CN104803979A - 中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1h-苯并咪唑一水合物的制备方法 - Google Patents
中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1h-苯并咪唑一水合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，本发明提供了一种全新的工业化生产中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法。
背景技术
5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物是合成潘托拉唑的一种中间体。目前合成潘托拉唑所使用的中间体一般是2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐，本发明提供了另外一种中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法。
制备潘托拉唑中间体2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐相关的专利有：专利号：CN101875629A专利名称：潘托拉唑中间体吡啶盐酸盐的工业制备方法；专利号：CN102304083A专利名称：一种2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法与本申请的方法不相同。
发明内容
本发明的目的是提供了中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法。
本发明中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮,再加二氯甲烷，滴加三氯氧磷，滴加完毕，缓慢升温至55～65℃，待釜内的物料溶解，开动搅拌，减压回收三氯氧磷，将釜内浓缩液趁热放入下层装有水的反应釜中，搅拌水解，将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH为7～9，停搅拌静置，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
b、再向反应釜中加磷钨酸，滴加双氧水，用氢氧化钠碱液调节PH至7～9，再用二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中；
c、反应釜再在75～85℃条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸，回流系统打开，启动搅拌，升温至85～95℃，至物料全部溶解，滴加醋酐；减压回收冰醋酸和醋酐，加入甲醇，用氢氧化钠调节PH至11～13，再减压除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6～8，用二氯甲烷提取，除去下层提取液；
d、滴加氯化亚砜，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇后，再加入乙酸乙酯，反应釜降温至0～10℃，甩滤，得滤饼；
e、向反应釜中加入乙醇，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，搅拌至均匀，投入滤饼，升温至55～65℃后保温1.5～2.5小时，减压回收乙醇；加水，降温至10～20℃，过滤，甩干，烘干即得。
本发明公开了中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于其特征在于含有以下步骤：
a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮,再加二氯甲烷，滴加三氯氧磷，滴加完毕，缓慢升温至55～65℃，待釜内的物料溶解，开动搅拌，升温至80～90℃后，将料温在80～90℃保温6.5～7.5小时；减压回收三氯氧磷，在减压状态下，反应釜夹套通冷却水将料温降至65～75℃，关闭真空打开排空，将釜内浓缩液趁热放入下层装有水的反应釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌1.5～2.5小时，至物料全部水解充分，反应釜夹套通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH至7～9，停搅拌静置1.5～2.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
b、再向反应釜中加磷钨酸，升温至75～85℃，保温20～40分钟后，开始滴加双氧水，滴加完毕，在80～90℃保温5.5～6.5小时，反应釜夹套中通冰盐水降温至25℃以下，用氢氧化钠碱液调节PH至7～9，再用二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌10～30分钟；
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压升温至75～85℃，再在75～85℃条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸，回流系统打开，启动搅拌正常后，保持搅拌，升温至85～95℃，至物料全部溶解，滴加醋酐，滴加完毕后，保持釜内80～90℃温度3.5～4.5小时；减压回收冰醋酸和醋酐，料液浓度大于80％时，将物料浓缩液降温至20～30℃，加入甲醇，搅拌10～30分钟至均匀，用氢氧化钠调节PH至11～13，在20～30℃条件下保温3.5～4.5小时，再减压1.5～2.5小时，除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6～8，用二氯甲烷提取，除去下层提取液；
d、反应釜夹套用冰盐水降温至5～15℃，滴加氯化亚砜，滴加温度5～15℃，滴加反应完全后升温至20～30℃，保温3.5～4.5小时；反应釜夹套通45～55℃热水，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇后，再加入乙酸乙酯，升温至50～60℃，搅拌下保持0.5～1.5小时，反应釜夹套通冷却水降温至0～10℃，甩滤，得滤饼；
e、向反应釜中加入95％乙醇，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，搅拌10～30分钟至均匀，温升至50～60℃，保温20～40分钟，一次性投入滤饼，升温至55～65℃后保温1.5～2.5小时，减压回收乙醇；加水，降温至10～20℃，过滤，甩干，烘干即得。
本发明公开了中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于其特征在于含有以下步骤：
a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮800±5kg,再加二氯甲烷1800±5kg，滴加三氯氧磷2100±5L，滴加完毕，缓慢升温至55～65℃，待釜内的物料溶解，开动搅拌，升温至80～90℃后，将料温在80～90℃保温6.5～7.5小时；减压回收三氯氧磷，在减压状态下，反应釜夹套通冷却水将料温降至65～75℃，关闭真空打开排空，将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000±5kg水的反应釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌1.5～2.5小时，至物料全部水解充分，反应釜夹套通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH至7～9，停搅拌静置1.5～2.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
b、再向反应釜中加磷钨酸180±5L，升温至75～85℃，保温20～40分钟后，开始滴加双氧水850±5L，滴加完毕，在80～90℃保温5.5～6.5小时，反应釜夹套中通冰盐水降温至25℃以下，用氢氧化钠碱液调节PH至7～9，再用2000L二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌10～30分钟。
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压升温至75～85℃，再在75～85℃条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸350±5kg，回流系统打开，启动搅拌正常后，保持搅拌，升温至85～95℃，至物料全部溶解，滴加醋酐1500±5L，滴加完毕后，保持釜内80～90℃温度3.5～4.5小时；减压回收冰醋酸和醋酐，料液浓度大于80％时，将物料浓缩液降温至20～30℃，加入甲醇400±5kg，搅拌10～30分钟至均匀，用氢氧化钠调节PH至11～13，在20～30℃条件下保温3.5～4.5小时，再减压1.5～2.5小时，除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6～8，用2000L二氯甲烷提取，除去下层提取液；
d、反应釜夹套用冰盐水降温至5～15℃，滴加氯化亚砜1200±5kg，滴加温度5～15℃，滴加反应完全后升温至20～30℃，保温3.5～4.5小时；反应釜夹套通45～55℃热水，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇480±5kg后，再加入乙酸乙酯1000±5kg，升温至50～60℃，搅拌下保持0.5～1.5小时，反应釜夹套通冷却水降温至0～10℃，甩滤，得滤饼；
e、向反应釜中加入95％乙醇1800±5kg，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑500±5kg，搅拌10～30分钟至均匀，温升至50～60℃，保温20～40分钟，一次性投入湿品滤饼，投入量为折算成100％干燥滤饼500±5kg的湿品滤饼，升温至55～65℃后保温1.5～2.5小时，减压回收乙醇；加水2500±5kg，降温至10～20℃，过滤，甩干，烘干即得。
本发明提供了一种全新的工业化生产中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，在制备工艺条件方面是工业化生产工艺条件，本申请制备工艺指出的反应溶剂、催化剂、反应时间及温度、加料顺序、pH值、后处理方法都不同于实验室数据，对于一个化合物来说，这些工艺条件的改变，会产生不同的物质，所以本申请工艺方法具备专利性。本申请提供了一种泮托拉唑中间体的工业制备方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1：本发明中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮800±5kg,再加二氯甲烷1800±5kg，滴加三氯氧磷2100±5L，滴加完毕，缓慢升温至60℃，待釜内的物料溶解，开动搅拌，升温至85℃后，将料温在85℃保温6.5～7.5小时；减压回收三氯氧磷，在减压状态下，反应釜夹套通冷却水将料温降至70℃，关闭真空打开排空，将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000±5kg水的反应釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌2小时，至物料全部水解充分，反应釜夹套通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH至8，停搅拌静置2小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
b、再向反应釜中加磷钨酸180±5L，升温至80℃，保温30分钟后，开始滴加双氧水850±5L，滴加完毕，在85℃保温6小时，反应釜夹套中通冰盐水降温至25℃以下，用氢氧化钠碱液调节PH至8，再用2000L二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌2分钟。
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压升温至80℃，再在80℃条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸350±5kg，回流系统打开，启动搅拌正常后，保持搅拌，升温至90℃，至物料全部溶解，滴加醋酐1500±5L，滴加完毕后，保持釜内85℃温度4小时；减压回收冰醋酸和醋酐，料液浓度大于80％时，将物料浓缩液降温至25℃，加入甲醇400±5kg，搅拌20分钟至均匀，用氢氧化钠调节PH至12，在25℃条件下保温4小时，再减压2小时，除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至7，用2000L二氯甲烷提取，除去下层提取液；
d、反应釜夹套用冰盐水降温至5～15℃，滴加氯化亚砜1200±5kg，滴加温度10℃，滴加反应完全后升温至25℃，保温4小时；反应釜夹套通50℃热水，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇480±5kg后，再加入乙酸乙酯1000±5kg，升温至55℃，搅拌下保持1小时，反应釜夹套通冷却水降温至5℃，甩滤，得滤饼；
e、向反应釜中加入95％乙醇1800±5kg，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑500±5kg，搅拌20分钟至均匀，温升至55℃，保温30分钟，一次性投入湿品滤饼，投入量为折算成100％干燥滤饼500±5kg的湿品滤饼，升温至60℃后保温2小时，减压回收乙醇；加水2500±5kg，降温至15℃，过滤，甩干，烘干即得。
实施例2：本发明中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮800±5kg,再加二氯甲烷1800±5kg，滴加三氯氧磷2100±5L，滴加完毕，缓慢升温至55℃，待釜内的物料溶解，开动搅拌，升温至80℃后，将料温在80℃保温6.5小时；减压至真空度0.08～0.09MPa回收三氯氧磷，在减压状态下，反应釜夹套通冷却水将料温降至65℃，关闭真空打开排空，将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000±5kg水的反应釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌1.5小时，至物料全部水解充分，反应釜夹套通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH至7，停搅拌静置1.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
b、再向反应釜中加磷钨酸180±5L，升温至75℃，保温20分钟后，开始滴加双氧水850±5L，滴加完毕，在80℃保温5.5小时，反应釜夹套中通冰盐水降温至25℃以下，用氢氧化钠碱液调节PH至7，再用2000L二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌10分钟。
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压升温至75℃，再在75℃条件下减压至真空度0.08～0.09MPa蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸350±5kg，回流系统打开，启动搅拌正常后，保持搅拌，升温至85℃，至物料全部溶解，滴加醋酐1500±5L，滴加完毕后，保持釜内80℃温度3.5小时；减压回收冰醋酸和醋酐，料液浓度大于80％时，将物料浓缩液降温至20℃，加入甲醇400±5kg，搅拌10分钟至均匀，用氢氧化钠调节PH至11，在20℃条件下保温3.5小时，再减压1.5小时，除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6，用2000L二氯甲烷提取，除去下层提取液；
d、反应釜夹套用冰盐水降温至5℃，滴加氯化亚砜1200±5kg，滴加温度5℃，滴加反应完全后升温至20℃，保温3.5～4.5小时；反应釜夹套通45℃热水，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇480±5kg后，再加入乙酸乙酯1000±5kg，升温至50℃，搅拌下保持0.5小时，反应釜夹套通冷却水降温至0℃，甩滤，得滤饼；
e、向反应釜中加入95％乙醇1800±5kg，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑500±5kg，搅拌10分钟至均匀，温升至50℃，保温20分钟，一次性投入湿品滤饼，投入量为折算成100％干燥滤饼500±5kg的湿品滤饼，升温至55℃后保温1.5小时，减压回收乙醇；加水2500±5kg，降温至10℃，过滤，甩干，烘干即得。
实施例3：本发明中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮800±5kg,再加二氯甲烷1800±5kg，滴加三氯氧磷2100±5L，滴加完毕，缓慢升温至65℃，待釜内的物料溶解，开动搅拌，升温至90℃后，将料温在90℃保温7.5小时；减压至真空度0.08～0.09MPa回收三氯氧磷，在减压状态下，反应釜夹套通冷却水将料温降至75℃，关闭真空打开排空，将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000±5kg水的反应釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌2.5小时，至物料全部水解充分，反应釜夹套通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH至9，停搅拌静置2.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
b、再向反应釜中加磷钨酸180±5L，升温至85℃，保温40分钟后，开始滴加双氧水850±5L，滴加完毕，在90℃保温6.5小时，反应釜夹套中通冰盐水降温至25℃以下，用氢氧化钠碱液调节PH至9，再用2000L二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌30分钟。
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压升温至85℃，再在85℃条件下减压至真空度0.08～0.09MPa蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸350±5kg，回流系统打开，启动搅拌正常后，保持搅拌，升温至95℃，至物料全部溶解，滴加醋酐1500±5L，滴加完毕后，保持釜内90℃温度4.5小时；减压至真空度0.08～0.09MPa回收冰醋酸和醋酐，料液浓度大于80％时，将物料浓缩液降温至30℃，加入甲醇400±5kg，搅拌30分钟至均匀，用氢氧化钠调节PH至13，在30℃条件下保温4.5小时，再减压至真空度0.08～0.09MPa2.5小时，除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至8，用2000L二氯甲烷提取，除去下层提取液；
d、反应釜夹套用冰盐水降温至15℃，滴加氯化亚砜1200±5kg，滴加温度15℃，滴加反应完全后升温至30℃，保温4.5小时；反应釜夹套通55℃热水，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇480±5kg后，再加入乙酸乙酯1000±5kg，升温至60℃，搅拌下保持1.5小时，反应釜夹套通冷却水降温至10℃，甩滤，得滤饼；
e、向反应釜中加入95％乙醇1800±5kg，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑500±5kg，搅拌30分钟至均匀，温升至60℃，保温40分钟，一次性投入湿品滤饼，投入量为折算成100％干燥滤饼500±5kg的湿品滤饼，升温至65℃后保温2.5小时，减压回收乙醇；加水2500±5kg，降温至20℃，过滤，甩干，烘干即得。
实施例4：本发明中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、向反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮800kg±5kg，再向釜中加入工业级的二氯甲烷1800±5kg，加入工业级的三氯氧磷2100±5L，滴加完毕，用蒸汽对反应釜缓慢升温至55～65℃，开动搅拌，待釜内的物料溶解，升温至80～90℃后，将料温保持在80～90℃，保温6.5～7.5小时。保温结束，减压至真空度0.08～0.09MPa，回收三氯氧磷，减压至终点后，稍通冷却水将料温降至65～75℃左右，关闭真空打开排空。将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000±5kg水釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌至1.5～2.5小时，至物料全部水解充分。继续通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加浓度为28％左右的氨水，调节PH的范围为7～9。停搅拌静置1.5～2.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
b、将过滤器过滤后的滤液导入反应釜中，再向釜中加入工业级的磷钨酸180±5L，升温至75～85℃，保温20～40分钟后，开始滴加浓度为30％左右的双氧水850±5L，滴加完毕，80～90℃保温5.5～6.5小时。通冰盐水降温至25℃以下，用浓度为30％的氢氧化钠碱液调节PH的范围为7～9。再用2000L二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌10～30分钟。
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压下升温至75～85℃左右蒸馏二氯甲烷，再75～85℃减压至真空度0.08～0.09MPa蒸馏二氯甲烷，蒸馏终点现象为釜内物料全部固化。加入工业级的冰醋酸350±5kg，回流系统打开，启动搅拌，搅拌正常后，保持搅拌。升温至85～95℃，让固体溶解，慢慢加入工业级的醋酸酐1500±5L，滴加完毕后，保持釜内温度80～90℃3.5～4.5小时。减压至真空度0.08～0.09MPa回收冰醋酸和醋酸酐，至料液浓度大于80％时。将浓缩液降温至20～30℃左右，加入工业级的甲醇400±5kg，搅拌约10～30分钟至均匀。用浓度为30％氢氧化钠碱液调节PH的范围为11～13，20～30℃保温3.5～4.5小时。减压至真空度0.08～0.09MPa，保持1.5～2.5小时，利用真空去除料液中的甲醇。再用浓度为90％以上的醋酸水溶液调节PH的范围为6～8。用工业级的二氯甲烷提取，保留上层液体备用，放掉下层提取液。
d、反应釜夹套通入冰盐水，使反应釜内温度为5～15℃左右，向反应釜内加入工业级的氯化亚砜1200±5kg，滴加完毕后，升温至20～30℃左右，保温3.5～4.5小时。反应釜夹套通热水使反应釜内的温度到达45～55℃，减压至真空度0.08～0.09MPa回收氯化亚砜和二氯甲烷至釜内液体物料全部蒸干。加入无水乙醇480±5kg后，再加入工业级的乙酸乙酯1000±5kg，升温至50～60℃左右，搅拌下保持0.5～1.5小时，通冷却水降温至0～10℃左右，甩滤，得滤饼。
e、向反应釜中加入95％乙醇1800±5kg，搅拌10～30分钟至均匀。加入工业级的5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑500±5kg。升温至50～60℃，保温20～40分钟，一次性投入滤饼500±5kg，升温至55～65℃，待稳定后保温1.5～2.5小时。减压至真空度0.08～0.09MPa回收乙醇。加水2500±5kg左右，通冷凝水降温至10～20℃左右，过滤，甩干，真空度0.04～0.05MPa、102～107℃烘干即得。
实施例5：本发明中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、向反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮795kg，再向釜中加入工业级的二氯甲烷1795kg，加入工业级的三氯氧磷2095L，滴加完毕，用蒸汽对反应釜缓慢升温至55℃，开动搅拌，待釜内的物料溶解，升温至80℃后，将料温保持在80℃，保温6.5小时。保温结束，减压至真空度0.08MPa，回收三氯氧磷，减压至终点后，稍通冷却水将料温降至65℃左右，关闭真空打开排空。将釜内浓缩液趁热放入下层装有2995kg水釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌至1.5小时，至物料全部水解充分。继续通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加浓度为28％左右的氨水，调节PH＝7。停搅拌静置1.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
b、将过滤器过滤后的滤液导入反应釜中，再向釜中加入工业级的磷钨酸175L，升温至75℃，保温20分钟后，开始滴加浓度为30％左右的双氧水845L，滴加完毕，80℃保温5.5小时。通冰盐水降温至25℃以下，用浓度为30％的氢氧化钠碱液调节PH＝7。再用二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌10分钟。
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压下升温至75℃左右蒸馏二氯甲烷，再75℃减压至真空度0.08MPa蒸馏二氯甲烷，蒸馏终点现象为釜内物料全部固化。加入工业级的冰醋酸345kg，回流系统打开，启动搅拌，搅拌正常后，保持搅拌。升温至85℃，让固体溶解，慢慢加入工业级的醋酸酐1495L，滴加完毕后，保持釜内温度80℃3.5小时。减压至真空度0.08MPa回收冰醋酸和醋酸酐，至料液浓度大于80％时。将浓缩液降温至20℃左右，加入工业级的甲醇395kg，搅拌约10分钟至均匀。用浓度为30％氢氧化钠碱液调节PH＝11，20℃保温3.5小时。减压至真空度0.08MPa，保持1.5小时，利用真空去除料液中的甲醇。再用浓度为90％以上的醋酸水溶液调节PH＝6。用工业级的二氯甲烷提取，保留上层液体备用，放掉下层提取液。
d、反应釜夹套通入冰盐水，使反应釜内温度为5℃左右，向反应釜内加入工业级的氯化亚砜1195kg，滴加完毕后，升温至20℃左右，保温3.5小时。反应釜夹套通热水使反应釜内的温度到达45℃，减压至真空度0.08MPa回收氯化亚砜和二氯甲烷至釜内液体物料全部蒸干。加入无水乙醇475kg后，再加入工业级的乙酸乙酯995kg，升温至50℃左右，搅拌下保持0.5小时，通冷却水降温至0℃，甩滤，得滤饼。
e、向反应釜中加入95％乙醇1795kg，搅拌10分钟至均匀。加入工业级的5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑495kg。升温至50℃，保温20分钟，一次性投入滤饼495kg，升温至55℃，待稳定后保温1.5小时。减压至真空度0.08MPa回收乙醇。加水2495kg左右，通冷凝水降温至10℃左右，过滤，甩干，真空度0.04MPa、102℃烘干即得。
实施例6：本发明中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、向反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮800kg，再向釜中加入工业级的二氯甲烷1800kg，加入工业级的三氯氧磷2100L，滴加完毕，用蒸汽对反应釜缓慢升温至60℃，开动搅拌，待釜内的物料溶解，升温至85℃后，将料温保持在85℃，保温7小时。保温结束，减压至真空度0.09MPa，回收三氯氧磷，减压至终点后，稍通冷却水将料温降至70℃左右，关闭真空打开排空。将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000kg水釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌至2小时，至物料全部水解充分。继续通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加浓度为28％的氨水，调节PH＝8。停搅拌静置2小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去。
b、将过滤器过滤后的滤液导入反应釜中，再向釜中加入工业级的磷钨酸180L，升温至80℃，保温30分钟后，开始滴加浓度为30％0的双氧水8500L，滴加完毕，85℃保温6小时。通冰盐水降温至25℃以下，用浓度为30％的氢氧化钠碱液调节PH＝8。加入工业级的二氯甲烷提取，下层提取液放入到反应釜中，搅拌20分钟。
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压下升温至80℃左右蒸馏二氯甲烷，再80℃减压至真空度00.09MPa蒸馏二氯甲烷，蒸馏终点现象为釜内物料全部固化。加入工业级的冰醋酸3500kg，回流系统打开，启动搅拌，搅拌正常后，保持搅拌。升温至90℃，让固体溶解，慢慢加入工业级的醋酸酐15000L，滴加完毕后，保持釜内温度85℃4小时。减压至真空度0.09MPa回收冰醋酸和醋酸酐，至料液浓度大于80％时。将浓缩液降温至25℃左右，加入工业级的甲醇400kg，搅拌约20分钟至均匀。用浓度为30％氢氧化钠碱液调节PH＝12，25℃保温4小时。减压至真空度0.09MPa，保持2小时，利用真空去除料液中的甲醇。再用浓度为90％以上的醋酸水溶液调节PH＝7。用工业级的二氯甲烷提取，保留上层液体备用，放掉下层提取液。
d、反应釜夹套通入冰盐水，使反应釜内温度为10℃左右，向反应釜内加入工业级的氯化亚砜12000kg，滴加完毕后，升温至25℃左右，保温4小时。反应釜夹套通热水使反应釜内的温度到达50℃，减压至真空度00.09MPa回收氯化亚砜和二氯甲烷至釜内液体物料全部蒸干。加入无水乙醇4800kg后，再加入工业级的乙酸乙酯10000kg，升温至55℃左右，搅拌下保持1小时，通冷却水降温至5℃，甩滤，得滤饼。
e、向反应釜中加入95％乙醇1800kg，搅拌20分钟至均匀。加入工业级的5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑500kg。升温至55℃，保温30分钟，一次性投入滤饼500kg，升温至60℃，待稳定后保温2小时。减压至真空度0.09MPa回收乙醇。加水2500kg左右，通冷凝水降温至15℃左右，过滤，甩干，真空度0.04、5℃烘干即得。
实施例7：本发明中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、向反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮805kg，再向釜中加入工业级的二氯甲烷1805kg，加入工业级的三氯氧磷2105L，滴加完毕，用蒸汽对反应釜缓慢升温至65℃，开动搅拌，待釜内的物料溶解，升温至90℃后，将料温保持在90℃，保温7.5小时。保温结束，减压至真空度0.09MPa，回收三氯氧磷，减压至终点后，稍通冷却水将料温降至75℃左右，关闭真空打开排空。将釜内浓缩液趁热放入下层装有3005kg水釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌至2.5小时，至物料全部水解充分。继续通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加浓度为28％左右的氨水，调节PH＝9。停搅拌静置2.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去。
b、将过滤器过滤后的滤液导入反应釜中，再向釜中加入工业级的磷钨酸185L，升温至85℃，保温40分钟后，开始滴加浓度为30％的双氧水855L，滴加完毕，90℃保温6.5小时。通冰盐水降温至25℃以下，用浓度为30％氢氧化钠碱液调节PH＝9。加入工业级的二氯甲烷提取，下层提取液放入到反应釜中，搅拌30分钟。
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压下升温至85℃左右蒸馏二氯甲烷，再85℃减压至真空度0.09MPa蒸馏二氯甲烷，蒸馏终点现象为釜内物料全部固化。加入工业级的冰醋酸355kg，回流系统打开，启动搅拌，搅拌正常后，保持搅拌。升温至95℃，让固体溶解，慢慢加入工业级的醋酸酐1505L，滴加完毕后，保持釜内温度90℃4.5小时。减压至真空度0.09MPa回收冰醋酸和醋酸酐，至料液浓度大于80％时。将浓缩液降温至30℃左右，加入工业级的甲醇405kg，搅拌约30分钟至均匀。用浓度为30％的氢氧化钠碱液调节PH＝13，30℃保温4.5小时。减压至真空度0.09MPa，保持2.5小时，利用真空去除料液中的甲醇。再用浓度为90％以上的醋酸水溶液调节PH＝8。用工业级的二氯甲烷提取，保留上层液体备用，放掉下层提取液。
d、反应釜夹套通入冰盐水，使反应釜内温度为15℃左右，向反应釜内加入工业级的氯化亚砜1205kg，滴加完毕后，升温至30℃左右，保温4.5小时。反应釜夹套通热水使反应釜内的温度到达55℃，减压至真空度0.09MPa回收氯化亚砜和二氯甲烷至釜内液体物料全部蒸干。加入无水乙醇485kg后，再加入工业级的乙酸乙酯1005kg，升温至60℃左右，搅拌下保持1.5小时，通冷却水降温至10℃，甩滤，得滤饼。
e、向反应釜中加入95％乙醇1805kg，搅拌30分钟至均匀。加入工业级的5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑505kg。升温至60℃，保温40分钟，一次性投入滤饼505kg，升温至65℃，待稳定后保温2.5小时。减压至真空度0.09MPa回收乙醇。加水2505kg左右，通冷凝水降温至20℃左右，过滤，甩干，真空度0.05MPa、107℃烘干即得。
实施例8：本发明中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、向反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮802kg，再向釜中加入工业级的二氯甲烷1801kg，加入工业级的三氯氧磷2103L，滴加完毕，用蒸汽对反应釜缓慢升温至62℃，开动搅拌，待釜内的物料溶解，升温至86℃后，将料温保持在86℃，保温6.5小时。保温结束，减压至真空度0.09MPa，回收三氯氧磷，减压至终点后，稍通冷却水将料温降至68℃左右，关闭真空打开排空。将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000kg水釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌至2.5小时，至物料全部水解充分。继续通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加浓度为28％的氨水，调节PH＝8。停搅拌静置2小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去。
b、将过滤器过滤后的滤液导入反应釜中，再向釜中加入工业级的磷钨酸182L，升温至78℃，保温30分钟后，开始滴加浓度为30％的双氧水854L，滴加完毕，85℃保温5.5小时。通冰盐水降温至25℃以下，用浓度为30％的氢氧化钠碱液调节PH＝8。加入工业级的二氯甲烷提取，下层提取液放入到反应釜中，搅拌30分钟。
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压下升温至85℃左右蒸馏二氯甲烷，再85℃减压至真空度0.09MPa蒸馏二氯甲烷，蒸馏终点现象为釜内物料全部固化。加入工业级的冰醋酸355kg，回流系统打开，启动搅拌，搅拌正常后，保持搅拌。升温至90℃，让固体溶解，慢慢加入工业级的醋酸酐1501L，滴加完毕后，保持釜内温度85℃4.5小时。减压至真空度0.09MPa回收冰醋酸和醋酸酐，至料液浓度大于80％时。将浓缩液降温至25℃左右，加入工业级的甲醇400kg，搅拌约20分钟至均匀。用浓度为30％的氢氧化钠碱液调节PH＝12，25℃保温4小时。减压至真空度0.09MPa，保持1.5小时，利用真空去除料液中的甲醇。再用浓度为90％以上的醋酸水溶液调节PH＝7。用工业级的二氯甲烷提取，保留上层液体备用，放掉下层提取液。
d、反应釜夹套通入冰盐水，使反应釜内温度为10℃左右，向反应釜内加入工业级的氯化亚砜1203kg，滴加完毕后，升温至25℃左右，保温3.5小时。反应釜夹套通热水使反应釜内的温度到达52℃，减压至真空度0.09MPa回收氯化亚砜和二氯甲烷至釜内液体物料全部蒸干。加入无水乙醇480kg后，再加入工业级的乙酸乙酯1000kg，升温至50℃左右，搅拌下保持1.5小时，通冷却水降温至5℃左右，甩滤，得滤饼。
e、向反应釜中加入95％乙醇1805kg，搅拌30分钟至均匀。加入工业级的5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑500kg。升温至50℃，保温30分钟，一次性投入滤饼500kg，升温至61℃，待稳定后保温2小时。减压至真空度0.09MPa回收乙醇。加水2502kg左右，通冷凝水降温至15℃左右，过滤，甩干，真空度.05MPa、105℃烘干即得。
实施例9：本发明中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、向反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮798kg，再向釜中加入工业级的二氯甲烷1802kg，加工业级的三氯氧磷2097L，滴加完毕，用蒸汽对反应釜缓慢升温至58℃，开动搅拌，待釜内的物料溶解，升温至85℃后，将料温保持在85℃，保温6小时。保温结束，减压至真空度0.09MPa，回收三氯氧磷，减压至终点后，稍通冷却水将料温降至70℃，关闭真空打开排空。将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000kg水的釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌2小时，至物料全部水解充分。继续通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加浓度为28％的氨水，调节PH＝8。停搅拌静置2小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去。
b、将过滤器过滤后的滤液导入反应釜中，再向釜中加工业级的磷钨酸184L，升温至82℃，保温30分钟后，开始滴加浓度为30％的双氧水8499L，滴加完毕，85℃保温5.5小时。通冰盐水降温至25℃以下，用浓度为30％氢氧化钠碱液调节PH＝8。加入工业级的二氯甲烷提取，下层提取液放入到反应釜中，搅拌30分钟。
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压下升温至85℃蒸馏二氯甲烷，再85℃下减压至真空度0.09MPa蒸馏二氯甲烷，蒸馏终点现象为釜内物料全部固化。加入工业级的冰醋酸352kg，回流系统打开，启动搅拌，搅拌正常后，保持搅拌。升温至90℃，让固体溶解，慢慢加入工业级的醋酸酐1500L，滴加完毕后，保持釜内温度85℃，3.5小时。减压至真空度0.09MPa回收冰醋酸和醋酸酐，至料液浓度大于80％时。将浓缩液降温至25℃，加入工业级的甲醇400kg，搅拌约30分钟至均匀。用浓度为30％氢氧化钠碱液调节PH＝12，25℃下保温4小时。减压至真空度0.09MPa，保持2小时，利用真空去除料液中的甲醇。再用浓度为90％以上的醋酸水溶液调节PH＝7。用工业级的二氯甲烷提取，保留上层液体备用，放掉下层提取液。
d、反应釜夹套通入冰盐水，使反应釜内温度为10℃，向反应釜内加入工业级的氯化亚砜1198kg。滴加完毕后，升温至23℃，保温4小时。反应釜夹套通热水使反应釜里面的温度达到50℃，减压至真空度0.09MPa回收氯化亚砜和二氯甲烷至釜内液体物料全部蒸干。加入无水乙醇480kg后，再加入工业级的乙酸乙酯1000kg，升温至55℃，搅拌下保持1小时，通冷却水降温至5℃，甩滤，得滤饼。
e、向反应釜中加入95％乙醇1802kg，搅拌20分钟至均匀。加入工业级的5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑500kg。升温至55℃，保温30分钟，一次性投入滤饼500kg，升温至60℃，待稳定后保温2小时。减压至真空度0.09MPa回收乙醇。加水2500kg，通冷凝水降温至14℃，过滤，甩干，真空度0.05MPa、105℃下烘干即得。
Claims (3)
1.中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮,再加二氯甲烷，滴加三氯氧磷，滴加完毕，缓慢升温至55～65℃，待釜内的物料溶解，开动搅拌，减压回收三氯氧磷，将釜内浓缩液趁热放入下层装有水的反应釜中，搅拌水解，将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH为7～9，停搅拌静置，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
b、再向反应釜中加磷钨酸，滴加双氧水，用氢氧化钠碱液调节PH至7～9，再用二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中；
c、反应釜再在75～85℃条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸，回流系统打开，启动搅拌，升温至85～95℃，至物料全部溶解，滴加醋酐；减压回收冰醋酸和醋酐，加入甲醇，用氢氧化钠调节PH至11～13，再减压除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6～8，用二氯甲烷提取，除去下层提取液；
d、滴加氯化亚砜，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇后，再加入乙酸乙酯，反应釜降温至0～10℃，甩滤，得滤饼；
e、向反应釜中加入乙醇，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，搅拌至均匀，投入滤饼，升温至55～65℃后保温1.5～2.5小时，减压回收乙醇；加水，降温至10～20℃，过滤，甩干，烘干即得。
2.按照权利要求1所述的中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮,再加二氯甲烷，滴加三氯氧磷，滴加完毕，缓慢升温至55～65℃，待釜内的物料溶解，开动搅拌，升温至80～90℃后，将料温在80～90℃保温6.5～7.5小时；减压回收三氯氧磷，在减压状态下，反应釜夹套通冷却水将料温降至65～75℃，关闭真空打开排空，将釜内浓缩液趁热放入下层装有水的反应釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌1.5～2.5小时，至物料全部水解充分，反应釜夹套通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH至7～9，停搅拌静置1.5～2.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
b、再向反应釜中加磷钨酸，升温至75～85℃，保温20～40分钟后，开始滴加双氧水，滴加完毕，在80～90℃保温5.5～6.5小时，反应釜夹套中通冰盐水降温至25℃以下，用氢氧化钠碱液调节PH至7～9，再用二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌10～30分钟；
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压升温至75～85℃，再在75～85℃条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸，回流系统打开，启动搅拌正常后，保持搅拌，升温至85～95℃，至物料全部溶解，滴加醋酐，滴加完毕后，保持釜内80～90℃温度3.5～4.5小时；减压回收冰醋酸和醋酐，料液浓度大于80％时，将物料浓缩液降温至20～30℃，加入甲醇，搅拌10～30分钟至均匀，用氢氧化钠调节PH至11～13，在20～30℃条件下保温3.5～4.5小时，再减压1.5～2.5小时，除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6～8，用二氯甲烷提取，除去下层提取液；
d、反应釜夹套用冰盐水降温至5～15℃，滴加氯化亚砜，滴加温度5～15℃，滴加反应完全后升温至20～30℃，保温3.5～4.5小时；反应釜夹套通45～55℃热水，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇后，再加入乙酸乙酯，升温至50～60℃，搅拌下保持0.5～1.5小时，反应釜夹套通冷却水降温至0～10℃，甩滤，得滤饼；
e、向反应釜中加入95％乙醇，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，搅拌10～30分钟至均匀，温升至50～60℃，保温20～40分钟，一次性投入滤饼，升温至55～65℃后保温1.5～2.5小时，减压回收乙醇；加水，降温至10～20℃，过滤，甩干，烘干即得。
3.按照权利要求1所述的中间体5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑一水合物的制备方法，其特征在于含有以下步骤：
a、在反应釜中加3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶酮800±5kg,再加二氯甲烷1800±5kg，滴加三氯氧磷2100±5L，滴加完毕，缓慢升温至55～65℃，待釜内的物料溶解，开动搅拌，升温至80～90℃后，将料温在80～90℃保温6.5～7.5小时；减压回收三氯氧磷，在减压状态下，反应釜夹套通冷却水将料温降至65～75℃，关闭真空打开排空，将釜内浓缩液趁热放入下层装有3000±5kg水的反应釜中，搅拌水解，放料完毕继续搅拌1.5～2.5小时，至物料全部水解充分，反应釜夹套通冷却水将料温降至25℃以下，向釜中慢慢滴加氨水，调节PH至7～9，停搅拌静置1.5～2.5小时，将料液放过滤器过滤除渣，再分离，将上面的水层除去；
b、再向反应釜中加磷钨酸180±5L，升温至75～85℃，保温20～40分钟后，开始滴加双氧水850±5L，滴加完毕，在80～90℃保温5.5～6.5小时，反应釜夹套中通冰盐水降温至25℃以下，用氢氧化钠碱液调节PH至7～9，再用2000L二氯甲烷提取，除去上面水层，下层提取液放入反应釜中，搅拌10～30分钟。
c、向反应釜夹套中通90℃热水，先常压升温至75～85℃，再在75～85℃条件下减压蒸馏，至釜内物料全部固化，加入冰醋酸350±5kg，回流系统打开，启动搅拌正常后，保持搅拌，升温至85～95℃，至物料全部溶解，滴加醋酐1500±5L，滴加完毕后，保持釜内80～90℃温度3.5～4.5小时；减压回收冰醋酸和醋酐，料液浓度大于80％时，将物料浓缩液降温至20～30℃，加入甲醇400±5kg，搅拌10～30分钟至均匀，用氢氧化钠调节PH至11～13，在20～30℃条件下保温3.5～4.5小时，再减压1.5～2.5小时，除去料液中的甲醇，再用醋酸水溶液调节PH至6～8，用2000L二氯甲烷提取，除去下层提取液；
d、反应釜夹套用冰盐水降温至5～15℃，滴加氯化亚砜1200±5kg，滴加温度5～15℃，滴加反应完全后升温至20～30℃，保温3.5～4.5小时；反应釜夹套通45～55℃热水，减压回收氯化亚砜和二氯甲烷至干，加入无水乙醇480±5kg后，再加入乙酸乙酯1000±5kg，升温至50～60℃，搅拌下保持0.5～1.5小时，反应釜夹套通冷却水降温至0～10℃，甩滤，得滤饼；
e、向反应釜中加入95％乙醇1800±5kg，加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑500±5kg，搅拌10～30分钟至均匀，温升至50～60℃，保温20～40分钟，一次性投入湿品滤饼，投入量为折算成100％干燥滤饼500±5kg的湿品滤饼，升温至55～65℃后保温1.5～2.5小时，减压回收乙醇；加水2500±5kg，降温至10～20℃，过滤，甩干，烘干即得。
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| CN109608391A (zh) * | 2018-12-11 | 2019-04-12 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 吡啶盐生产中氯化工段的氯化合成工艺 |
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| 王井明等: "2-氯甲基-3, 5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐的合成工艺改进", 《化学世界》 * |
Cited By (1)
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| CN109608391A (zh) * | 2018-12-11 | 2019-04-12 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 吡啶盐生产中氯化工段的氯化合成工艺 |
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