CN103102296B

CN103102296B - 一种两步合成异硫氰酸酯的方法

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Publication number: CN103102296B
Application number: CN201310012619.XA
Authority: CN
Inventors: 李正义; 马鸿钊; 韩辰; 陈新; 孙小强
Original assignee: Changzhou University
Current assignee: Haian Changzhou University High Tech Research & Development Center; Changzhou University
Priority date: 2013-01-14
Filing date: 2013-01-14
Publication date: 2014-12-17
Anticipated expiration: 2033-01-14
Also published as: CN103102296A

Abstract

本发明一种两步合成异硫氰酸酯的方法，涉及有机化工领域。按照下述步骤进行：（1）以碳硫化试剂和伯胺为原料合成O-芳基硫代酰胺中间体：伯胺与取代苯氧基硫酰氯的摩尔比为1-3:1，加入溶剂，有机反应温度为-30°C至+130°C，反应时间为0.5-24小时；（2）O-芳基硫代酰胺中间体在碱作用下脱保护制得异硫氰酸酯：碱与O-芳基硫代酰胺的摩尔比为1-3:1。有机反应温度为0°C至100°C，反应时间为0.5-12小时。本发明具有反应原料易得、低毒、反应条件温和、反应时间短，分离提纯方便，底物适用范围广等许多优点，具有很高的应用价值。

Description

一种两步合成异硫氰酸酯的方法

技术领域

本发明涉及有机化工领域，特别涉及一种两步合成异硫氰酸酯的方法。

背景技术

异硫氰酸酯常用于构建杂环骨架，是一类用途极广的有机合成中间体和医药中间体，广泛应用于医药、农药、染料的制备，因此，异硫氰酸酯的合成方法研究一直是有机化学的一个重要课题。

本发明作出之前，异硫氰酸酯的制备方法主要有以下几种途径：

硫代光气合成法：由硫代光气和胺类化合物直接反应生成异硫氰酸酯（T.R.Jr.Burke,B.S.Bajwa,A.E.Jacobson,K.C.Rice,R.A.Streaty，W.A.Klee,J.Med.Chem.1984,27,1570-1574；有机合成事曲，1992,766,926.）。但该反应需要使用硫代光气，而硫代光气是剧毒的挥发性液体，其生产、运输和使用都不安全，对环境的危害也较大。

二硫化碳法：先由胺类化合物和二硫化碳在碱的作用下形成二硫代氨基盐，再与脱硫试剂作用生成异硫氰酸酯（R.Wong,S.J.Dolman,J.Org.Chem.2007,72,3969-3971；H.Munch,J.S.Hansen,M.Pittelkow，J.B.Christensen,U.Boas,Tetrahedron Lett.2008,49,3177-3199；A.C.Chaskar,S.Yewale,R.Bhagat,B.P.Langi,Synth.Commun.2008,38,1972-1975；B.Kaboudin,E.Jafari,Synthesis2008,2683-2685；CN1880302A）。常用脱硫试剂有氯甲酸甲酯、对甲苯磺酰氯、二碳酸二叔丁酯、固体光气、单质碘、氯膦酸酯、氯硅烷等。但这些反应大多条件苛刻，反应时间较长，副产物多，后处理繁琐。

硫氰酸盐法：由卤代烃和硫氰酸盐反应生成异硫氰酸酯（袁露，钟宏，刘广义，精细化工中间体，2007,37,10-13.）。但该方法仍存在目标产物收率低、操作过程繁琐、溶剂用量很大等诸多缺陷。

异腈法：有机溶剂中，由异腈和硫粉或硫化剂在金属催化剂存在下合成异硫氰酸酯（US3994924）。但异腈的合成和提纯维度大，且异腈的毒性很大，因而也不利于工业化大生产。

最近，我们报导了一种以碳硫化试剂和伯胺为原料在碱作用下一步合成异硫氰酸酯的方法（CN102503872A）。但这种方法仍有一定的局限性，即对活性较低的芳胺和杂环芳胺效果不佳，反应活性低，副产物多，收率低或不反应。因此，开发新的路线简洁、反应条件温和、操作简便和安全、且环境友好、底物适用范围更广泛的异硫氰酸酯的合成方法仍是化学工作者的重要任务之一。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种绿色、高效且底物适用范围广泛的合成异硫氰酸酯的方法。以取代苯氧基硫酰氯和脂肪类、芳香类或杂环芳香类伯胺为原料先制备和分离O-芳基硫代酰胺中间体，然后在碱作用下将O-芳基硫代酰胺中间体脱保护生成异硫氰酸酯。反应方程式如下：

一种两步合成异硫氰酸酯的方法，按照下述步骤进行：

（1）以碳硫化试剂和伯胺为原料合成O-芳基硫代酰胺中间体：将伯胺R-NH₂与硫化试剂以摩尔比为1-3:1混合，然后加入溶剂，在反应温度为-30°C~130°C，反应0.5-24小时，停止反应，加入稀盐酸和萃取剂，萃取分离有机相，水洗后无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，即制得O-芳基硫代酰胺中间体；

其中伯胺：溶剂=1：5（mmol/mL）；伯胺：稀盐酸：萃取剂=1：5：5（mmol/mL/mL）；

（2）O-芳基硫代酰胺中间体在碱作用下脱保护制得到异硫氰酸酯：将碱与O-芳基硫代酰胺按摩尔比为1-3:1混合，然后加入溶剂，在反应温度为0°C至100°C，反应0.5-12小时，停止反应，加入水和萃取剂，萃取分离有机相，水相再用萃取剂萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得到异硫氰酸酯；

其中O-芳基硫代酰胺：溶剂=1：5（mmol/mL）；有机相中加入水和萃取剂量为O-芳基硫代酰胺：水：萃取剂=1：10：15（mmol/mL/mL）；水相中加入的萃取剂量为O-芳基硫代酰胺：萃取剂=1：15（mmol/mL）。

其中步骤（1）中所用的碳硫化试剂为苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯，取代苯氧基硫酰氯中的结构式为其中取代基R₁为1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素（氟，氯，溴或碘原子）、氨基、取代氨基、硝基；取代基R₁在苯氧基硫酰氯的邻位，间位或对位。

其中步骤（1）中所述的伯胺R-NH₂为脂肪类伯胺(R=1-30个碳原子的烷基)、苯胺（R=苯基）、芳香类伯胺（R=取代苯基；取代基是1-10个碳原子的烷基和烷氧基，一取代和多取代卤素、硝基、氨基和羟基）、含杂原子或杂环的烷基胺（R=含杂原子或杂环的烷基；杂原子为S、N、O、Si和P，取代基是1-10个碳原子的烷基）、苄胺（R=苄基）、取代苄胺（R=取代苄基；取代基是1-10个碳原子的烷基和烷氧基，一取代和多取代卤素、硝基、氨基和羟基）、稠环胺（R=萘基，茚基，蒽基，菲基，芘基）；或者是杂环芳香胺（R=吲哚基，噻唑基、咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，嘧啶基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，嘌呤基，吖啶基）。

其中步骤（2）中所用碱试剂是无机碱：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯，优选氢氧化钠；或者是有机碱：三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠，优选三乙胺。

其中步骤（1）中所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；优选二氯甲烷或四氢呋喃。

其中步骤（1）中反应温度优选0°C至+60°C；反应时间优选2小时；伯胺与碳硫化试剂的摩尔比优选2:1；

其中步骤（2）中反应温度优选25°C；反应时间优选1小时；碱与O-芳基硫代酰胺中间体的摩尔比优选1.2:1。

本发明的优点：以取代苯氧基硫酰氯和伯胺类化合物为原料，采用两步法合成异硫氰酸酯，与文献中（CN102503872A）的制备方法相比，对活性较低的芳胺和杂环芳胺效果也很好，反应活性较高，副产物少，收率高；而且，反应原料易得、低毒、反应条件温和、反应时间短，分离提纯方便，底物适用范围广等许多优点，具有很高的应用价值。

具体实施方式：

以下结合实施例对本发明进行详细描述，但本发明不局限于这些实施例。

实施例1

第一步：称取苯氧基硫酰氯（2mmol）和苯胺（2mmol），分别加入到盛有二氯甲烷（10mL）的单口烧瓶中，在-30°C下搅拌反应24小时。停止反应，加入1M稀盐酸（10mL）和二氯甲烷（10mL），萃取分离有机相，水洗后无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体，产率85%。

第二步：称取上述N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体（1mmol）和氢氧化钠（1mmol），分别加入到盛有二氯甲烷（5mL）的单口烧瓶中，在0°C下搅拌反应12小时。停止反应，加入水（10mL）和二氯甲烷（15mL），萃取分离有机相，水相再用二氯甲烷（15mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（15mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。经柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得到苯基异硫氰酸酯，产率90%。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,2H);¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ:130.2,128.5,126.3,124.7,123.2;MS(EI):m/z135(M⁺,100).

