CN104826125A - 一种强靶向多模态纳米药物的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
一种强靶向多模态纳米药物的制备方法及应用，属于纳米生物医学领域。本发明是将抗体类药物与金纳米棒-介孔二氧化硅(GNRmSiO2)核壳结构载体采用共价方法偶联。由于载体上偶联抗体药物，其具有靶向以及药疗的双重功能，所以在增强GNRmSiO2载体靶向性的同时也简化了制药过程，使得整个纳米药物能够精准在病灶区域发挥作用而不影响正常细胞。此纳米药物兼具靶向、药疗以及热疗等多重功能，同时还具有双光子荧光成像、光声成像等多重成像功能，可以实现癌症或其他疾病的检测功能以及完成成像介导下的治疗过程。
Description
技术领域
本发明涉及一种强靶向多模态纳米药物的制备方法及应用，属于纳米生物医学领域。
背景技术
癌症是目前死亡率较高的一种疾病，受到了人们的广泛关注。传统的癌症治疗方法包括：化疗、放疗，以及外科手术切除的办法，这些方法具有一定疗效然而却都对病患产生了不可估量的副作用。如化疗以及放疗，在杀死癌细胞的同时可能也杀死了正常免疫细胞，使得人体免疫力降低，且癌细胞对于这种治疗方法具有一定的记忆功能，而外科手术具有一定的入侵性。与这些传统方法相比，光热疗法具有无组织记忆性，重复性好，非入侵等显著优点，是目前研究的热门领域。光热疗法属于一种物理疗法，其基本原理在于：通过外源性的靶向肿瘤组织光热剂后，用激光辐射，使光热剂光热转换产生高热量，破坏消除肿瘤细胞。这种疗法的关键在于光热剂的选择，主要是其吸收光的波长以及光热转换效率。在众多可用于光热疗法的材料中，如碳纳米管、聚吡咯、吲哚青绿、上转换纳米材料等，贵金属纳米材料，主要如纳米金、纳米银等的局域表面等离子体振荡(LSPR)特性，使得其具有很强的消光特性，可以在光热转换领域大有作为。
与纳米银相比，纳米金的生物毒性相对较低，因而在癌症的光热治疗领域应用更加广泛。金纳米颗粒最显著的特点在于其在受到共振激发时，一部分能量通过晶格振荡转化为热能，在合适的尺寸下可以获得90％以上的光热转换效率，能够有效产生过高热来杀死癌细胞，而与此同时由于通过550-900nm的光照产生的表面等离激元是局域的，所以可以不损伤周围的健康细胞。在众多形状的金纳米颗粒中，金纳米球的共振吸收波长基本位于可见光区，这个波长段的光容易被组织吸收，因此只能用于浅表皮层，如皮肤相关的癌症；金纳米棒(GNR)由于其显著的光学特性而在近两年获得广泛研究，这主要得益于其从可见光到近红外区可调的纵向吸收波长以及近红外光区大的吸收截面，因此可以用于较深组织的光热治疗。
目前金纳米棒在使用中主要存在两个问题。一是其表面活性剂的毒性；二是金棒在高热条件下的稳定性。由于金棒制备过程当中广泛采用晶种生长法，通过使用高浓度的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)作为表面活性剂以及稳定剂，通过调整CTAB的浓度可以制备出不同长径比的金纳米棒。CTAB虽然可以增强金棒的水溶性以及分散性，但其却大大增加了其生物毒性。已有一些研究通过对这种附着CTAB的金棒进行表面修饰以降低其毒性，或直接将其表面活性剂替换为PEG。从稳定性方面来说，在过高热过程当中，金棒本身受到热的影响会产生一定形变，这会影响其在近红外光区的消光效率从而降低其光热转换效率，这一点并没有得到足够重视。近年有研究提出介孔二氧化硅包覆金纳米棒(GNRmSiO2)可以提高金棒在高热环境下的稳定性(Theranostics 2014,Vol.4,Issue 1)。这主要是因为SiO2是一种相对稳定的物质，可以无变形长期存在且能提高纳米颗粒的生物相容性，同时易于通过很多官能团对其进行修饰。
