CN114890952B - 一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法 - Google Patents

一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114890952B
CN114890952B CN202210400667.5A CN202210400667A CN114890952B CN 114890952 B CN114890952 B CN 114890952B CN 202210400667 A CN202210400667 A CN 202210400667A CN 114890952 B CN114890952 B CN 114890952B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
ethyl acetate
aminobenzoazacyclic
copper acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210400667.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114890952A (zh
Inventor
甘宗捷
余瑜
韩磊
王梓璠
王晨宇
付亿
葛中秋
石程锦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Medical University
Original Assignee
Chongqing Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Medical University filed Critical Chongqing Medical University
Priority to CN202210400667.5A priority Critical patent/CN114890952B/zh
Publication of CN114890952A publication Critical patent/CN114890952A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114890952B publication Critical patent/CN114890952B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种5‑卤代‑2‑氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法，所述方法以5‑卤代的邻苯二胺或5‑卤代的2‑氨基苯酚类化合物和异硫氰酸酯类化合物为原料，以无毒、稳定、温和且价廉易得的醋酸铜作为脱硫剂制备5‑卤代‑2‑氨基苯并氮杂环类化合物，大大降低了能耗和制备成本，同时收率不低于80％，环境友好，后处理方便，适合工业化生产。

Description

一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法。
背景技术
5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类支架是一类重要的药效团，可以在大量天然和合成的药物化合物中发现，如式I所示的抗疟疾药物化合物，式II所示的抗组胺药物化合物，式III所示的抗病毒药物化合物及式IV的抗癌药物化合物等，都可以5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类支架为中间体进一步合成得到。鉴于2-氨基苯并氮杂环类支架在广泛的生物和药理活性中发挥着至关重要的作用，因此开发一条高效、环保的合成2-氨基苯并氮杂环支架的反应路线具有重要的研究价值。
Figure BDA0003599953450000011
2-氨基苯并氮杂环类化合物的最常用的合成方法之一是将取代的邻苯二胺或邻羟基苯胺与异硫氰酸酯脱硫环合，报道的脱硫剂包括氧化汞，碘甲烷、DCC、EDCI、PhI(OAc)2、BOP和CuI等试剂。这些脱硫剂存在或毒性大、或价格昂贵、或稳定性差、或反应条件严格，需高温等缺陷。本发明人经研究发现，以取代的邻苯二胺或邻羟基苯胺与异硫氰酸酯脱硫环合制备2-氨基苯并氮杂环类化合物的收率、纯度、反应时间及反应条件既与脱硫剂密不可分，同时也与2-氨基苯并氮杂环类化合物的取代基类型及位置、溶剂密切相关，针对不同的取代基的邻苯二胺或邻羟基苯胺类化合物，研究最为经济环保、同时能保证反应效率和收率的脱硫剂和反应条件，提高收率的同时，降低环境毒性，降低能耗，具有重要的应用价值。
金属铜作为脱硫剂催化邻苯二胺或邻羟基苯胺与异硫氰酸酯脱硫环合，一般使用的是一价铜，如Xiao-jun Wang等在文献A practical synthesis of 2-(N-substituted)-aminobenzimidazoles utilizing CuCl-promoted intramolecular cyclization of N-(2-aminoaryl)thioureas，[J]Tetrahedron Letters 45(2004)7167–7170中均使用一价铜(碘化亚铜、溴化亚铜等)作为脱硫剂，采用氯化铜等二价铜作为脱硫剂收率不足50％，但一价铜不稳定，易氧化，对水生生物有极高毒性，可能对水体环境产生长期不良影响，同时对皮肤有强刺激性，对操作人员极不友好。
本发明人通过实验研究发现，在制备5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物时，在特定的溶剂乙酸乙酯中，以醋酸铜为脱硫剂，可以在室温下一锅煮完成脱硫环合反应，收率均在80％以上，产物纯度后，后处理简单。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种环保、节能、高效的5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法，所述方法以5-卤代的邻苯二胺或5-卤代的2-氨基苯酚类化合物和异硫氰酸酯类化合物为原料，以无毒、稳定、温和且价廉易得的醋酸铜作为脱硫剂制备5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物，大大降低了能耗和制备成本，同时收率不低于80％，环境友好，后处理方便，适合工业化生产。
本发明的第二个目的是提供使用本发明方法制备的5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物，所述化合物包括5-氯-N-苯基-1H-苯并咪唑-2-胺、5-氯-N-苯并噁唑-2-胺、5-溴-N-苯基-1H-苯并咪唑-2-胺、5-溴-N-苯基-1H-苯并噁唑-2-胺。
为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
式A所示的5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法，所述方法以式(B)所示的化合物和式(C)所示的异硫氰酸酯类化合物为原料，以乙酸乙酯为溶剂，以醋酸铜为脱硫剂，室温下反应制得，反应方程式如下：
Figure BDA0003599953450000021
其中，R1选自氟、氯、溴和碘；X为NH或O；R2为被取代或未被取代的苯基；优选地，R1选自氯或溴；R2被取代或未被取代的苯基。
根据本发明所述的制备方法，所述的醋酸铜为无水醋酸铜。
根据本发明所述的制备方法，所述式(B)化合物和醋酸铜的摩尔比为1：0.5～1:1；优选地，所述式(B)化合物和醋酸铜的摩尔比分别为1：0.8。
本发明人发现，式(B)化合物与异硫氰酸酯类化合物脱硫环合时，在选择以醋酸为溶剂时，常规脱硫试剂如醋酸，浓硫酸，三氯化铁，氯化钙，醋酸锌等，无法催化环合反应的发生，当以稳定、价廉易得且毒性小的醋酸铜为溶剂时，室温下原料基本能全部转化为产物，且纯度很高。
本发明人还发现，式(B)化合物与异硫氰酸酯类化合物脱硫环合时，在选择温和稳定、无毒环保的醋酸铜作为脱硫剂时，溶剂对反应能否发生以及收率存在决定性影响。当以N-甲基吡咯烷酮、水为溶剂，反应在室温下搅拌24小时以上，基本不能发生环合反应，无产物生成；当以二甲亚砜、二氯甲烷、甲醇为反应溶剂时，室温下搅拌10小时，环合反应虽然能够发生，但从点板上看产物极少，根据荧光点的浓度判断不足20％，继续延长反应时间未见反应产物增加；本发明人意外地发现，当选择乙酸乙酯为溶剂时，室温下反应4-5h，基本能全部转化为产物，且纯度很高，通过简单的重结晶后处理即可得到高收率的式(A)化合物，制备成本低且环境友好，适合工业化生产。
第二方面，本发明提供使用本发明方法制备的化合物，所述化合物选自：
Figure BDA0003599953450000031
本发明提供的上述化合物可以作为中间体合成具有抗疟疾、抗组胺和抗病毒的药物。
具体实施例
实施例1 5-氯-N-苯基-1H-苯并咪唑-2-胺的制备
将4-氯邻苯二胺(1mmol)和苯基异硫氰酸酯(1mmol)的混合物溶解于乙酸乙酯2mL中，在室温下搅拌约1小时后，在室温下加入醋酸铜(0.8mmol)，继续搅拌约4小时，反应结束后，反应产物用乙酸乙酯(20mL)提取，随后用水(20mL)、碳酸钠溶液(8mL)和氯化钠水溶液(8mL)洗涤，收集乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析纯化得黄色固体产物，收率约为89％，m.p.194-196℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ11.02(s,1H),9.53(s,1H),7.76–7.70(m,2H),7.36–7.26(m,4H),7.00–6.94(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)：δ152.10,140.97,129.29,121.39,120.21,117.79；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C13H11N3Cl 244.0642；found 244.0643.
实施例2 5-氟-N-苯基-1H-苯并咪唑-2-胺的制备
以4-氟邻苯二胺、苯基异硫氰酸酯、乙酸乙酯和Cu(OAc)2为原料，操作同实施例1，得黄色固体产物，收率约为82％，m.p.166-168℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.47(s,1H),7.76–7.71(m,2H),7.34–7.22(m,3H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),6.96–6.90(m,1H),6.84–6.76(m,1H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.67,152.47,145.99,141.12,129.26,124.11,121.20,117.63,110.08,107.25；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC13H11N3F 228.0937；found 228.0942.
实施例3 5,6-二氯-N-苯基-1H-苯并咪唑-2-胺的制备
以4,5-二氯邻苯二胺、苯基异硫氰酸酯、乙酸乙酯和Cu(OAc)2为原料，操作同实施例1，得白色固体产物，收率82％，m.p.236-238℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.65(s,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,2H),7.45–7.57(m,2H),7.36–7.29(m,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ140.60,129.33,123.03,121.74,117.99,117.09,111.14；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C13H10N3Cl2 278.0252；found 278.0255.
实施例4 5-氯-N-苯并噁唑-2-胺的制备
以2-氨基-4-氯苯酚、异硫氰酸苯酯、EA和Cu(OAc)2为原料，操作同实施例1，得棕色固体产物，收率91％，m.p.199-201℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.78–7.72(m,2H),7.54–7.49(m,2H),7.42–7.35(m,2H),7.13–7.18(m,1H),7.09–7.03(m,1H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ159.63,146.32,144.50,138.81,129.46,128.60,122.98,121.76,118.33,116.71,110.54；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C13H10N2OCl 245.0482；found 245.0479.
实施例5 5-氯-N-苯基-1H-苯并咪唑-2-胺的制备
将4-氯邻苯二胺(100mmol)和苯基异硫氰酸酯(100mmol)的混合物溶解于乙酸乙酯200mL中，在室温下搅拌约1小时后，在室温下加入醋酸铜(80mmol)，继续搅拌约4小时，反应结束后，反应产物用乙酸乙酯(1.8L)提取，随后用水(1.8L)、碳酸钠溶液(800mL)和氯化钠水溶液(800mL)洗涤，收集乙酸乙酯层，悬干，石油醚乙酸乙酯中重结晶得黄色固体产物，收率约为85％。
实施例6 5-氯-N-苯基-1H-苯并咪唑-2-胺的制备
将4-氯邻苯二胺(100mmol)和苯基异硫氰酸酯(100mmol)的混合物溶解于乙酸乙酯200mL中，在室温下搅拌约1小时后，在室温下加入醋酸铜(100mmol)，继续搅拌约4小时，反应结束后，反应产物用乙酸乙酯(1.8L)提取，随后用水(1.8L)、碳酸钠溶液(800mL)和氯化钠水溶液(800mL)洗涤，收集乙酸乙酯层，悬干，石油醚乙酸乙酯中重结晶得黄色固体产物，收率约为83％。
实施例7 5-氯-N-苯基-1H-苯并咪唑-2-胺的制备
将4-氯邻苯二胺(1mol)和苯基异硫氰酸酯(1mol)的混合物溶解于乙酸乙酯800mL中，在室温下搅拌约1小时后，在室温下加入醋酸铜(0.7mol)，继续搅拌约4小时，反应结束后，反应产物用乙酸乙酯(2.5L)提取，随后用水(2.5L)、碳酸钠溶液(1.5L)和氯化钠水溶液(1.5L)洗涤，收集乙酸乙酯层，悬干，石油醚乙酸乙酯中重结晶得黄色固体产物，收率约为81％。
实施例8 5-氯-N-苯基-1H-苯并咪唑-2-胺的制备
将4-氯邻苯二胺(500mmol)和苯基异硫氰酸酯(500m mol)的混合物溶解于乙酸乙酯500mL中，在室温下搅拌约1小时后，在室温下加入醋酸铜(250mmol)，继续搅拌约4小时，反应结束后，反应产物用乙酸乙酯2L)提取，随后用水(2L)、碳酸钠溶液(800mL)和氯化钠水溶液(800mL)洗涤，收集乙酸乙酯层，悬干，石油醚乙酸乙酯中重结晶得黄色固体产物，收率约为80.3％。
实施例9 5-氯-N-苯并噁唑-2-胺的制备
将2-氨基-4-氯苯酚(100mmol)和苯基异硫氰酸酯(100m mol)的混合物溶解于乙酸乙酯80mL中，在室温下搅拌约1小时后，在室温下加入醋酸铜(80mmol)，继续搅拌约4小时，反应结束后，反应产物用乙酸乙酯(200mL)提取，随后用水(200mL)、碳酸钠溶液(100mL)和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，收集乙酸乙酯层，悬干，石油醚乙酸乙酯中重结晶得红棕色固体产物，收率约为89％。

Claims (5)

1.一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂五元环类化合物的制备方法，所述方法以式(B)所示的化合物和式(C)所示的异硫氰酸酯类化合物为原料，以乙酸乙酯为溶剂，以醋酸铜为脱硫剂，室温下反应制得，反应方程式如下：
Figure QLYQS_1
其中，R1选自氟、氯、溴和碘；X为NH或O；R2为苯基。
2.如权利要求1所述的制备方法，所述的R1选自氯或溴。
3.如权利要求1所述的制备方法，所述的醋酸铜为无水醋酸铜。
4.如权利要求1所述的制备方法，所述式(B)化合物和醋酸铜的摩尔比为1：0.5～1:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，所述式(B)化合物和醋酸铜的摩尔比为1：0.8。
CN202210400667.5A 2022-04-17 2022-04-17 一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法 Active CN114890952B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210400667.5A CN114890952B (zh) 2022-04-17 2022-04-17 一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210400667.5A CN114890952B (zh) 2022-04-17 2022-04-17 一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114890952A CN114890952A (zh) 2022-08-12
CN114890952B true CN114890952B (zh) 2023-06-06

Family

ID=82718343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210400667.5A Active CN114890952B (zh) 2022-04-17 2022-04-17 一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114890952B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447368A (zh) * 2014-11-28 2015-03-25 四川同晟生物科技有限公司 3-卤代-2-甲氨基苯甲酸的制备方法
WO2021012726A1 (zh) * 2019-07-25 2021-01-28 江南大学 一种苯并咪唑并喹唑啉酮化合物的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447368A (zh) * 2014-11-28 2015-03-25 四川同晟生物科技有限公司 3-卤代-2-甲氨基苯甲酸的制备方法
WO2021012726A1 (zh) * 2019-07-25 2021-01-28 江南大学 一种苯并咪唑并喹唑啉酮化合物的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cu(OAc)2 mediated mild synthesis of 2-aminobenzimidazoles and 2-aminobenzoxazoles;Lei Han等;《synthetic Communications》;第52卷(第7期);第1050-1058页 *
Dithiocarbamate and CuO promoted one-pot synthesis of 2-(N-substituted)-aminobenzimidazoles and related heterocycles;Parthasarathi Das等;《Tetrahedron Letters》;第49卷(第6期);第992-995页 *
Reaction Discovery by Using a Sandwich Immunoassay;Julia Quinton等;《Angewandte Chemie-International Edition》 》;第51卷(第25期);第6144-6148页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114890952A (zh) 2022-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114315823B (zh) 盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法
CN114890952B (zh) 一种5-卤代-2-氨基苯并氮杂环类化合物的制备方法
CN102001979B (zh) 2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法
CN115557904A (zh) 一种适合规模生产5,7-双（三氟甲基）喹唑啉-2,4-二酮的合成方法
Colbry et al. Synthesis and antimalarial properties of 2, 4‐diamino‐6‐[(aryl) thio, sulfinyl, and sulfonyl] pyrido [3, 2‐d] pyrimidines
WO2022199124A1 (zh) 一种内酰胺化合物的合成方法
US6583285B1 (en) Process for preparing zolpidem
CN105153048B (zh) 一种2,4‑喹唑啉二酮类化合物的制备方法
CN110950836B (zh) 一种苯并二硫杂环戊烯类骨架化合物的制备方法
CN113773261A (zh) 一种2-巯基苯并咪唑类化合物的制备方法
CN112759555A (zh) 一种在含水介质中制备多取代喹喔啉的光催化方法
CN106748884B (zh) 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
CN108129402B (zh) 以二苯乙炔类化合物为原料合成2-苯基喹唑啉酮类化合物的方法
CA2445766A1 (en) Improved process for preparing zolpidem
JPH0641135A (ja) イミダゾプテリジン誘導体及びその製造方法
CN111606926B (zh) 一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂卓类化合物的制备方法
CN110452201B (zh) 一种苯并呋喃类杂环磺酰氯的合成方法
CN108558862B (zh) 一种抗白血病癌细胞活性分子的合成方法和中间体
US11414415B2 (en) 6H-imidazo[4,5,1-ij]quinolone, synthesis method and use thereof
Elgemeie et al. NOVEL SYNTHESIS OF PYRIDINE-2 (1H) THIONES, N-AMINO-2-PYRIDONES AND PYRIDAZINE DERIVATIVES
CN115043845B (zh) 一种西地那非的合成方法
CN114920684B (zh) 含硒苯甲酰胺类化合物及其合成方法与应用
CN115417869A (zh) 一种6-溴咪唑[1.2a]吡啶-3-甲酰胺的合成方法
KR101006737B1 (ko) 구리 촉매를 이용한 2-술포닐이미노인돌린 제조방법
CN116375570A (zh) 一种制备二甲基姜黄素的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant