CN104788537A - 一种新型四肽化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新型四肽化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。该化合物为己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰氨基己酰胺，结构式如式1所示，该四肽化合物由于含有酪氨酰-异亮氨酰活性片段，这种二肽一直被作为活性片段用于新型血管紧张素IV受体拮抗剂，本发明在这类活性二肽结构特点的基础上，在酪氨酰一侧引入己酰基片段，在异亮氨酸一侧再引入具有良好生物活性的氨基己酰胺片段，最终得到己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰氨基己酰胺，该四肽化合物能作为新型血管紧张素IV受体拮抗剂。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新型四肽化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肾素-血管紧张素系统(RAS)主要由肾素、血管紧张素转换酶和血管紧张素原组成，在体内主要调控血压稳定和液体平衡。在心脏、血管、中枢神经、肾脏和肾上腺等组织存在着肾素血管紧张素系统。它们在心血管系统的正常发育，心血管功能的稳定、水、电解质和体液平衡的稳定和维持血压的稳定中发挥着重要作用。
肾素-血管紧张素系统(RAS)在肾素和血管紧张素转换酶(ACE)的两步催化反应下，产生血管紧张素I和血管紧张素II。血管紧张素II通过与全身的受体结合并影响发挥其功能，一是作用于血管，收缩血管，增加血压。二是作用于神经，引起渴感，促进下丘脑释放抗利尿激素和促进神经末梢释放去甲肾上腺素。三是作用于肾上腺，刺激酸固酮释放，使机体保钠排钾。四是作用于肾增加钠的重吸收，增加水的重吸收，增加血容量，增加血压。
细胞膜表面上的血管紧张素II(AngII)受体是AngII功能的主要介导者，主要包括1型(AT1)，2型(AT2)受体，3型(AT3)，4型(AT4)受体。AT1受体激活可引起血管收缩，酸固酮合成和分泌，增加血管升压素分泌，心肌肥厚，外周去甲肾上腺素活动度升高，血管平滑肌细胞增生，肾血流减少，抑制肾素分泌，肾小管重吸收钠增加，调节交感神经活动度、心脏收缩能力、中枢渗透压感受器和细胞外基质合成。AT2受体在胎儿和新生儿体内大量表达。其作用包括：抑制细胞生长、胎儿组织发育、调节细胞外基质、神经元再生、细胞分化和调亡。AT3主要分布于肾上腺皮质和脑垂体，其结构和功能尚不清楚。AT4系血管紧张素IV(Ang IV)的特异性受体，广泛分布于哺乳动物的肾、肾上腺、心脏、血管等脏器，具有调节血流、调节细胞增生、肾小管重吸收、纤维蛋白溶解及细胞 外基质的聚集、学习和记忆的作用。最近发现有越来越多的非传统的生理机能是由血管紧张素IV(Ang IV)/AT4受体亚型系统所主导的，包括血液流动的调节，探索行为的控制。AT4受体亚型系统也参与应激反应，并在学习和记忆获取方面起着重要作用。有证据显示对于神经元的燃烧率、长时程增强以及联想和空间的学习和记忆有着促进作用。(Drug Dev.Res.2009,70,472–480；Pharmacol.Rev.2000,52,11-34；Clin.Sci.2007,112,417–28)
发明内容
本发明的目的是为了提供一种四肽化合物及其制备方法和应用，该四肽化合物可作为新型血管紧张素IV受体拮抗剂。
本发明首先提供一种新型四肽化合物，该化合物为己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰氨基己酰胺，结构式如式1所示，
本发明还提供一种新型四肽化合物的制备方法，包括如下：
步骤一：将己酰胺基酪氨酸和有机胺混合，冰水浴冷却20-40min，加入缩合试剂，保持冰水浴，搅拌10-30min，再滴加异亮氨酸甲酯盐酸盐混合溶液反应，得到己酰胺基酪氨酰异亮氨酸甲酯；
步骤二：将步骤一得到的己酰胺基酪氨酰异亮氨酸甲酯和碱溶液反应，得到的反应液用酸进行酸化，得到己酰胺基酪氨酰异亮氨酸；
步骤三：将Boc保护的氨基己酸和有机胺混合，再加入氯甲酸酯反应得到混合酸酐，向混合酸酐中通入氨气，并在冰浴下反应20-40min，再升至室温下反应12-24h，得到Boc氨基己酰胺；
步骤四：将步骤三得到的Boc氨基己酰胺和无水三氟乙酸反应，得到氨基 己酰胺三氟乙酸盐；
步骤五：将步骤二得到的己酰胺基酪氨酰异亮氨酸和有机胺混合，然后加入缩合试剂，冰水浴反应10-30min，得到反应混合液，将步骤四得到的氨基己酰胺三氟乙酸盐滴加到上述反应混合液中，冰水浴反应1-2h，升温至室温反应12-24h，得到己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰氨基己酰胺。
优选的是，所述的步骤一的反应温度为0℃，反应时间为1-2h。
优选的是，所述的步骤二中碱溶液为LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3或者K2CO3。
优选的是，所述的步骤三中的Boc保护的氨基己酸化合物、有机胺和氯甲酸酯的摩尔比为1：1：(1-4)。
优选的是，所述的步骤四中的Boc氨基己酰胺化合物和无水三氟乙酸的摩尔比为1：(1-10)。
优选的是，所述的步骤一和步骤五的有机胺为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺或者N,N-二甲基苯胺。
优选的是，所述的步骤一和步骤五的缩合试剂为N,N’-二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺与羟基苯并三氮唑混合、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与羟基苯并三氮唑混合，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷磷、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、或者O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯。
优选的是，所述的步骤五中己酰胺基酪氨酰异亮氨酸和氨基己酰胺三氟乙酸盐的摩尔比为1：(0.75～1.5)。
本发明还提供上述新型四肽化合物作为新型血管紧张素IV受体拮抗剂的应用。
本发明的有益效果
本发明首先提供一种新型四肽化合物，该化合物为己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨 酰氨基己酰胺，结构式如式1所示，该四肽化合物由于含有酪氨酰-异亮氨酰活性片段，这种二肽一直被作为活性片段用于新型血管紧张素IV受体拮抗剂，本发明在这类活性二肽结构特点的基础上，在酪氨酰一侧引入己酰胺片段(实则为脱氨基正亮氨酰)，在异亮氨酸一侧再引入具有良好生物活性的氨基己酰胺片段(实则为赖氨酸衍生物-脱氨基赖氨酰胺)，最终优化得到己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰氨基己酰胺(化合物1)，因此该四肽化合物能作为新型血管紧张素IV受体拮抗剂；
本发明还提供一种新型四肽化合物的制备方法，该制备方法简单、原料易得。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到化合物1的核磁氢谱图。
图2为本发明实施例1制备得到化合物1的高分辨质谱图。
具体实施方式
本发明首先提供一种新型四肽化合物，该化合物为己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰氨基己酰胺，结构式如式1所示，
本发明还提供一种新型四肽化合物的制备方法，包括如下：
步骤一：化合物4的合成
将化合物5己酰基酪氨酸溶于有机溶剂中，再加入有机胺混合，冰水浴冷却20-40min，搅拌下加入缩合试剂，保持冰水浴，搅拌10-30min，得到反应混合液，所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯或者N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述的有机胺优选为三乙胺，N,N-二异 丙基乙基胺或者N,N-二甲基苯胺。所述的缩合试剂优选为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与羟基苯并三氮唑(HOBt)混合、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)与羟基苯并三氮唑(HOBt)混合、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷磷(PyAOP)、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或者O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
向上述反应混合液中滴加异亮氨酸甲酯盐酸盐混合溶液反应，所述的异亮氨酸甲酯盐酸盐混合溶液是将异亮氨酸甲酯盐酸盐溶于有机溶剂中，再和有机胺混合得到的；所述的反应温度优选为0℃，反应时间优选为1-2h，撤去冰浴，室温反应至TLC监测反应完全，加入蒸馏水分液，有机相用1M盐酸洗至水相为酸性，再分别用饱和NaHCO3和饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤得到的溶液减压出去溶剂得到化合物4己酰基酪氨酰异亮氨酸甲酯；所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯或者N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述的有机胺优选为三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺或者N,N-二甲基苯胺。
所述的化合物5、有机胺和缩合试剂的摩尔比优选为1：2：2.5；所述的异亮氨酸甲酯盐酸盐混合溶液中异亮氨酸甲酯盐酸盐和有机胺的摩尔比优选为1：1；所述的化合物5和异亮氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比优选为1：1。
步骤二：化合物2的合成
将步骤一得到的化合物4溶于溶剂中，所述的溶剂没有特殊限制，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，加入碱溶液反应，所述的碱溶液优选为LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3或者K2CO3，碱溶液浓度优选为4M，所述的反应温度优选为室温，TLC监测至反应完全，减压出去溶剂，萃取除去杂质，得到反应液，用酸进行酸化至PH＝1，所述的酸为优选盐酸或硫酸，酸浓度优选为2M，经萃取、水洗干燥， 过滤得到的溶液蒸发除去溶剂，经低温结晶得到化合物2己酰基酪氨酰异亮氨酸；
步骤三：化合物7的合成
将化合物8Boc氨基己酸溶于有机溶剂中，所述的溶剂没有特殊限制，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，再加入有机胺混合，所述的有机胺优选为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶(DMAP)，再加入氯甲酸酯反应得到混合酸酐，所述的反应是在冰浴条件下进行，TLC监测反应完成后，得到反应混合物，向反应混合物中通入氨气至溶液过饱和，并在冰浴下反应20-40min，再升至室温下反应12-24h，得到产物除去溶剂、水洗并干燥得到化合物7Boc氨基己酰胺；所述的化合物8、有机胺和氯甲酸酯的摩尔比优选为1：1：(1-4)，更优选为1：1：1。
所述的氯甲酸酯的结构式如下：
其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、苄基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基。
步骤四：化合物3的合成
将步骤三得到的化合物7溶于有机溶剂中，所述的溶剂没有特殊限制，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，再加入无水三氟乙酸反应，所述的反应温度优选为室温，经过TLC监测反应完毕后减压过量溶剂以及三氟乙酸，残余物用乙醚搅拌析出固体抽滤干燥得到化合物3氨基己酰胺三氟乙酸盐；所述的化合物7和无水三氟乙酸的摩尔比优选为1：(1-10)，更优选为1：5。
步骤五：化合物1的合成
将步骤二得到的化合物2溶于有机溶剂中，所述的溶剂没有特殊限制，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲苯或N, N-二甲基甲酰胺，再加入有机胺混合，然后加入缩合试剂，冰水浴反应10-30min，得到反应混合液，将步骤四得到的化合物3滴加到上述反应混合液中，冰水浴反应1-2h，升温至室温反应12-24h，得到产物经抽滤、洗涤干燥得到化合物1己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰氨基己酰胺。
所述的有机胺优选为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺或者N,N-二甲基苯胺。所述的缩合试剂优选为为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)与羟基苯并三氮唑(HOBt)混合、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)与羟基苯并三氮唑(HOBt)混合、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷磷(PyAOP)、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或者O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
所述的化合物2和化合物3的摩尔比优选为1：(0.75～1.5)，更优选为1：1；所述的化合物2、有机胺和缩合试剂的摩尔比优选为1：(2～6)：(0.75～3)；更优选为1：4：2.5。
本发明还提供上述新型四肽化合物作为新型血管紧张素IV受体拮抗剂的应用。
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述。
实施例1
步骤一、化合物4的合成
将化合物5(83.7g,300mmol)溶解到干燥的二氯甲烷500mL中，加入DIPEA(105mL,600mmol)，搅拌至5溶解，冰水浴冷却30min，搅拌下加入 EDCI(115.2g,600mmol)及HOBt(20.25g,150mmol)，保持冰水浴，搅拌20min，向其中滴加异亮氨酸甲酯盐酸盐6(108.9g,300mmol)的DIPEA(53mL,300mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，混合物0℃反应1h，撤去冰浴，室温反应至TLC监测反应完全，加入300mL蒸馏水分液，有机相用1M盐酸洗至水相为酸性，再饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤得到的溶液减压出去溶剂得到粘稠产物化合物4(108.8g,89％)；
步骤二：化合物2的合成
将化合物4的粘稠物溶于250mL甲醇和250mL 4M的NaOH溶液中，室温搅拌，TLC监测至反应完全，减压除去甲醇，加入500mL蒸馏水，乙酸乙酯(2*250mL)萃取除去杂质，用2M盐酸酸化至PH＝1，乙酸乙酯400mL*3萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，合并有机相无水硫酸镁干燥，过滤得到的溶液经旋转蒸发仪除去大部分溶剂，剩下50mL左右CH2Cl2，放置于-20℃冰箱，析出大量白色固体，加入50mL乙醚，搅拌抽滤，得到的白色固体烘干，母液旋干得到油状粘稠物，再经过多次低温结晶得97.3g化合物2，产率93％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.50(s,1H),9.12(s,1H),7.94(dd,J＝8.4,3.8Hz,2H),7.10–6.98(m,2H),6.68–6.57(m,2H),4.69–4.45(m,1H),4.17(dt,J＝12.7,6.3Hz,1H),2.84(ddd,J＝18.3,13.8,4.4Hz,1H),2.60(dd,J＝13.8,10.6Hz,1H),2.10–1.97(m,2H),1.85–1.67(m,1H),1.53–1.31(m,2H),1.26–0.99(m,6H),0.94–0.71(m,9H).
步骤三：化合物7的合成
将化合物8(21.9g，95mmol)溶于200mL干燥的二氯甲烷中，向其中加入二异丙基乙基胺(12.3g，95mmol)，冰浴冷却下向其中缓慢加入氯甲酸乙酯(9.9g，95mmol)的50mL二氯甲烷溶液，TLC监测反应完成后，向混合物中通入氨气至溶液过饱和，并在冰浴下反应30min，再升至室温搅拌反应过夜，反应体系旋蒸除去溶剂，所得的固体残留物水洗并真空干燥，得15.2g化合物7，产率70％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.20(s,1H),6.76(s,1H),6.67(s,1H),2.87(dd,J＝12.9,6.7Hz,2H),2.01(t,J＝7.4Hz,2H),1.45(dt,J＝12.4,6.1Hz,2H),1.41–1.29(m,11H),1.20(dd,J＝14.8,8.1Hz,2H).
步骤四：化合物3的合成
将化合物7(14.5g，63mmol)溶于60mL二氯甲烷中，向其中加入无水三氟乙酸(23.4mL，315mmol)，室温反应，经过TLC监测反应完毕后减压出去过量溶剂以及三氟乙酸，残余物用乙醚搅拌析出固体抽滤干燥得13.8g化合物3，产率94％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.73(s,3H),7.29(s,1H),6.75(s,1H),2.76(dq,J＝12.0,5.8Hz,2H),2.04(t,J＝7.3Hz,2H),1.64–1.41(m,4H),1.35–1.17(m,2H).
步骤五：化合物1的合成
将化合物2(39.2g,100mmol)溶解到400mL干燥二氯甲烷中，加入DIPEA(50.8g,400mmol)，固体完全溶解，冰水浴冷却到0℃，向其中加入EDCI(38.4g,200mmol)及HOBt(6.75g,50mmol)，冰水浴反应20min，将化合物3(24.4g,100mmol)冰浴条件下用CH2Cl2(100mL)溶解并缓慢滴加入化合物2的混合 液中，冰水浴反应1h后升温至室温，反应过夜，析出大量凝胶状固体，混合物抽滤，所得固体用二氯甲烷100mL*4洗涤，0.5M盐酸100mL*2及蒸馏水洗涤至固体不再粘稠并且点板没有杂质，再60℃真空烘箱干燥得到白色粉末固体产物34.7g化合物1，产率69％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(t,J＝5.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.06–6.97(m,2H),6.68(s,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),4.57–4.39(m,1H),4.26–4.04(m,1H),3.14–2.92(m,2H),2.89–2.72(m,1H),2.72–2.56(m,1H),2.01(t,J＝7.4Hz,4H),1.86–1.60(m,1H),1.48–1.33(m,7H),1.23–1.06(m,7H),0.83–0.69(m,9H).图1为本发明实施例1制备得到化合物1的核磁氢谱图，图2为本发明实施例1制备得到化合物1的高分辨质谱图。图1和图2说明，实施例1成功的合成了化合物1。
实施例2
步骤一、化合物4的合成
将化合物5(83.7g,300mmol)溶解到干燥的N,N-二甲基甲酰胺500mL中，加入DIPEA(105mL,600mmol)，搅拌至5溶解，冰水浴冷却30min，搅拌下加入EDCI(115.2g,600mmol)及HOBt(20.25g,150mmol)，保持冰水浴，搅拌40min，向其中滴加异亮氨酸甲酯盐酸盐6(108.9g,300mmol)的DIPEA(53mL,300mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液，混合物0℃反应2h，撤去冰浴，室温反应至TLC监测反应完全，加入300mL蒸馏水分液，有机相用1M盐酸洗至水相为酸性，再饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤得到的溶液减压出去溶剂得到粘稠产物化合物4(95.3g,78％)；
步骤二：化合物2的合成