通过包覆二氧化硅可以在很大程度上解决前面所列的两大问题，但是细胞在高热条件下的热激蛋白(Heat Shock Protein)在一定程度上保护了癌细胞，使得其具有对高热的抵抗力而不能被彻底杀灭。有研究证明，GNRmSiO2核壳结构载体在药物治疗联合光热治疗的联合治疗领域已经发挥了越来越重要的作用(药物载体及其制备方法和药物组合物及其应用(CN 103893764 A)；International Journal of Pharmaceutics 470(2014)1-7)，金纳米棒卓越的光学性质以及介孔二氧化硅巨大的载药潜力使得光热治疗和药物治疗两种方式能够双管齐下，相得益彰。然而在良好的应用前景之下，GNRmSiO2载体在这种多模态治疗中如何精准的靶向癌细胞一直是一个亟待解决的问题。有研究报道通过给介孔二氧化硅表面连接RDG肽链来靶向癌细胞(Biomaterials 34(2013)3150-3158)，这在一定程度上提高了靶向但制药过程复杂且并未达到精准识别。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中GNRmSiO2载体载药靶向性不好的问题，提供一种新型的靶向方案，该方案使载体具有很强的靶向功能。
本发明的目的还在于提供一种采用上述靶向方案的新型强靶向多模态纳米药物。
本发明的目的还在于提供上述强靶向多模态纳米药物在疾病检测以及多模态治疗中的应用。
本发明提供了一种提高GNRmSiO2载体针对特定病灶细胞靶向性的方法，也提供了一种基于此方法制备的新型强靶向多模态纳米药物以及此纳米药物在疾病检测以及多模态治疗中的应用。
本发明首先提供了一种提高GNRmSiO2药物载体的靶向方法，该方法包括以下步骤：按照已有方法制备GNRmSiO2，将尽除CTAB的GNRmSiO2分散在二氢-3-[3-(三乙氧基硅基)丙基]呋喃-2,5-二酮的乙醇溶液中，反应形成GNRmSiO2-COOH，然后使用N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺组成的活化剂活化GNRmSiO2-COOH，再加入目标抗体类药物进行反应，清洗后得到纳米药物溶液，接着干燥得到药物粉末。
上述二氢-3-[3-(三乙氧基硅基)丙基]呋喃-2,5-二酮的用量可根据载药量的多少自行调节，活化剂N-羟基丁二酰亚胺与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺的摩尔比优选1:4，其用量也是根据二氢-3-[3-(三乙氧基硅基)丙基]呋喃-2,5-二酮的用量进行调节。
优选反应形成GNRmSiO2-COOH后进行清洗，将GNRmSiO2-COOH分散于PBS中再加入活化剂。
上述抗体类药物为抗体药物或抗体药物衍生物。
本发明还提供了一种包含此载体以及采取上述方法偶联兼具靶向和药疗双重功能抗体类药物的新型强靶向多模态纳米药物。
本发明还提供了上述纳米药物在疾病检测以及多模态治疗中的应用。
本发明提供的上述强靶向多模态纳米药物具有靶向病灶细胞、药疗和热疗、成像、检测等多项功能，这些功能可以联合应用。通过靶向分子靶向病灶细胞，将GNR-mSiO2纳米颗粒带入病灶部位，可通过检测GNR-mSiO2纳米颗粒的双光子荧光信号或光声信号来判断病灶的存在以及发展情况，继而可进入抗体类药物的治疗过程，之后通过一定功率的近红外激光照射，杀灭病灶细胞。
本发明上述方法得到的强靶向多模态纳米药物作为用于疾病检测、治疗、成像一体化过程中使用药物的应用，尤其在癌症检测、治疗、成像一体化过程中的使用。上述检测方式可采用光声成像、双光子成像方法，也可以将光声成像、双光子成像方法用于治疗过程当中。
上述强靶向多模态纳米药物作为用于疾病检测、治疗、成像一体化过程中使用的方法，包括以下：将强靶向多模态纳米药物与细胞或动物共同培养一段时间，待靶向药物分子发挥作用以后，再将细胞或动物暴露于近红外波长激光照射下进行。整个治疗过程用双光子荧光成像或光声成像技术监控。
本发明由于采取以上技术方案，其具有以下优点：
由于载体上偶联抗体类药物，其具有靶向以及药疗的双重功能，所以在增强GNRmSiO2载体靶向性的同时也简化了制药过程，使得整个纳米药物能够精准在病灶区域发挥作用而不影响正常细胞。
由于纳米药物的基本载体采用金纳米棒-二氧化硅核壳结构，二氧化硅保护层可有效增强金纳米棒在光热条件下的稳定性，保护其不发生变形，从而维持其高效的近红外光转换效率；且二氧化硅大的比表面积为偶联抗体类药物提供了非常大的空间；另外其良好的生物相容性为药物在或体内正常发挥作用提供了保障。