实施例2

第一步：称取苯氧基硫酰氯（2mmol）和苯胺（6mmol），分别加入到盛有二甲基亚砜（10mL）的单口烧瓶中，在130°C下搅拌反应0.5小时。停止反应，过滤，滤液减压除去二甲基亚砜，加入1M稀盐酸（20mL）和二氯甲烷（20mL），萃取分离有机相，水洗后无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体，产率90%。

第二步：称取上述N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体（1mmol）和氢氧化钠（3mmol），分别加入到盛有甲苯（5mL）的单口烧瓶中，在100°C下搅拌反应0.5小时。停止反应，减压除去甲苯，加入水（10mL）和二氯甲烷（15mL），萃取分离有机相，水相再用二氯甲烷（15mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（15mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。经柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得到苯基异硫氰酸酯，产率94%。

实施例3

第一步：称取苯氧基硫酰氯（2mmol）和苯胺（4mmol），分别加入到盛有二氯甲烷（10mL）的单口烧瓶中，在25°C下搅拌反应2小时。停止反应，加入1M稀盐酸（10mL）和二氯甲烷（10mL），萃取分离有机相，水洗后无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体，产率92%。

第二步：称取上述N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体（1mmol）和氢氧化钠（1.2mmol），分别加入到盛有二氯甲烷（5mL）的单口烧瓶中，在25°C下搅拌反应1小时。停止反应，加入水（10mL）和二氯甲烷（15mL），萃取分离有机相，水相再用二氯甲烷（15mL）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（15mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。经柱层析分离（乙酸乙酯:石油醚=1:5），得到苯基异硫氰酸酯，产率95%。

实施例4

参照实施例3的方法，第一步反应中以对氟苯氧基硫酰氯作为碳硫化试剂，N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为89%。

实施例5

参照实施例3的方法，第一步反应中苯氧基硫酰氯与苯胺的摩尔比为1:1，N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为82%。

实施例6

参照实施例3的方法，第一步反应中苯氧基硫酰氯与苯胺的摩尔比为1:3，N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为93%。

实施例7

参照实施例3的方法，第一步反应在0°C下搅拌反应6小时，N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为90%。

实施例8

参照实施例3的方法，第一步反应中以四氢呋喃作溶剂，N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为91%。

实施例9

参照实施例3的方法，第一步反应中以四氢呋喃作溶剂，在60°C下搅拌反应1小时，N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为93%。

实施例10

参照实施例3的方法，第二步反应中氢氧化钠与N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的摩尔比为1:1，目标产物苯基异硫氰酸酯的产率为92%。

实施例11

参照实施例3的方法，第二步反应中氢氧化钠与N-苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的摩尔比为3:1，目标产物苯基异硫氰酸酯的产率为95%。

实施例12

参照实施例3的方法，第二步反应中以三乙胺作碱，目标产物苯基异硫氰酸酯的产率为90%。

实施例13

参照实施例3的方法，第二步反应中以四氢呋喃作溶剂，目标产物苯基异硫氰酸酯的产率为93%。

实施例14

参照实施例3的方法，以对硝基苯胺为原料，第一步反应中以四氢呋喃作溶剂，在60°C下搅拌反应1小时，N-对硝基苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为85%；中间体经第二步反应制备目标产物对硝基苯基异硫氰酸酯，产率为92%。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ145.9,140.5,138.0,126.4,125.3;MS(EI):m/z180(M⁺,100).

实施例15

参照实施例3的方法，以对氟苯胺为原料，第一步反应中N-对氟苯基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为87%；第二步反应中目标产物对氟苯基异硫氰酸酯的产率为98%。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.22-7.19(m,2H),7.04(t,J＝8.5Hz,2H);¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ160.2,136.1,127.4,123.2,116.8;MS(EI):m/z153(M⁺,100).

实施例16

参照实施例3的方法，以1-萘胺为原料，第一步反应中N-(1-萘基)-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为93%；第二步反应中目标产物1-萘基异硫氰酸酯的产率为97%。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),7.62-7.54(m,2H),7.42-7.38(m,2H);¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ136.1,134.0,129.3,128.4,127.7,127.5,127.4,127.1,125.4,123.4,122.7;MS(EI):m/z185(M⁺,100).

实施例17

参照实施例3的方法，以苄胺为原料，第一步反应中N-苄基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为99%；第二步反应中目标产物苄基异硫氰酸酯的产率为97%。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.39(t,J＝7.0Hz,2H),7.35(d,J＝7.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.0Hz,2H),4.71(s,2H);¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ134.3,132.4,129.0,128.4,126.8,48.7;MS(EI):m/z149(M⁺,28),91(100).

实施例18

参照实施例3的方法，以呋喃甲胺为原料，第一步反应中N-呋喃甲基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为99%；第二步反应中目标产物呋喃甲基异硫氰酸酯的产率为94%。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.43-7.42(m,1H),6.38-6.34(m,2H),4.65(s,2H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ:147.3,143.2,134.9,110.6,108.7,41.9;MS(EI):m/z139(M⁺,17),81(100).

实施例19

参照实施例3的方法，以正己胺为原料，第一步反应中N-正己基-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为93%；第二步反应中目标产物正己基异硫氰酸酯的产率为98%。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ3.52(t,J＝7.0Hz,2H),1.73-1.67(m,2H),1.45-1.39(m,2H),1.37-1.29(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H);¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ129.3,45.1,31.0,29.9,26.2,22.5,14.0;MS(EI):m/z143(M⁺,10),115(100).

实施例20

参照实施例3的方法，以3-氨基吡啶为原料，第一步反应中N-(3-吡啶基)-O-苯基硫代酰胺中间体的收率为72%；第二步反应中目标产物3-吡啶异硫氰酸酯的产率为85%。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.34-7.30(m,1H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)δ147.6,147.1,139.2,132.4,129.6,124.0;MS(EI):m/z136(M⁺,100).

本发明异硫氰酸酯的两步合成法与之前我们报导的一步合成法（CN102503872A）相比，具有更广泛的底物适用性和反应优势。如表1所示，以强吸电子的惰性芳胺（硝基取代苯胺）和杂环芳胺（3-氨基吡啶）为原料，一步法得不到对应的异硫氰酸酯，而本发明两步法可以高收率地制备目标产品；以活性相对较低的卤代芳胺和稠环芳胺为原料，两步法较一步法也有明显的产率优势。

表1本发明两步法（参照实施例3的方法）与现有一步法制备异硫氰酸酯反应效果比较

Claims

1.一种两步合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于：按照下述步骤进行：

(1)以碳硫化试剂和伯胺为原料合成O-芳基硫代酰胺中间体：将伯胺R-NH₂与硫化试剂以摩尔比为1-3:1混合，然后加入溶剂，在反应温度为-30℃～130℃，反应0.5-24小时，停止反应，加入稀盐酸和萃取剂，萃取分离有机相，水洗后无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，即制得O-芳基硫代酰胺中间体；

其中伯胺：溶剂＝1：5mmol/mL；伯胺：稀盐酸：萃取剂＝1：5：5mmol/mL/mL；

其中所述的伯胺为硝基取代苯胺、3-氨基吡啶、卤代芳胺或稠环芳胺；

(2)O-芳基硫代酰胺中间体在碱作用下脱保护制得到异硫氰酸酯：将碱与O-芳基硫代酰胺按摩尔比为1-3:1混合，然后加入溶剂，在反应温度为0℃至100℃，反应0.5-12小时，停止反应，加入水和萃取剂，萃取分离有机相，水相再用萃取剂萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经柱层析分离，层析柱为乙酸乙酯:石油醚＝1:5，得到异硫氰酸酯；

其中O-芳基硫代酰胺：溶剂＝1：5mmol/mL；有机相中加入水和萃取剂量为O-芳基硫代酰胺：水：萃取剂＝1：10：15mmol/mL/mL；水相中加入的萃取剂量为O-芳基硫代酰胺：萃取剂＝1：15mmol/mL；

步骤(2)中所用反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；

其中步骤(1)中所用的碳硫化试剂为苯氧基硫酰氯或取代苯氧基硫酰氯，其中所述的取代苯氧基硫酰氯中的结构式为其中取代基R₁为1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、取代氨基、硝基；其中取代基R₁在苯氧基硫酰氯的邻位，间位或对位。

2.根据权利要求1所述的两步合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于：其中步骤(1)中所用反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

3.根据权利要求1所述的两步合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于：其中步骤(2)中所用碱试剂是无机碱或者是有机碱。

4.根据权利要求1所述的两步合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于：其中步骤(1)和(2)中所用反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；

5.根据权利要求1所述的两步合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于：其中步骤(1)和(2)中所用萃取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或乙酸乙酯。

6.根据权利要求3所述的两步合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于：其中步骤(2)中所用碱试剂是无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯；有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-N,N-二甲基吡啶、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠。

7.根据权利要求1所述的两步合成异硫氰酸酯的方法，其特征在于：其中步骤(1)中反应温度为0℃至+60℃；反应时间为2小时；伯胺与碳硫化试剂的摩尔比为2:1；

步骤(2)中反应温度为25℃；反应时间为1小时；碱与O-芳基硫代酰胺中间体的摩尔比为1.2:1。