CN104826158B - 一种功能集成药物载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种功能集成药物载体及其制备方法，所述药物载体以空心的介孔SiO2球为核，生物活性的SrTiO3为壳，该复合纳米粒子呈现稳定性较高、生物活性高、药物负载量大、药物缓释时间长，载体本身可以促进骨组织修复。可以作为一种药物载体应用于生物医药领域。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料制备技术领域，尤其涉及一种功能集成药物载体及其制备方法。
背景技术
随着社会的飞速发展，骨损伤也越来越多，目前治疗骨损伤主要是通过手术移植的方法，而手术移植存在以下问题：一是，植入体的生物相容性和骨修复能力不佳，其次是，存在术后感染，易诱发慢性骨髓炎。因此，寻找一种合适的医用植入体，使其具有较好的生物相容性和骨修复活性，同时兼具局部缓释抗炎的作用，从而达到修复骨组织的同时维持局部药物浓度，避免术后感染。
碱土金属钛酸盐SrTiO3具有优异的生物相容性和生物活性，是一种潜在的纳米生物医用材料，可作为一种新型的药物缓释生物载体材料有望在医用植入材料、新型药物和基因缓释载体及高效生物诊断材料等领域获得应用，在生物医学上有着广泛诱人的应用前景。
具有多级孔道结构的无机空心纳米颗粒因其具备特殊药物缓释性能，在生物医学及磁性材料等领域得到广泛的研究与应用(Angew.Chem.Int.Ed.47卷，8924-8928页，2008年)。该类型的核壳颗粒由于具有制备简单、生物毒性低、比表面积大、药物缓释时间长等特性而受到人们大量的研究。
现有的无机空心纳米颗粒结构简单，功能单一，仅仅具药物运输功能，药物负载能力差，而且药物载体本身不具有促进细胞增殖分化和骨整合功能，不能够在负载药物的同时可以对骨组织进行修复。因此，一个高效的药物载体，不仅需要实现药物的运输、释放，而且药物载体本身要同时具有控制药物释放和促进细胞增殖分化和骨整合功能。
发明内容
发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种功能集成药物载体，实现在制备核壳结构材料的基础上，将控制药物释放/骨组织修复两种功能结合在同一空心载体上。
本发明还要解决的技术问题在于提供上述药物载体的制备方法。
技术方案：为实现上述技术目的，本发明提出了一种功能集成药物载体，所述功能集成药物载体为介孔yolk-shell结构的SiO2-SrTiO3(亦写做SiO2@SrTiO3)复合颗粒，粒径为400～600纳米，内核为可移动的介孔SiO2微球，外层为生物活性的SrTiO3，壳层厚度在10～30纳米可调，它是介孔yolk-shell结构的复合颗粒，粒径为400～600纳米，内核为可移动的介孔SiO2微球为核，外层为生物活性的SrTiO3，壳层厚度在10～30纳米可调。
上述功能集成药物载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)利用共沉淀法制备单分散SiO2微球：
(2)制备核壳结构SiO2-TiO2微球：准确称取0.2～0.3g步骤(1)制备的单分散SiO2微球，超声分散于200～250mL无水乙醇与2～3mL浓氨水的混合溶液中，搅拌均匀，置于55～60℃恒温水浴中，标记为溶液C；另取70～80mL无水乙醇、3～4mL钛酸四丁酯，磁力搅拌5～8min后，标记为溶液D，将溶液D以0.1～5ml/min的滴速逐滴加入到溶液C中，之后维持在55～60℃继续反应3～4小时，将所得反应溶液进行离心分离，转速为4000～5000转/分，去离子水与无水乙醇交替洗涤3～4次后，干燥备用，即得到所需SiO2@TiO2核壳结构复合纳米微球；
(3)制备yolk-shell结构SiO2-SrTiO3微球的：称量0.05～0.1g步骤(2)制备的SiO2-TiO2核壳结构复合纳米微球加入到1M/L的Sr(OH)2溶液中，超声分散均匀，然后转移至反应釜中，200～250℃反应4～6h所得反应溶液进行离心分离5～8分钟，转速为4000～5000转/分，去离子水与无水乙醇交替洗涤3～4次后，即得到yolk-shell结构的SiO2-SrTiO3复合纳米微球。
优选地，步骤(1)中，共沉淀法制备单分散SiO2微球的步骤为：将无水乙醇和正硅酸乙酯按照体积比8～10∶1进行混合，标记为溶液A；然后将去离子水、无水乙醇和28wt％的浓氨水按照体积比为50～55∶90～100∶15～18超声混合均匀，标记为溶液B；在室温下，将溶液B按照1～5ml/min的滴速逐滴加入到溶液A中，持续磁性搅拌10～12h，反应结束后将乳白色溶液进行离心分离5～8分钟，速率为5000～6000转/分，然后用去离子水和无水乙醇交替洗涤3～4次后，干燥得到单分散SiO2微球。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
(1)原料易得，制备过程简单，重复率高，适合工业生产；
(2)多级空心结构，比表面积较大，内核可以移动，载药量大；
(3)控制药物释放，骨组织修复两种功能为一体，实现药物高效、安全的运输，并且有利于骨组织修复。
附图说明
图1是产物扫描电镜(SEM)图，其中：
(A)为SiO2的低倍扫描图；(a)为SiO2的高倍扫描图；
(B)为SiO2@TiO2的低倍扫描图，(b)是SiO2@TiO2的高倍扫描图；
(C)为SiO2@SrTiO3的低倍扫描图，(c)为SiO2@SrTiO3的高倍扫描图；
图2是产物不同倍率下的透射电镜(TEM)图，其中，
(A)为SiO2@SrTiO3的低倍扫描图，(a)是SiO2@SrTiO3的高倍扫描图；
图3是空心SiO2@SrTiO3的EDS分析；
图4是空心SiO2@SrTiO3的X射线衍射分析XRD；
图5是SiO2@SrTiO3与成骨细胞(MG63)共培养3天的荧光显微图片；
图6共培养3天后细胞数目和细胞存活率图。
具体实施方式
本发明功能集成药物载体为介孔yolk-shell结构的SiO2@SrTiO3复合颗粒，粒径为400～600纳米，内核为可移动的介孔SiO2微球为核，外层为生物活性的SrTiO3，壳层厚度在10～30纳米可调。细胞体外实验测试结果显示SrTiO3细胞相容性良好，促进成骨细胞增殖分化。下面通过具体的实施例详细说明本发明。
实施例1功能集成药物载体的制备。
本发明功能集成药物载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)单分散SiO2微球的制备(参考W.Stober，A.Fink and E.Bohn，J.ColloidInterface Sci.，1968，26，62)：准确量取100mL无水乙醇、10mL的正硅酸乙酯(TEOS)，加入至400mL烧杯内，混合均匀，标记为溶液A；另量取55mL去离子水、100mL无水乙醇、18mL浓氨水(28wt％)于250mL烧杯中，超声混合均匀，标记为溶液B；在室温下，将溶液B按照5ml/min的滴速加入到溶液A中，持续磁性搅拌12小时。反应结束后，将乳白色溶液进行离心分离，速率为5500转/分，去离子水与无水乙醇交替洗涤三次后，干燥备用。制得的SiO2微球扫描电镜图片如图1(A)(a)所示。从图中可以得出制备的SiO2微球表面光滑，粒径在200～300纳米。
(2)核壳结构SiO2@TiO2微球的制备：准确称取0.25g二氧化硅微球，超声分散于250mL无水乙醇与2mL浓氨水(28wt％)的混合溶液中，搅拌均匀，置于60℃恒温水浴中，标记为溶液A；另取80mL无水乙醇、3.5mL钛酸四丁酯，磁力搅拌5min后，将上述溶液逐滴加入到溶液A中，之后维持在60℃继续反应3小时即可，所得反应溶液进行离心分离5分钟，转速为4500转/分，去离子水与无水乙醇交替洗涤三次后，干燥备用，即得到所需SiO2@TiO2核壳结构复合纳米微球。制得的SiO2@TiO2微球扫描电镜图片如图1(B)(b)所示。结果显示在SiO2外面包覆TiO2表面之后微球粒径增加并且表面变得粗糙。
(3)yolk-shell结构SiO2@SrTiO3微球的制备：准确称量0.05g(2)制备的SiO2@TiO2核壳结构复合纳米微球加入到1M/L的Sr(OH)2溶液中，超声分散均匀，然后转移至反应釜中，200℃反应4h所得反应溶液进行离心分离，转速为4500转/分，去离子水与无水乙醇交替洗涤三次后，即得到SiO2@SrTiO3Yoll-shell结构复合纳米微球。制得的SiO2@SrTiO3微球扫描电镜图片如图1(C)(c)所示.结果显示经过水热后，微球表面的变得更加粗糙，从破损的微球可以看到微球出现空心的Yolk-shell结构。SiO2@SrTiO3微球扫描电镜图片如图微球扫描电镜图片如图2(B)(b)，可以看到比较明显的yolk-shell结构，并且内部SiO2核有介孔，有利于药物负载。SiO2@SrTiO3的EDS图谱如图3所示，可以看出该微球主要原由O、Si、Ti、Sr四中元素组成，并且重要的是期中Sr和Ti的原子个数比接近1∶1。SiO2@SrTiO3的XRD图谱如图4所示。
实施例2功能集成药物载体进行体外细胞实验测试。
下面对本发明功能集成药物载体进行体外细胞实验测试：
(1)共培养培养基的配制。
将2mg实施例1制备的SiO2@SrTiO3微球粉末用超纯水洗涤3次并干燥，然后放置于24孔培养板中放于紫外灯下消毒24小时，将该粉末加入到用于细胞培养的DMEM培养基中超声分散1小时，制得共培养的培养基。
(2)细胞接种与培养。
将培养的细胞经过消化然后接种在24孔细胞培养板中，加入1mL(1)配制的共培养的培养基，置于培养箱中37℃5％CO2培养3天。
(3)细胞荧光显微与细胞计数。
3天后将培养板中的细胞用绿色微丝荧光染料染色，然后在荧光显微镜下观察细胞形态。将培养板中的细胞用胰酶消化后用台盼蓝染料染色后用细胞计数板计数，并绘制细胞活性曲线。图5为共培养3天后的细胞荧光显微照片，证明经过3天共培养后细胞在培养板上生长良好，细胞形态正常，说明细胞正常增殖分化，由此说明SiO2@SrTiO3具有与TiO2相似的细胞相容性。图6为细胞活性曲线，可以看到经过3天的共培养细胞，SiO2@SrTiO3的细胞活性高于SiO2和TiO2。由此说明此药物载体集成药物释放和骨组织修复于一体。细胞生物实验表明，SiO2@SrTiO3的骨组织修复的能力较强。
实施例3功能集成药物载体的药物负载量测试。
我们考察了制备的功能集成药物载体的药物负载量。步骤如下：将0.1g实施例1制备的SiO2@SrTiO3微球加入到100ml三孔烧瓶中，减压2h至真空。另使用注射器向三口烧瓶中加入30ml 40mg/ml的布洛芬乙醇溶液，室温下搅拌48h。反应完毕后，将溶液离心，所得产物在80℃下晾干。并称量其装载量。结果表明，我们制备的材料作为载体药物负载量达到1g/g的装载量。
Claims (2)
1.一种功能集成药物载体，其特征在于，所述功能集成药物载体为介孔yolk-shell结构的SiO2-SrTiO3复合纳米微球，粒径为400~600纳米，内核为可移动的介孔SiO2微球，外层为生物活性的SrTiO3，壳层厚度在10~30纳米可调,其通过如下方法制备得到：
（1）利用共沉淀法制备单分散SiO2微球：
（2）制备SiO2-TiO2核壳结构复合纳米微球：准确称取0.2~0.3g 步骤（1）制备的单分散SiO2微球，超声分散于200~250mL无水乙醇与2~3mL浓氨水的混合溶液中，搅拌均匀，置于55~60℃恒温水浴中，标记为溶液C；另取70~80 mL无水乙醇、3~4 mL钛酸四丁酯，磁力搅拌5~8min后，标记为溶液D，将溶液D以0.1~5ml/min的滴速逐滴加入到溶液C中，之后维持在55~60℃继续反应3~4小时，将所得反应溶液进行离心分离，转速为4000~5000转/分，去离子水与无水乙醇交替洗涤3~4次后，干燥备用，即得到所需SiO2-TiO2核壳结构复合纳米微球；
（3）制备yolk-shell结构SiO2-SrTiO3复合纳米微球：称量0.05~0.1g步骤（2）制备的SiO2-TiO2核壳结构复合纳米微球加入到1M/L的Sr(OH)2 溶液中，超声分散均匀，然后转移至反应釜中，200~250℃反应4~6h所得反应溶液进行离心分离5~8分钟，转速为4000~5000转/分，去离子水与无水乙醇交替洗涤3~4次后，即得到yolk-shell结构的SiO2-SrTiO3复合纳米微球。
2.根据权利要求1所述的功能集成药物载体，其特征在于，步骤（1）中，共沉淀法制备单分散SiO2微球的步骤为：将无水乙醇和正硅酸乙酯按照体积比8~10：1进行混合，标记为溶液A；然后将去离子水、无水乙醇和28 wt%的浓氨水按照体积比为50~55: 90~100: 15~18超声混合均匀，标记为溶液B；在室温下，将溶液Ｂ按照1~5ml/min的滴速逐滴加入到溶液A中，持续磁性搅拌10~12 h，反应结束后将乳白色溶液进行离心分离5~8分钟，速率为5000~6000转/分，然后用去离子水和无水乙醇交替洗涤3~4次后，干燥得到单分散SiO2微球。
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