由于抗体类药物与GNRmSiO2载体之间采用共价偶联的方式，比传统采用静电吸附的方式载药量更大。
由于载体上偶联抗体类药物，其具有靶向以及药疗的双重功能，所以在增强GNRmSiO2载体靶向性的同时也简化了制药过程，使得整个纳米药物能够精准在病灶区域发挥作用而不影响正常细胞。此纳米药物兼具靶向、药疗以及热疗等多重功能，同时还具有双光子荧光成像、光声成像等多重成像功能，可以实现癌症检测功能以及完成成像介导下的治疗过程。
此纳米药物相对于现有技术中的靶向方式具有更好的靶向效果，本发明的药物兼具靶向、药疗以及热疗等多重功能，同时还具有双光子荧光成像、光声成像等多重成像功能用以疾病的早期检测以及治疗过程的实时监测，可以完成成像介导下的治疗过程。
附图说明
图1是购买的GNR以及本发明制备的GNRSiO2的电子显微镜照片，其中(1)对应购买的GNR，(2)对应制备得到的GNRSiO2；
图2是实施例1中GNR、GNRmSiO2以及GNRmSiO2-TDM1的吸收谱对比；
图3是实施例1中静电吸附和共价偶联两种载药方式载药潜力及靶向能力的对比；
图4是实施例1中纳米药物GNRmSiO2-TDM1对于HER2少量表达的MCF-7细胞以及HER2过表达的Sk-Br3细胞的靶向对比；
图5是实施例1中纳米药物GNRmSiO2-TDM1细胞毒性的时间依赖性以及浓度依赖性；
图6是实施例1中纳米药物GNRmSiO2-TDM1的联合治疗效果，证明其优于单一治疗模式。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明首先提供了一种提高GNRmSiO2药物载体靶向性的方法，包括：
将尽除CTAB的GNRmSiO2分散在二氢-3-[3-(三乙氧基硅基)丙基]呋喃-2,5-二酮的乙醇溶液中，加入N-羟基丁二酰亚胺以及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺活化剂，再加入目标抗体类药物进行反应，清洗后得到纳米药物溶液，接着可燥得到此纳米药物粉末。
按照本发明，所述的金纳米棒可采用本领域常用的方法制备，没有特殊限制，优先选用种子生长法，具体可参考文献“Improved Size-Tunable Synthesis ofMonodisperse Gold Nanorods through the Use of Aromatic Additives.(ACS Nano,2012,6(3),2804-2817)”。
按照本发明，所述的GNRmSiO2核壳结构药物载体的制备方法可参照本领域常用的方法，没有特殊限制，具体可参考文献“Single-Step Coating ofMesoporous Silica on Cetyltrimethyl Ammonium Bromide-Capped Nanoparticles.Nano Letters.(2008,Vol.8,No.1,369-373)”以及专利“药物载体及其制备方法和药物组合物及其应用(CN 103893764 A)”。所述的SiO2的厚度在3-60nm，既能有效保护金纳米棒在光热环境下的稳定形貌又能有较高的载药效率，同时不会因为太厚而影响金纳米棒的光学性质。
按照本发明，所述的目标抗体类药物主要包括抗体药物本身(如Retuximab、Herceptin等)以及其衍生物(如抗体-小分子药物偶联结构药物Kadcyla等)，当然不限于这里所罗列的，凡是此类兼具靶向与化疗的抗体类药物均可偶联至此结构中。
按照本发明，偶联至载体的抗体类药物质量与金纳米棒以及二氧化硅载体质量的比例可以通过添加不同量的二氢-3-[3-(三乙氧基硅基)丙基]呋喃-2,5-二酮或不同浓度的抗体类药物以及反应不同时间来实现。
本发明还提供了按照上述方法制备得到的强靶向多模态纳米药物。
本发明还提供了上述强靶向多模态纳米药物在疾病检测以及多模态治疗中的应用，优选的是将上述纳米药物作用于细胞或动物一段时间，待靶向分子发挥作用以后，再将细胞或动物暴露于近红外波长激光照射下进行，波长范围优选为700-900nm，更优选的波长在750-850nm，进一步优选的波长在780-830nm之间。
实施例1
(1)GNRmSiO2核壳结构载体的制备，具体为：
从香港纳米籽公司购买直径为10nm，长39nm，纵向吸收峰为780nm的金纳米棒GNR，其质量浓度为1126.1μg/mL，取50ml离心管，用超纯水(18MΩ)将金纳米棒稀释至93μg/mL，获得20mL稀释的金纳米棒溶液；加入0.1M的NaOH溶液200μL，将金纳米棒溶液的PH调整至10-11之间，并放进预先设置好温度(30℃)的振荡器中预热；制备含有20％正硅酸乙酯TEOS(纯度99.999％)的甲醇溶液，分成三次加入金纳米棒溶液中，每次间隔30分钟，每次60μL，此过程需要在振荡器中缓慢摇晃；第三次加完TEOS后，将振荡器调整为剧烈摇晃，保持温度在30摄氏度，摇晃1-2h；将制得的样品(GNRmSiO2)超声分散后用甲醇和超纯水分别清洗一次，并重新分散在超纯水中；
(2)、将抗体药物衍生物TDM1偶联至GNRmSiO2载体，具体为：
将上述GNRmSiO2核壳结构载体(2mg)样品重新分散在15ml二氢-3-[3-(三乙氧基硅基)丙基]呋喃-2,5-二酮TEPSA(200mmolL-1)的乙醇溶液中，在室温下静置24h，形成GNRmSiO2-COOH；离心，用水和PBS分别清洗一次，并重新分散在9mL PBS中，加入含羟基琥珀酰亚胺(NHS)(50mmolL-1)和碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(200mmolL-1)的混合PBS溶液1.4mL，紧接着加入抗体药物衍生物Kadcyla(TDM1)的PBS溶液250μL(10mg/ml)，在4℃冰箱中静置24h；用PBS清洗两次，并重新分散在PBS中，制得GNRmSiO2-TDM1溶液并通过酶标仪测量吸收谱，使用前应将其放置在4℃冰箱中存储；
比较对比：不同载药方式的载药能力对比，具体为：
将(1)制得的纯净的GNRmSiO2溶液取出一部分并等分成10份，分为两组，分别为静电吸附组和共价偶联组，每组5份。共价偶联组按照第(2)步所述方法进行；静电吸附组是将步骤(2)中的TEPSA的酒精溶液更换为等量的PBS，将NHS和EDC也更换为等量的PBS，其余的离心、清洗以及添加抗体等步骤两组同步同量进行。每组中的5份添加抗体的浓度依次分别为：0.1mg/ml、1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml。最后清洗完成以后采用BCA方法进行抗体浓度的测量。
细胞实验，具体为：
a、将处于对数生长期的Sk-Br3细胞与相同浓度但采取不同载药方式所得到的纳米药物共同培养48h，通过倒置显微镜观察本发明的共价偶联负载和直接静电吸附负载得到纳米药物的靶向能力的强弱对比；
b、将处于对数生长期的Sk-Br3细胞或者MCF-7细胞与本发明中共价偶联负载得到的相同浓度的GNRmSiO2-TDM1纳米药物在96孔板中培养48小时，通过倒置显微镜观察药物的靶向效果；
c、将处于对数生长期Sk-Br3细胞与本发明中共价偶联负载得到的一定浓度的GNRmSiO2-TDM1样品在96孔板中培养48小时以及72小时，通过MTT方法检测细胞活性；
d、将处于对数生长期Sk-Br3细胞与本发明中共价偶联负载得到的一定浓度的GNRmSiO2-TDM1样品在96孔板中培养48小时，用PBS清洗以去除没有靶向至细胞上的纳米颗粒，然后更换全新的培养液，采用793nm的连续激光辐照，通过MTT方法检测细胞活性，对比光热疗法和药物治疗共同作用的效果。
图1展示了制得的GNRmSiO2药物载体的TEM照片，可见SiO2均匀包覆了金纳米棒，厚度在13nm左右，介孔结构清晰可见，在2nm左右；
图2为不同阶段吸收谱的对比，可见金棒纵向吸收峰在780nm左右，GNRmSiO2吸收峰在800nm左右，而GNRmSiO2-TDM1峰值吸收在820nm左右，进一步红移了，虽然抗体在280nm附近有一个吸收峰，但是其OD值太低，远远低于金纳米棒在短波的吸光度，因此只能从金纳米棒纵向吸收峰的红移来判断抗体的偶联情况，当然也可以采用其他更精确的办法；
图3是静电吸附和共价偶联两种载药方式载药潜力的对比，其中(1)对应载药量的比较，(2)对细胞的损伤的比较；
可见若采取静电吸附方式，不仅载药量在一定程度以后出现饱和，而且其靶向功能较弱，且与共价偶联的载药方式相比对细胞的损伤不大；
图4是纳米药物GNRmSiO2-TDM1靶向性能的一个展示，其中A为MCF-7细胞对比组，B为Sk-Br3细胞对比组，C为GNRmSiO2-TDM1作用于MCF-7细胞，D为GNRmSiO2-TDM1作用于Sk-Br3细胞。
可以明显看到药物更容易集中在HER2过表达的Sk-Br3细胞表面或被其内吞，而对于HER2少量表达的MCF-7细胞的杀伤力却非常有限，说明此发明所涉及的提高GNRmSiO2载体的靶向方案非常有效。
图5展示了纳米药物GNRmSiO2-TDM1对Sk-Br3产生作用的时间依赖性以及浓度依赖性，可见在48h时，一半以上的细胞还存活；然而72h以后，大部分细胞都失去了活性。
图6展示了此纳米药物的多模态治疗功能。(1)图中，在药物发挥作用以后，在采用激光辐照，细胞活性进一步降低；(2)图中，单纯的激光辐照对细胞活性几乎没有影响而如果有药物作用则影响很大。(1)、(2)两图共同展示了此发明涉及的新型纳米药物的多模态治疗功能。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种强靶向多模态纳米药物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：制备GNRmSiO2，将尽除CTAB的GNRmSiO2分散在二氢-3-[3-(三乙氧基硅基)丙基]呋喃-2,5-二酮的乙醇溶液中，反应形成GNRmSiO2-COOH，然后使用N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺组成的活化剂活化GNRmSiO2-COOH，再加入目标抗体类药物进行反应，清洗后得到纳米药物溶液，接着干燥得到药物粉末。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，上述二氢-3-[3-(三乙氧基硅基)丙基]呋喃-2,5-二酮的用量可根据载药量的多少自行调节，活化剂用量也是根据二氢-3-[3-(三乙氧基硅基)丙基]呋喃-2,5-二酮的用量进行调节。
3.按照权利要求1的方法，其特征在于，N-羟基丁二酰亚胺与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺的摩尔比为1:4。
4.按照权利要求1的方法，其特征在于，反应形成GNRmSiO2-COOH后进行清洗，将GNRmSiO2-COOH分散于PBS中再加入活化剂。
5.按照权利要求1的方法，其特征在于，抗体类药物为抗体药物或抗体药物衍生物中的一种或多种。
6.采用权利要求1-5的任一方法制备得到的强靶向多模态纳米药物。
7.采用权利要求1-5的任一方法制备得到的强靶向多模态纳米药物作为疾病检测以及多模态治疗药物的应用。
8.采用权利要求1-5的任一方法制备得到的强靶向多模态纳米药物作为用于疾病检测、治疗、成像一体化过程中使用药物的应用。
9.采用权利要求8的任一方法制备得到的强靶向多模态纳米药物作为用于癌症检测、治疗、成像一体化过程中使用药物的应用。
10.采用权利要求1-5的任一方法制备得到的强靶向多模态纳米药物在疾病检测、治疗、成像一体化过程中使用的方法，包括以下步骤：将强靶向多模态纳米药物与细胞或动物共同培养一段时间，待靶向药物分子发挥作用以后，再将细胞或动物暴露于近红外波长激光照射下进行。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150812 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |