、癌の判別装置の作動方法であって、前記癌の判別装置が、一の被検査者の尿から揮発する複数種の化合物についてのそれぞれの物質量（以下、「検査対象物質量」という。）に基づき、癌の陽性であるか陰性であるかを判別するステップと、を有し、前記複数種の化合物は、２－プロパノールと２－ブタノンである、ことを特徴とする癌の判別装置の作動方法である。

また、本発明は、癌の判別装置の作動方法であって、生体由来であり、癌の陽性および陰性に対して相関がある複数種類の化合物のそれぞれについて指標となる複数個の物理量（以下、「指標物理量」という。）を、前記癌の判別装置が癌の陽性群と陰性群に分類し、前記陽性群と前記陰性群との境界を数式化した境界式を取得するステップと、検査対象者から取得される、検査対象となる前記複数種類の化合物のそれぞれの物理量（以下、「検査対象物理量」という。）を、前記癌の判別装置が前記境界式に代入した値を取得し、該値に応じて前記検査対象者を前記陽性群または前記陰性群に分類するステップと、を有し、前記複数種類の化合物は、２－プロパノールと２－ブタノンである、ことを特徴とする癌の判別装置の作動方法である。

また、本発明は、一の被検査者の尿から揮発する複数種の化合物についてそれぞれの物質量（以下、「検査対象物質量」という。）を取得する検査対象取得手段と、それぞれの前記検査対象物質量に基づき、前記被検査者が癌の陽性であるか陰性であるかを判別する判別手段と、を有し、前記複数種の化合物は、２－プロパノールと２－ブタノンである、
ことを特徴とする癌の判別装置である。

また、本発明は、生体由来であり、癌の陽性および陰性に対して相関がある複数種類の化合物のそれぞれについて、指標となる複数個の物理量を取得して陽性群と陰性群とに分類し、前記陽性群と前記陰性群の境界を数式化した境界式を取得する境界式取得手段と、検査対象者から取得した、検査対象となる前記複数種類の化合物のそれぞれの物理量（以下、「検査対象物理量」という。）を前記境界式に代入し、得られた値に応じて前記検査対象者を前記陽性群または前記陰性群に分類する判別手段と、を有し、前記複数種類の化合物は、２－プロパノールと２－ブタノンである、ことを特徴とする癌の判別装置である。

また、本発明は、上述の作動方法をコンピュータに実行させるプログラムである。

本発明によれば、被検査者への負担が少なく、陽性／陰性の判別の精度が高い癌の判別装置の作動方法、判別装置およびプログラムを提供することができる。

本発明の実施形態にかかる判別方法の流れの一例を示すフロー図である。本発明の実施形態にかかる２種の化合物の相関を示す概要図である。本発明の実施形態にかかる判別分析の概要を示すグラフである。本発明の実施形態にかかる判別装置の概要を示すブロック図である。本発明の実施形態にかかる判別方法の実証結果を示す表である。本発明の実施形態にかかる判別方法の実証結果を示す表である。（Ａ）比較例と、（Ｂ）本発明の実施形態にかかる判別方法の実証結果を示す表である。

以下、本発明の実施の形態について添付図面を参照して説明する。

＜癌の判別方法＞
図１は、本実施形態にかかる癌の判別方法の処理の流れの一例を示すフロー図である。本実施形態の判別方法は、特に乳癌の判別に用いて好適であり、以下の説明における癌とは一例として乳癌をいう。しかしながら本実施形態の判別方法は、乳癌に限らず他の部位の癌についても適用可能である。

本実施形態の癌の判別方法は、癌の陽性／陰性が不明な一の被検査者の検体から、所定の複数種の化合物についてそれぞれの物質量を取得し、それらの物質量に基づき、被検査者が癌の陽性であるか陰性であるかを判別するものである。

ここで、複数種の化合物は、一例として、分析手段（例えば、クロマトグラフィーなど）にて同定・定量が可能な物質である。複数種の化合物は、好適には、ガスクロマトグラフィーにて同定・定量が可能な揮発性有機化合物（ＶＯＣ（volatile organic compounds））である。

また化合物の種類（数）は限定されないが、例えば、２種の異なる化合物（第一の化合物、第二の化合物）である。

また、複数種（ここでは、２種）の化合物は、癌の陽性および陰性に対して互いに異なる傾向となるような相関を有する化合物が好ましい。ここで「癌の陽性および陰性に対して互いに異なる傾向となる相関を有する」とは、例えば、癌の陽性の場合には、第一の化合物は第二の化合物より増加傾向となり、癌の陰性の場合には第一の化合物は第二の化合物より減少傾向となる相関を有することをいう。

また、複数種の化合物は生体由来の分泌物若しくは排泄物に含まれる化合物、生体由来の分泌物若しくは排泄物から揮発する化合物、人体に含まれる化合物、人体が有する検体に含まれる化合物のいずれかであるが、被検査者の検査負担を軽減するために、検体は容易に取得できることが望ましく、非侵襲で取得できる検体である排泄物または体液から揮発する、あるいはこれらに含まれる化合物がより好適である。ここでは人体の尿から揮発する化合物を例に説明する。

本実施形態では、複数種の化合物として、癌（の陽性）と診断されている患者の尿（癌検体）と、癌ではない（癌の陰性）と診断されている非患者の尿（非癌検体）のヘッドスペースガスをガスクロマトグラフ質量分析計にて測定し、１００以上のピークの中から癌検体と非癌検体との間でピークに有意差があるものを選択した。

具体的に、第一の化合物が例えば、２－ブタノン（２－Ｂｕｔａｎｏｎｅ、エチルメチルケトン（ｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌｋｅｔｏｎｅ、ＭＥＫ））であり、第二の化合物が例えば、２－プロパノール（２－Ｐｒｏｐａｎｏｌ、プロパン－２－オール（ｐｒｏｐａｎ－２－ｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｌｃｏｈｏｌ、ＩＰＡ））である。

図１に示すように、本実施形態の癌の判別方法は、より詳細には、複数種の化合物につきそれぞれ複数個の指標物理量を取得するステップ（ステップＳ０１）と、複数個の指標物理量から癌の陽性と陰性を分類する境界式を取得するステップ（ステップＳ０３）と、検査対象物理量を取得するステップ（ステップＳ０５）と、検査対象物理量に応じて検査対象者（被検者者）を陽性（群）または陰性（群）に分類するステップ（ステップＳ０７）と、を有する。

まず、ステップＳ０１では、複数種の化合物につきそれぞれ複数個の指標物理量を取得する。ここで指標物理量とは、癌の陽性または陰性を判別するための指標（サンプル）となる複数種（ここでは、上記の２種）の化合物（第一の化合物と第二の化合物）のそれぞれの物理量である。

すなわち、予め、複数の癌検体からそれぞれ、陽性の指標となる第一の化合物（陽性指標第一化合物）である２－ブタノンと、陽性の指標となる第二の化合物（陽性指標第二化合物）である２－プロパノールを取得する。

また、予め、複数の非癌検体からそれぞれ、陰性の指標となる第一の化合物（陰性指標第一化合物）である２－ブタノンの物理量と、陰性の指標となる第二の化合物（陰性指標第二化合物）である２－プロパノールの物理量を取得する。

陽性指標第一化合物、陽性指標第二化合物、陰性指標第一化合物および陰性指標第二化合物の個々の物理量はいずれも指標物理量であり、これら複数の指標物理量を総称して指標物理量群という。また、陽性の指標となる複数の指標物理量のグループ（陽性指標第一化合物、陽性指標第二化合物の指標物理量のグループ）を陽性指標物理量群といい、陰性の指標となる複数の指標物理量のグループ（陰性指標第一化合物、陰性指標第二化合物の指標物理量のグループ）を陰性指標物理量群という。

つまり、複数の癌検体から取得された第一の化合物の指標物理量（陽性の第一指標物理量）と第二の化合物の指標物理量（陽性の第二指標物理量）はいずれも、陽性指標物理量群に含まれる。また、複数の非癌検体から取得された第一の化合物の指標物理量（陰性の第一指標物理量）と第二の化合物の指標物理量（陰性の第二指標物理量）はいずれも、陰性指標物理量群に含まれる。

ここで、本実施形態の物理量は、陽性・陰性いずれの場合も例えばガスクロマトグラフィー法を用いた質量分析による化合物のそれぞれのピークの面積値である。具体的には例えば、患者・非患者それぞれ複数人採取した尿（癌検体および非癌検体）を滅菌濾過し、測定用バイアル瓶等に任意の量にしたのち、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフ質量分析計にて測定する。そして、ガスクロマトグラフ質量分析計の測定結果から、個々の検体（指標となる検体）毎に２－ブタノンと２－プロパノールを同定し、それぞれのピークの面積値を求める。

図２は、このようにして求めた２－ブタノンと２－プロパノールのピークの面積値の分布を示す概要図である。同図（Ａ）が２－ブタノン（第一の化合物の指標物理量）の分布を示す箱ひげ図であり、同図（Ｂ）が２－プロパノール（第二の化合物の指標物理量）の分布を示す箱ひげ図である。また、同図（Ａ）,同図（Ｂ）いずれも縦軸がピークの面積値であり、横軸はそれぞれ左に陽性の検体（癌検体：Ｐ）、すなわち陽性指標物理量群のデータをプロットし、右に陰性の検体（非癌検体：Ｎ）、すなわち陰性指標物理量群のデータをプロットしている。なおそれぞれの箱ひげ図の下方には、対応する五数要約（最小値、第１四分位点、中央値、第３四分位点、最大値）を示している。

このように、第一の化合物（２－ブタノン）と第二の化合物（２－プロパノール）は、癌の陽性／陰性に対して相関を有しており、具体的に、陽性の場合には第一の化合物（２－ブタノン）は、第二の化合物（２－プロパノール）より増加し、癌が陰性の場合には第一の化合物（２－ブタノン）は第二の化合物（２－プロパノール）より減少する関係にある。あるいは、癌が陰性から陽性に転じると、第二の化合物（２－プロパノール）の物理量は減少し、第一の化合物（２－ブタノン）の物理量は増加する関係にある。

このように、指標とする化合物について、癌の陽性および陰性に対して互いに異なる傾向となるような相関を有する２種の化合物を選択することにより、癌の陽性および陰性に対して互いに同じ傾向となるような相関（例えば、癌が陰性から陽性に転じるといずれの物理量も増加するような相関）を有する場合と比較して、濃度（例えば検体（尿）の濃度）の違いによる物理量のばらつきを抑制することができ、また、検体の採取時間の制約を排除できる。従って、一般的な健康診断等で望まれる、朝一番の採尿に限らず、どの時間帯の採取であっても判別が可能であり、被検査者のわずらわしさを軽減できる。

再び図１に戻り、ステップＳ０３では、複数個の指標物理量（指標物理量群）から癌の陽性と陰性を分類する境界式を取得する。

具体的には、複数の患者の検体（癌検体）と複数の非患者の検体（非癌検体）について、２－ブタノン（陽性指標第一化合物および陰性指標第一化合物）と２－プロパノール（陽性指標第二化合物および陰性指標第二化合物）の物質量を散布図に示し、陽性群（陽性指標物理量群）と陰性群（陰性指標物理量群）の分離の境界を数式化する。

一例として図３は、２－ブタノンと２－プロパノールの指標物理量の散布図であって、縦軸が２－プロパノールの指標物理量であり、横軸が２－ブタノンの指標物理量である。また陽性指標物理量を丸で示し、陰性指標物理量を四角で示している。

そしてこれらの指標物理量群（陽性指標物理量群および陰性指標物理量群）を所定の判別手法により判別（分類、分析）する。ここでは一例として、線形判別分析を行い、陽性指標物理量群および陰性指標物理量群に分類して両者の境界となる直線（図示の線形（Ｄ））を線形判別関数として数式化し、境界式（判別式）を取得する。

以下の式１は、ｘとｙを変量とする（変量が「２」の場合の）線形判別関数の一般式である。
ｚ＝ａｘ＋ｂｙ＋ｃ（式１）

判別分析では、式１の係数ａ、ｂは、全変動Ｓ_Ｔに占める群間変動Ｓ_Ｂの割合（相関比η^２）が最大になるように決定される。

全変動Ｓ_Ｔは以下の式２により求める。

ここで、
ｚｉ：式１で示されるｚのｉ番目の個体（ここでは癌検体又は非癌検体）の値（判別得点）
である。

また、群間変動Ｓ_Ｂは以下の式３により求める。

である。

また、相関比η^２は以下の式４により求める。

また、Ｓ_Ｔ＝ｎ、すなわちｚの分散は、解の任意性を排するため１とする。

更に、式１の定数項ｃは、陽性指標物理量群の全ての個体と陰性指標物理量群の全ての個体について式１によりｚの値を算出し、それらの平均値の中点が原点となるように決定する。

以上の手法に基づき、図３に示すような散布図から求めた、２－ブタノンと２－プロパノールの物理量を変量とする線形判別関数の例を以下の式５に示す。つまり式５は、本実施形態の境界式（陽性と陰性を分類する判別式)の一例である。

Ｚ＝（－７．６１×１０^－５）Ｘ＋（１．２２×１０^－４）Ｙ＋（－２．３８×１０^－１）（式５）
ここで、
Ｘ：２－プロパノールの物理量（ピーク面積値）
Ｙ：２－ブタノンの物理量（ピーク面積値）
である。

なお、式５における係数（ａ、ｂ、ｃ）の値は一例であり、指標物理量の個々の値や指標物理量の数により変動する値である。

このように本実施形態では、指標（モデル）となる癌検体および非癌検体から取得した第一の化合物（２－ブタノン）および第二の化合物（２－プロパノール）のそれぞれの指標物理量から導かれる癌の陽性および陰性の境界式（式５）を用いて、以下のステップ（ステップＳ０５～Ｓ０７）により陽性／陰性が不明な被検査者について判別を行なう。

ステップＳ０５では、検査対象物理量を取得する。すなわち、癌の陽性／陰性が不明な一の被検査者の（被検査者毎に）尿）中に含まれる第一の化合物（２－ブタノン）および第二の化合物（２－プロパノール）のそれぞれについて、物質量を取得する。以下、被検者の尿（検査対象検体）から取得した第一の化合物の物理量を第一検査対象物理量、第二の化合物の物理量を第二検査対象物理量、両者を総称して検査対象物質量という。

検査対象物理量は、具体的には例えば、被検査者毎に採取した尿（検査対象検体）を滅菌濾過し、測定用バイアル瓶等に任意の量にしたのち、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフ質量分析計にて測定する。そして、ガスクロマトグラフ質量分析計の測定結果から、個々の検体毎に２－ブタノンと２－プロパノールを同定し、それぞれのピークの面積値を求める。

ステップＳ０７では、検査対象物理量に応じて検査対象者（被検者）を陽性または陰性に分類する。

検査対象検体毎に、ステップＳ０５で取得した第一検査対象物理量および第二検査対象物理量をそれぞれ、式５で示す境界式に代入し、ｚの値（判別値）を得、それにより検査対象検体が陽性群に属するか陰性群にするかを判別する。一例としてここでは、ｚの値が０または正（＋）の場合は、当該検査対象検体は陰性群に属すると判定し、被検査者（検査対象者）は癌の陰性であると判別する。一方、ｚの値が負（－）の場合は、当該検査対象検体は陽性群に属すると判定し、被検査者（検査対象者）は癌の陽性であると判別する。

＜癌の判別装置＞
図４は、本実施形態の癌の判別装置１００の構成の一例を示す概略ブロック図である。癌の判別装置１００は、境界式取得手段１０１と、検査対象取得手段１０３と、判別手段１０５と、入力手段１０７と、出力手段１０９と、制御手段１１１等を有し、図１に示す判別方法の各ステップを実行可能である。判別方法については上述の通りであるので以下において詳細な説明は省略する。

入力手段１０７は、外部から入力される情報を受け付ける、例えばキーボードやタッチパネルディスプレイなどの手段であり、出力手段１０９は、判別結果等を出力する、例えばモニターやプリンタなどの手段である。

制御手段１１１は、ＣＰＵ、ＲＡＭ、及びＲＯＭ等から構成され、判別装置１００の各構成を統括して各種制御を実行する。ＣＰＵは、いわゆる中央演算処理装置であり、各種プログラムが実行されて各種機能を実現する。ＲＡＭは、ＣＰＵの作業領域として使用される。ＲＯＭは、ＣＰＵで実行される基本ＯＳやプログラムを記憶する。

境界式取得手段１０１は、人体に含まれ、癌の陽性および陰性に対して相関がある複数種類の化合物（ここでは２－ブタノンと２－プロパノールの２種）のそれぞれの指標物質量から導かれる陽性および陰性の境界式を取得する。より具合的には、予め、指標となる複数の癌検体（癌患者の尿）および複数の非癌検体（非癌患者の尿）から、複数種の化合物のそれぞれについて指標物質量群を取得し、当該指標物理量群を陽性群と陰性群とに分類する。そして判別分析により陽性群と陰性群の境界を数式化した境界式（上述の式５）を取得する。

検査対象取得手段１０３は、一の被検査者の尿（検査対象検体）中に含まれる複数種の化合物（ここでは２－ブタノンと２－プロパノールの２種）についてそれぞれの物質量（検査対象物質量）を取得する。

判別手段（分類手段）１０５は、検査対象検体から取得した検査対象物理量に基づき、被検査者（検査対象者）が癌の陽性であるか陰性であるかを判別（分類）する。すなわち、判別手段１０５は、境界式取得手段１０１により取得された境界式（式５）に、検査対象物理量（のそれぞれ）を代入して値（式５のｚの値、判別値）を算出し、得られた判別値に応じて検査対象を陽性群または陰性群に分類する。一例として、ｚの値が０または正（＋）の場合は、当該検査対象検体は陰性群に属すると判定し、被検査者（検査対象者）は癌の陰性であると判別する。一方、ｚの値が負（－）の場合は、当該検査対象検体は陽性群に属すると判定し、被検査者（検査対象者）は癌の陽性であると判別する。

判別装置１００は、例えば、分析手段１１５を含んでいてもよい。分析手段１１５は例えば、質量分析を行なうクロマトグラフィー手段（例えば、ガスクロマトグラフ質量分析計）であり、クロマトグラフィー手段は、境界式取得手段１０１および検査対象取得手段１０３に含まれていてもよい。この場合、指標物質量群は、それぞれ複数の癌検体と非癌検体のそれぞれのヘッドスペースガスを分析手段（クロマトグラフィー手段）１１５によって測定して取得される。また、検査対象物質量は、検査対象検体のヘッドスペースガスを分析手段１１５によって測定して取得される。

あるいはまた、分析手段１１５は、判別装置１００の外部に別途設けられていても良い。その場合、指標物質量群の各データは入力手段１０７を介して判別装置１００に入力され、境界式取得手段１０１が当該指標物質量群の各データを取得する構成であってもよい。また、検査対象物理量の（各）データは、入力手段１０７を介して判別装置１００に入力され、検査対象取得手段１０３が当該検査対象物理量の（各）データを取得する構成であってもよい。

なお、図４では、判別装置１００の内部に各構成が一体的に含まれるブロック図で示しているが、いずれかの構成（例えば、検査対象取得手段１０３など）が外部に別体で設けられる構成であってもよい。

また、本実施形態のプログラムは、図１に示す判別方法をコンピュータに実行させるプログラムである。

すなわち、判別装置１００は、本実施形態の判別方法をコンピュータに実行させるプログラムを搭載した搭載した装置（コンピュータ）であってもよい。

以上説明した本実施形態の判別方法・判別装置では、感度・特異度のいずれも８０％以上と、非常に高い信頼性が得られる。さらに検体の採取は非侵襲であるため被検査者の負担を大幅に軽減することができる。

図５～図７を参照して、本実施形態の判別方法を実証した結果について説明する。まず、図５は、式５の境界式の判別結果を示す表である。同図（Ａ）が境界式（式５）を作成する際の指標（モデル）となる複数の癌検体および複数の非癌検体について、２－ブタノンと２－プロパノールの物質量（ピーク面積値）を境界式（式５）に代入して値（判別値）を取得して検証した結果である。また、同図（Ｂ）が、陽性／陰性が不明な検査対象検体について、２－ブタノンと２－プロパノールの物質量（ピーク面積値）を取得し、境界式（式５）に代入して値（判別値）にて判別した結果である。

表中の「真の状態」とは、生検などの詳細検査の結果で決定された各人の状態をいい、「検査結果」が本実施形態の判別方法による陽性／陰性の判別結果である。

また、「感度(sensitivity)」とは、ある検査が、癌のある者を「陽性」と正しく判定する割合であり、感度が高いことは、検査法の見落としが少ないことを意味する。また、「特異度(specificity)」とは、ある検査が、癌のない者を「陰性」と正しく判定する割合であり、特異度が高いことは、偽陽性（癌がないにもかかわらず、検査で「陽性」と判定されるもの）が少ないことを意味し、癌を対象とした検診の場合では、最も重要な指標である。

同図（Ａ）を参照して、境界式（式５）を作成する際の指標（モデル）となる複数の癌検体および複数の非癌検体では、真の状態として、陽性（ここでは乳癌ステージ１，２である）の検体数が６０（５７＋３）、陰性の検体数が５９（９＋５０）である。

そしてこれらの指標となる検体について境界式（式５）にて判別（再検証）した結果は、真の状態で陽性の検体を「陽性」と判別（つまり正判定）した数（真陽性の数（ａ））が５７、真の状態で陽性の検体を「陰性」と判別（つまり誤判定）した数（偽陰性の数（ｃ））が３となり、感度（ａ／（ａ＋ｃ））は９５．０％（＝５７／６０×１００）であった。

また、真の状態で陰性の検体を「陽性」と判別（つまり誤判定）した数（偽陽性の数（ｂ））が９、真の状態で陰性の検体を「陰性」と判別（つまり正判定）した数（真陰性の数（ｄ））が５０となり、特異度（ｄ／（ｂ＋ｄ））は８４．７％（＝５０／５９×１００）であった。

また、境界式（式５）にて「陽性」と判別したうち、真に陽性で合った割合（陽性的中率（ａ／（ａ＋ｂ）））は、８６．４％（＝５７／（５７＋９）×１００）であり、境界式（式５）にて「陰性」と判別したうち、真に陰性で合った割合（陰性的中率（ｄ／（ｃ＋ｄ）））は、９４．３％（＝５０／（５０＋３）×１００）であり、精度（（ａ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ））は８９．９％であった。

同図（Ｂ）を参照して、検査対象検体については、真の状態として、陽性（Ｂｒｅａｓｔステージ０～４、不明）の検体数が５９（５２＋７）、陰性の検体数が１１７（１３＋１０４）の場合について、検証した。

これらの検査対象検体について境界式（式５）にて判別した結果は、真の状態で陽性の検体を「陽性」と判別（つまり正判定）した数が５２、真の状態で陽性の検体を「陰性」と判別（つまり誤判定）した数が７となり、感度は８８．１％であった。

また、真の状態で陰性の検体を「陽性」と判別（つまり誤判定）した数が１３、真の状態で陰性の検体を「陰性」と判別（つまり正判定）した数が１０４となり、特異度は８８．９％であった。また、この場合陽性的中率は、８０．０％であり、陰性的中率は、９３．７％であり、精度は８８．６％であった。

つまり、同図（Ｂ）に示すように、境界式（式５）を取得する際に指標とした（モデルとなる）検体以外の、検査対象検体であっても、９０％近い精度が得られることがわかった。

次に、図６は、境界式（式５）の判別の再現性を検証した結果を示す表である。境界式（式５）を作成する際の指標（モデル）となる複数の癌検体および複数の非癌検体について、測定日を変えて計３回測定し、境界式（式５）により判別した。

上段（Ｐ欄）のｎ１～ｎ１０が１０の癌検体であり、癌検体毎に真の状態（陽性：Ｐ）と（ステージ１，２）を記載している。また、癌検体毎に１回目～３回目の境界式（式５）による判別と正誤（正：○、誤：×）を記載した。

また下段（Ｎ欄）のｎ１～ｎ１０が１０の非癌検体であり、非癌検体毎に真の状態（陰性：Ｎ）を記載している。また、非癌検体毎に１回目～３回目の境界式（式５）による判別と正誤（正：○、誤：×）を記載した。この結果、同図に示すように一致率（判定再現率）は感度と特異度のいずれも１００％であった。

図７は、年代別の検診結果の精度を比較する表であり、同図（Ａ）がマンモグラフィ検査による年代別感度と特異度の一覧（出典：Age-specific interval breast cancers in Japan: estimation of the proper sensitivity of screening using a population-based cancer registry. Suzuki A1, Kuriyama S, Kawai M, Amari M, Takeda M, Ishida T, Ohnuki K, Nishino Y, Tsuji I, Shibuya D, Ohuchi N. Cancer Sci. 2008 Nov;99(11):2264-7.）である。また、同図（Ｂ）が本実施形態の判別方法によって年代別に判別した結果（感度および特異度）の一覧である。本実施形態の検体はいずれも、検査用に改めて準備した検査対象検体である。

一般的に、日本人の場合４０代では高濃度乳房率が高く、マンモグラフィ検査を行なっても、乳癌の見落としの可能性があると指摘されており、同図（Ａ）の結果においても感度は７０％程度に留まっている。

これに対し、同図（Ｂ）に示すように本実施形態の判別方法では、４０代以下の感度が８９．３％、特異度が８２．９％といずれも８０％超の高い精度であった。
といえる。

また、従来の腫瘍マーカ等と比較しても、優れている結果が得られた。具体的には、上述の特許文献２（特許第４６０８４３２号明細書）に腫瘍マーカとして尿中ＤｉＡｃＳｐｍ、血清ＣＥＡ、血清ＣＡ１５－３の乳癌病期別陽性率が記載されおり、それぞれの平均値は６０．２％、３７．３％、３７．３％となるが、これらと図５の精度を比較した結果においても、本実施形態の判別方法の精度が良好であることがわかった。

以上、本実施形態では２種類の化合物として２－ブタノンと２－プロパノールを例示したが、癌の陽性および陰性に対して互いに異なる傾向となる相関を有し、分析手段（例えば、ガスクロマトグラフィー）等で同定・定量できる化合物であればこれに限らない。例えば、アルコール類・ケトン類・芳香族類等の化合物が適用可能である。

また、複数種の化合物は生体由来の分泌物若しくは排泄物に含まれる化合物、生体由来の分泌物若しくは排泄物から揮発する化合物、人体に含まれる化合物、人体が有する検体に含まれる化合物のいずれかであればよい。例えば、涙・唾液・汗からの揮発性成分に含まれる化合物や呼気・皮膚ガス等に含まれる化合物であってもよい。

また、本実施形態の判別方法および判別装置は、指標となる複数種類の化合物のそれぞれの物質量（指標物質量）に応じて陽性群と陰性群に分類し、陽性群と陰性群の境界を数式化した境界式を取得し、検査対象物理量を境界式に当てはめ、得られた値（判別値）に応じて検査対象（被検査者）を陽性群、陰性群に区分けするものであれば、上述の例に限らない。

つまり、複数種類の化合物は２種類以上であってもよい。上記の例では、２種の化合物による判別を行うため、その境界（境界式）は直線で表されたが、３種以上の化合物による判別を行なう場合境界（境界式）は直線ではなく、面で表される。

また、陽性群と陰性群の分類（判別）は、線形判別分析に限らず、例えば、多重ロジステック回帰分析、[0]マハラノビスの距離による判別分析、あるいは決定木法・ＭＴ（Ｍａｈａｒａｎｏｂｉｓ－Ｔａｇｕｃｈｉ）法・サポートベクターマシン等の分析手法によって行なうものであってもよい。

また、各化合物の物質量は化合物のピーク面積値に限らずガスクロマトグラフィーの波形あるいは信号強度などであってもよい。

また、各化合物の同定は、ガスクロマトグラフィー質量分析に限らず、液体クロマトグラフィー質量分析、及び各種クロマトグラフィー、ＦＴ－ＩＲ（フーリエ変換赤外分光光度計）による分析、紫外可視分光光度計による分析、その他各種質量分析計及び各種測定装置等により行なってもよい。すなわち、分析手段１１５は、液体クロマトグラフィー質量分析、及び各種クロマトグラフィー、フーリエ変換赤外分光光度計、紫外可視分光光度計、その他各種質量分析計及び各種測定装置等であってもよい。

尚、本発明は、上記した実施の形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々変更を加え得ることは勿論である。

１００判別装置
１０１境界式取得手段
１０３検査対象取得手段
１０５判別手段
１０７入力手段
１０９出力手段
１１１制御手段
１１５分析手段

Claims

癌の判別装置の作動方法であって、
前記癌の判別装置が、一の被検査者の尿から揮発する複数種の化合物についてのそれぞれの物質量（以下、「検査対象物質量」という。）に基づき、癌の陽性であるか陰性であるかを判別するステップと、を有し、
前記複数種の化合物は、２－プロパノールと２－ブタノンである、
ことを特徴とする癌の判別装置の作動方法。
前記癌の判別装置が、前記複数種の化合物それぞれの指標となる物質量（以下「指標物質量」という。）から導かれる陽性および陰性の境界式を用いて判別する、
ことを特徴とする請求項１に記載の癌の判別装置の作動方法。
前記癌の判別装置が、
癌の患者および非患者の尿から揮発する前記複数種の化合物のそれぞれについての複数の前記指標物質量（以下、「指標物質量群」という。）の判別分析により前記境界式を取得し、
前記被検査者毎に、前記複数種の化合物のそれぞれについて前記検査対象物質量を前記境界式に代入し、得られた値によって陽性または陰性を判別する、
ことを特徴とする請求項２に記載の癌の判別装置の作動方法。
前記複数種の化合物は、癌の陽性および陰性に対して互いに異なる傾向となるような相関を有する２種の化合物である、
ことを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の癌の判別装置の作動方法。
前記２種の化合物は、陽性の場合には一方が他方より増加傾向となり、陰性の場合には一方が他方より減少傾向となる相関を有する、
ことを特徴とする請求項４に記載の癌の判別装置の作動方法。
前記物質量は、質量分析による前記複数種の化合物のそれぞれのピークの面積値である、
ことを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれかに記載の癌の判別装置の作動方法。
前記質量分析は、ガスクロマトグラフィー法による分析である、
ことを特徴とする請求項６に記載の癌の判別装置の作動方法。
前記癌は乳癌である、
ことを特徴とする請求項１乃至請求項７のいずれかに記載の癌の判別装置の作動方法。
癌の判別装置の作動方法であって、
生体由来であり、癌の陽性および陰性に対して相関がある複数種類の化合物のそれぞれについて指標となる複数個の物理量（以下、「指標物理量」という。）を、前記癌の判別装置が癌の陽性群と陰性群に分類し、前記陽性群と前記陰性群との境界を数式化した境界式を取得するステップと、
検査対象者から取得される、検査対象となる前記複数種類の化合物のそれぞれの物理量（以下、「検査対象物理量」という。）を、前記癌の判別装置が前記境界式に代入した値を取得し、該値に応じて前記検査対象者を前記陽性群または前記陰性群に分類するステップと、を有し、
前記複数種類の化合物は、２－プロパノールと２－ブタノンである、
ことを特徴とする癌の判別装置の作動方法。
一の被検査者の尿から揮発する複数種の化合物についてそれぞれの物質量（以下、「検査対象物質量」という。）を取得する検査対象取得手段と、
それぞれの前記検査対象物質量に基づき、前記被検査者が癌の陽性であるか陰性であるかを判別する判別手段と、
を有し、
前記複数種の化合物は、２－プロパノールと２－ブタノンである、
ことを特徴とする癌の判別装置。
前記判別手段は、前記複数種の化合物それぞれの指標となる複数の物質量（以下「指標物質量」という。）から導かれる陽性および陰性の境界式を用いて判別する、
ことを特徴とする請求項１０に記載の癌の判別装置。
予め癌の患者および非患者の尿から揮発する前記複数種の化合物のそれぞれについて複数の前記指標物質量（以下、「指標物質量群」という。）を取得し、該指標物質量群の判別分析により前記境界式を取得する境界式取得手段を有し、
前記判別手段は、前記被検査者毎に、前記複数種の化合物のそれぞれについての前記検査対象物質量を前記境界式に代入して判別値を算出し、該判別値によって陽性または陰性を判別する、
ことを特徴とする請求項１１に記載の癌の判別装置。
前記複数種の化合物は、癌の陽性および陰性に対して互いに異なる傾向となるような相関を有する２種の化合物である、
ことを特徴とする請求項１０乃至請求項１２のいずれかに記載の癌の判別装置。
前記２種の化合物は、陽性の場合には一方が他方より増加傾向となり、陰性の場合には一方が他方より減少傾向となる相関を有する、
ことを特徴とする請求項１３に記載の癌の判別装置。
前記物質量は、質量分析による前記複数種の化合物のそれぞれのピークの面積値である、
ことを特徴とする請求項１０乃至請求項１４のいずれかに記載の癌の判別装置。
前記検査対象取得手段は、前記質量分析を行なう分析手段を含む、
ことを特徴とする請求項１５に記載の癌の判別装置。
前記癌は乳癌である、
ことを特徴とする請求項１０乃至請求項１６のいずれかに記載の癌の判別装置。
生体由来であり、癌の陽性および陰性に対して相関がある複数種類の化合物のそれぞれについて、指標となる複数個の物理量を取得して陽性群と陰性群とに分類し、前記陽性群と前記陰性群の境界を数式化した境界式を取得する境界式取得手段と、
検査対象者から取得した、検査対象となる前記複数種類の化合物のそれぞれの物理量（以下、「検査対象物理量」という。）を前記境界式に代入し、得られた値に応じて前記検査対象者を前記陽性群または前記陰性群に分類する判別手段と、を有し、
前記複数種類の化合物は、２－プロパノールと２－ブタノンである、
ことを特徴とする癌の判別装置。
請求項１乃至請求項９のいずれか一項に記載の作動方法をコンピュータに実行させるプログラム。