将化合物4的粘稠物溶于250mL甲醇和250mL 4M的KOH溶液中，室温搅拌，TLC监测至反应完全，减压除去甲醇，加入500mL蒸馏水，乙酸乙酯(2*250mL)萃取除去杂质，用2M硫酸酸化至PH＝1，乙酸乙酯400mL*3萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，合并有机相无水硫酸镁干燥，过滤得到的溶液经旋转蒸发仪除去大部分溶剂，剩下50mL左右CH2Cl2，放置于-20℃ 冰箱，析出大量白色固体，加入50mL乙醚，搅拌抽滤，得到的白色固体烘干，母液旋干得到油状粘稠物，再经过多次低温结晶得97.3g化合物2，产率94％。
步骤三：化合物7的合成
将化合物8(21.9g，95mmol)溶于200mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入二异丙基乙基胺(12.3g，95mmol)，冰浴冷却下向其中缓慢加入氯甲酸乙酯(9.9g，95mmol)的50mLN,N-二甲基甲酰胺溶液，TLC监测反应完成后，向混合物中通入氨气至溶液过饱和，并在冰浴下反应30min，再升至室温搅拌反应过夜，反应体系旋蒸除去溶剂，所得的固体残留物水洗并真空干燥，得15.2g化合物7，产率72％。
步骤四：化合物3的合成
将化合物7(14.5g，63mmol)溶于60mLN,N-二甲基甲酰胺中，向其中加入无水三氟乙酸(23.4mL，315mmol)，室温反应，经过TLC监测反应完毕后减压出去过量溶剂以及三氟乙酸，残余物用乙醚搅拌析出固体抽滤干燥得13.8g化合物3，产率95％。
步骤五：化合物1的合成
将化合物2(39.2g,100mmol)溶解到400mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加入DIPEA(50.8g,400mmol)，固体完全溶解，冰水浴冷却到0℃，向其中加入EDCI(38.4g,200mmol)及HOBt(6.75g,50mmol)，冰水浴反应20min，将化合物3(24.4g,100mmol)冰浴条件下用CH2Cl2(100mL)溶解并缓慢滴加入化合物2的混合液中，冰水浴反应1h后升温至室温，反应过夜，析出大量凝胶状固体，混合物抽滤，所得固体用二氯甲烷100mL*4洗涤，0.5M盐酸100mL*2及蒸馏水洗涤至固体不再粘稠并且点板没有杂质，再60℃真空烘箱干燥得到白色粉末固体产物33.1g化合物1，产率61％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(t,J＝5.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.06–6.97(m,2H),6.68(s,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),4.57–4.39(m,1H),4.26–4.04(m,1H),3.14–2.92(m,2H),2.89–2.72(m,1H),2.72–2.56(m,1H),2.01(t,J＝7.4Hz,4H),1.86–1.60(m,1H),1.48–1.33(m, 7H),1.23–1.06(m,7H),0.83–0.69(m,9H).
实施例3
步骤一、化合物4的合成
将化合物5(83.7g,300mmol)溶解到干燥的二氯甲烷500mL中，加入三乙胺(84mL,600mmol)，搅拌至5溶解，冰水浴冷却30min，搅拌下加入EDCI(115.2g,600mmol)及HOBt(20.25g,150mmol)，保持冰水浴，搅拌30min，向其中滴加异亮氨酸甲酯盐酸盐6(108.9g,300mmol)的三乙胺(42mL,300mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，混合物0℃反应1h，撤去冰浴，室温反应至TLC监测反应完全，加入500mL蒸馏水分液，有机相用1M盐酸洗至水相为酸性，再饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤得到的溶液减压出去溶剂得到粘稠产物化合物4(84.5g,69％)；
步骤二：化合物2的合成
将化合物4的粘稠物溶于250mL甲醇和250mL 4M的LiOH溶液中，室温搅拌，TLC监测至反应完全，减压除去甲醇，加入500mL蒸馏水，乙酸乙酯(2*250mL)萃取除去杂质，用2M硫酸酸化至PH＝1，乙酸乙酯400mL*3萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，合并有机相无水硫酸镁干燥，过滤得到的溶液经旋转蒸发仪除去大部分溶剂，剩下50mL左右CH2Cl2，放置于-20℃冰箱，析出大量白色固体，加入50mL乙醚，搅拌抽滤，得到的白色固体烘干，母液旋干得到油状粘稠物，再经过多次低温结晶得97.3g化合物2，产率93％。
