CN104844490A

CN104844490A - 一种两步法绿色合成异硫氰酸酯的方法

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Publication number: CN104844490A
Application number: CN201510246895.1A
Authority: CN
Inventors: 李正义; 张金龙; 石嵩; 庄跃; 郑崇谦; 殷乐; 孙小强
Original assignee: Changzhou University
Current assignee: Changzhou University
Priority date: 2015-05-14
Filing date: 2015-05-14
Publication date: 2015-08-19
Anticipated expiration: 2035-05-14
Also published as: CN104844490B

Abstract

本发明涉及有机化工领域。一种两步法绿色合成异硫氰酸酯的方法(1)将伯胺与苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯混合，然后加入水，反应0.5～12h，停止反应，冷却静置，抽滤，依次用10％盐酸、清水洗涤，即制得O-芳基硫代酰胺中间体；(2)将O-芳基硫代酰胺中间体溶于溶剂，反应时间为8～30h，停止反应，冷却，旋干，加入适量二氯甲烷使之溶解，干燥，浓缩，经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)，得到异硫氰酸酯。本发明以水作溶剂，在低温下合成中间体O-芳基硫代酰胺，然后在有机溶剂中高温分解制备异硫氰酸酯，无需额外加入碱，且底物适用范围广泛、收率高，制备过程更加绿色环保。

Description

一种两步法绿色合成异硫氰酸酯的方法

技术领域

本发明涉及有机化工领域，特别涉及一种两步法绿色合成异硫氰酸酯的方法。

背景技术

异硫氰酸酯及其衍生物是一类重要的有机合成中间体，可参与多种有机反应，用于合成多种含氮和硫的化合物，尤其是杂环骨架的构建。许多天然和人工合成的异硫氰酸酯具有很强的生物活性，如抗菌消炎、抗氧化、抗癌、杀虫、除草等活性，已广泛应用于医药、农药、染料等工业产品的制备。

异硫氰酸酯的人工合成方法种类繁多，其中以伯胺为原料制备异硫氰酸酯是一种相对简便的途径，主要涉及三种不同方法。第一种方法是硫代光气合成法，由硫代光气与伯胺直接反应生成异硫氰酸酯，但硫代光气是剧毒的易挥发的液体，其生产、运输和使用都不安全，尽管随后发展了许多硫羰基转移试剂如硫代双光气、硫代三光气、硫羰基二咪唑、二(2-吡啶)硫代碳酸盐等，但这些试剂大多难以获取，且反应易得到硫脲副产物；第二种方法是二硫化碳法，由伯胺与二硫化碳在碱的作用下形成二硫代氨基盐，再与脱硫试剂反应制备异硫氰酸酯，但这些反应大多条件苛刻，需要分步进行，反应时间较长，后处理繁琐，且该方法大多只适合于制备烷基和富电子的异硫氰酸酯；第三种方法是硫代氯甲酸苯酯法，该方法相对较绿色，可利用低毒的硫代氯甲酸苯酯替代剧毒的硫光气或二硫化碳，与伯胺反应生成硫代氨基甲酸酯中间体，但需要在三氯硅烷和三乙胺共同作用下脱保护生成异硫氰酸酯(J.Org.Chem.2000,65,6237.)。随后本课题组对第三种方法先后进行了两次改进，分别以三乙胺(Synthesis 2011,3991.)或固体氢氧化钠(Synthesis 2013,1667.)为碱，硫代氯甲酸苯酯与伯胺在室温下一步(CN102503872A)或两步(CN103102296B)反应即可高收率地制备各种类型的异硫氰酸酯衍生物，但这两种改进方法仍有一个弊端，即都需要额外加入大量的碱(过量)，其中碱参与反应分别与盐酸和苯酚成盐。

发明内容

本发明克服现有技术中以胺为原料合成异硫氰酸酯时方法局限、原料难得，毒性大，生产不安，需要额外加入一定量的碱的不足，提供一种无碱绿色合成异硫氰酸酯的方法。以水作为溶剂，苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯和伯胺为原料先制备和分离O-芳基硫代酰胺中间体，然后再将O-芳基硫代酰胺中间体在有机溶剂中高温分解生成异硫氰酸酯。反应方程式如下：

一种两步法绿色合成异硫氰酸酯的方法，按照下述步骤进行：

(1)以苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯和伯胺为原料合成O-芳基硫代酰胺中间体：将伯胺R-NH₂与苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯以摩尔比为1-3:1混合，然后加入水，在反应温度为10～60℃，反应0.5～12h，停止反应，冷却静置，抽滤，依次用10％盐酸、清水洗涤，即制得O-芳基硫代酰胺中间体；

(2)O-芳基硫代酰胺中间体高温分解制备异硫氰酸酯：将O-芳基硫代酰胺中间体溶于溶剂，反应温度为100～150℃，反应时间为8～30h，停止反应，冷却，旋干，加入适量二氯甲烷使之溶解，无水Na₂SO₄干燥。浓缩，经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)，得到异硫氰酸酯。

其中步骤(1)中所述的取代苯氧基硫酰氯中的结构式为其中取代基R₁为1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氟，氯，溴或碘原子、氨基、取代氨基、硝基；其中取代基R₁在苯氧基硫酰氯的邻位，间位或对位。

进一步地，其中步骤(1)中所述的伯胺为脂肪类伯胺或芳香类伯胺；所述的脂肪类伯胺包括含杂原子的烷基胺；所述的芳香类伯胺包括苄胺、取代苄胺、稠环胺或杂环芳香胺中的一种。

作为优选，其中步骤(1)中所述的杂环芳香胺为氨基吡啶衍生物、氨基呋喃衍生物、氨基噻吩衍生物、氨基嘧啶衍生物、氨基吡唑衍生物或氨基咪唑衍生物。

作为优选，其中步骤(1)中所述的水的用量为苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯：水＝1:15mmol/mL；步骤(2)中所述溶剂的用量为O-芳基硫代酰胺中间体：溶剂＝1:10mmol/mL。

进一步地，其中步骤(2)中所述的溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选甲苯。

作为优选，步骤(1)中所述的苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯与伯胺摩尔比为1:2，反应温度为25℃，反应时间为1～2h；步骤(2)中所述的反应温度为115℃；反应时间为10～18h。

本发明的有益效果如下：采用苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯和伯胺类化合物为原料，以水作溶剂，在低温下合成中间体O-芳基硫代酰胺，然后在有机溶剂中高温分解制备异硫氰酸酯，与现有技术中的制备方法相比，无需额外加入碱，且底物适用范围广泛、收率高，制备过程更加绿色环保。

具体实施方式

实施例1

第一步：在50mL的单口烧瓶中依次加入苯氧基硫代酰氯(1mmol,0.17g)、15mL水和苯胺(2mmol,0.19g)，25℃下搅拌1h，停止反应。抽滤，滤饼依次用10％盐酸、清水洗涤，得到纯的N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体，产率95.4％。

第二步：在50mL的单口烧瓶中依次加入N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体和甲苯(10mL)，115℃下搅拌反应15h，停止反应。冷却，旋干，加入适量二氯甲烷使之溶解，无水Na₂SO₄干燥。浓缩，经柱层析分离，得到异硫氰酸苯酯，产率为92.0％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.35(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.28(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.23(d,J＝7.5Hz,2H,ArH).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:130.2,128.5,126.3,124.7,123.2.MS(EI):m/z 135(M⁺,100).

实施例2

参照实施例1的方法，第二步反应中以DMSO为溶剂，150℃下反应8h，N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为88.4％。

实施例3

参照实施例1的方法，以对硝基苯胺为原料，第一步反应中反应温度为60℃，反应1小时，N-对硝基苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为85.2％；中间体经第二步反应30h，制得目标产物对硝基苯基异硫氰酸酯，产率为86％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ145.9,140.5,138.0,126.4,125.3；MS(EI):m/z 180(M⁺,100).

实施例4

参照实施例1的方法，以对氟苯胺为原料，第一步反应中N-对氟苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为90.4％；第二步反应18h，目标产物对氟苯基异硫氰酸酯的产率为85％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.22-7.19(m,2H),7.04(t,J＝8.5Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ160.2,136.1,127.4,123.2,116.8；MS(EI):m/z 153(M⁺,100).

实施例5

参照实施例1的方法，以1-萘胺为原料，第一步反应中N-(1-萘基)-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为93％；第二步反应10h，目标产物1-萘基异硫氰酸酯的产率为90％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),7.62-7.54(m,2H),7.42-7.38(m,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ136.1,134.0,129.3,128.4,127.7,127.5,127.4,127.1,125.4,123.4,122.7；MS(EI):m/z 185(M⁺,100).

实施例6

参照实施例1的方法，以苄胺为原料，第一步反应中N-苄基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为90％；第二步反应中目标产物苄基异硫氰酸酯的产率为97％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.39(t,J＝7.0Hz,2H),7.35(d,J＝7.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.0Hz,2H),4.71(s,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ134.3,132.4,129.0,128.4,126.8,48.7；MS(EI):m/z 149(M⁺,28),91(100).

实施例7

参照实施例1的方法，以呋喃甲胺为原料，第一步反应中N-呋喃甲基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为98％；第二步反应中目标产物呋喃甲基异硫氰酸酯的产率为94％。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.43-7.42(m,1H),6.38-6.34(m,2H),4.65(s,2H)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ:147.3,143.2,134.9,110.6,108.7,41.9；MS(EI):m/z 139(M⁺,17),81(100).

实施例8

参照实施例1的方法，以正己胺为原料，第一步反应中N-正己基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为91％；第二步反应中目标产物正己基异硫氰酸酯的产率为97％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ3.52(t,J＝7.0Hz,2H),1.73-1.67(m,2H),1.45-1.39(m,2H),1.37-1.29(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ129.3,45.1,31.0,29.9,26.2,22.5,14.0；MS(EI):m/z 143(M⁺,10),115(100).

实施例9

参照实施例1的方法，以对甲氧基苯胺为原料，第一步反应中N-对甲氧基苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为94％；第二步反应中目标产物对甲氧基苯基异硫氰酸酯的产率为97％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.17(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),6.85(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),3.81(s,3H,OCH₃)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ:158.5,129.7,127.0,123.5,114.8,55.6；MS(70eV)m/z(％):165(M⁺,100)。

Claims

1.一种两步法绿色合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于按照下述步骤进行：

(1)以苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯和伯胺为原料合成O-芳基硫代酰胺中间体：将伯胺R-NH₂与苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯以摩尔比为1-3:1混合，然后加入水，在10～60℃下反应0.5～12h，停止反应，冷却静置，抽滤，依次用10％盐酸、清水洗涤，即制得O-芳基硫代酰胺中间体；

(2)O-芳基硫代酰胺中间体高温分解制备异硫氰酸酯：将O-芳基硫代酰胺中间体溶于溶剂，反应温度为100～150℃，反应时间为8～30h，停止反应，冷却，旋干，加入适量二氯甲烷使之溶解，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)，得到异硫氰酸酯；

其中步骤(1)所述的取代苯氧基硫酰氯中的结构式为其中取代基R₁为1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氟，氯，溴或碘原子、氨基、取代氨基、硝基；其中取代基R₁在苯氧基硫酰氯的邻位，间位或对位。

2.根据权利要求1所述的两步法绿色合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于：其中步骤(1)中所述的伯胺为脂肪类伯胺或芳香类伯胺；所述的脂肪类伯胺包括含杂原子的烷基胺；所述的芳香类伯胺包括苄胺、取代苄胺、稠环胺或杂环芳香胺中的一种。

3.根据权利要求2所述的两步法绿色合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于：所述的杂环芳香胺为氨基吡啶衍生物、氨基呋喃衍生物、氨基噻吩衍生物、氨基嘧啶衍生物、氨基吡唑衍生物或氨基咪唑衍生物。

4.根据权利要求1所述的两步法绿色合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的水的用量为苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯：水＝1:15mmol/mL；步骤(2)中所述溶剂的用量为O-芳基硫代酰胺中间体：溶剂＝1:10mmol/mL。

5.根据权利要求1所述的两步法绿色合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

6.根据权利要求1所述的两步法绿色合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯与伯胺摩尔比为1:2，反应温度为25℃，反应时间为1～2h；步骤(2)中所述的溶剂为甲苯，反应温度为115℃；反应时间为10～18h。