步骤三：化合物7的合成
将化合物8(21.9g，95mmol)溶于200mL干燥的二氯甲烷中，向其中加入二异丙基乙基胺(12.3g，95mmol)，冰浴冷却下向其中缓慢加入氯甲酸乙酯(9.9g，95mmol)的50mL二氯甲烷溶液，TLC监测反应完成后，向混合物中通入氨气至溶液过饱和，并在冰浴下反应30min，再升至室温搅拌反应过夜，反应体系旋蒸除去溶剂，所得的固体残留物水洗并真空干燥，得15.2g化合物7，产率72％。
步骤四：化合物3的合成
将化合物7(14.5g，63mmol)溶于60mL二氯甲烷中，向其中加入无水三氟乙酸(23.4mL，315mmol)，室温反应，经过TLC监测反应完毕后减压出去过量溶剂以及三氟乙酸，残余物用乙醚搅拌析出固体抽滤干燥得13.8g化合物3，产率95％。
步骤五：化合物1的合成
将化合物2(39.2g,100mmol)溶解到300mL干燥二氯甲烷中，加入三乙胺(40.4g,400mmol)，固体完全溶解，冰水浴冷却到0℃，向其中加入EDCI(38.4g,200mmol)及HOBt(6.75g,50mmol)，冰水浴反应20min，将化合物3(24.4g,100mmol)冰浴条件下用CH2Cl2(100mL)溶解并缓慢滴加入化合物2的混合液中，冰水浴反应1h后升温至室温，反应过夜，析出大量凝胶状固体，混合物抽滤，所得固体用二氯甲烷100mL*4洗涤，0.5M盐酸100mL*2及蒸馏水洗涤至固体不再粘稠并且点板没有杂质，再60℃真空烘箱干燥得到白色粉末固体产物31.5g化合物1，产率58％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(t,J＝5.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.06–6.97(m,2H),6.68(s,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),4.57–4.39(m,1H),4.26–4.04(m,1H),3.14–2.92(m,2H),2.89–2.72(m,1H),2.72–2.56(m,1H),2.01(t,J＝7.4Hz,4H),1.86–1.60(m,1H),1.48–1.33(m,7H),1.23–1.06(m,7H),0.83–0.69(m,9H)。
Claims (10)
1.一种新型四肽化合物，其特征在于，该化合物为己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰氨基己酰胺，结构式如式1所示，
2.根据权利要求1所述的一种新型四肽化合物的制备方法，其特征在于，包括如下：
步骤一：将己酰胺基酪氨酸和有机胺混合，冰水浴冷却20-40min，加入缩合试剂，保持冰水浴，搅拌10-30min，再滴加异亮氨酸甲酯盐酸盐混合溶液反应，得到己酰胺基酪氨酰异亮氨酸甲酯；
步骤二：将步骤一得到的己酰胺基酪氨酰异亮氨酸甲酯和碱溶液反应，得到的反应液用酸进行酸化，得到己酰胺基酪氨酰异亮氨酸；
步骤三：将Boc保护的氨基己酸和有机胺混合，再加入氯甲酸酯反应得到混合酸酐，向混合酸酐中通入氨气，并在冰浴下反应20-40min，再升至室温下反应12-24h，得到Boc氨基己酰胺；
步骤四：将步骤三得到的Boc氨基己酰胺和无水三氟乙酸反应，得到氨基己酰胺三氟乙酸盐；
步骤五：将步骤二得到的己酰胺基酪氨酰异亮氨酸和有机胺混合，然后加入缩合试剂，冰水浴反应10-30min，得到反应混合液，将步骤四得到的氨基己酰胺三氟乙酸盐滴加到上述反应混合液中，冰水浴反应1-2h，升温至室温反应12-24h，得到己酰-L-酪氨酰-L-异亮氨酰氨基己酰胺。
3.根据权利要求2所述的一种新型四肽化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤一的反应温度为0℃，反应时间为1-2h。
4.根据权利要求2所述的一种新型四肽化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤二中碱溶液为LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3或者K2CO3。
5.根据权利要求2所述的一种新型四肽化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤三中的Boc保护的氨基己酸化合物、有机胺和氯甲酸酯的摩尔比为1：1：(1-4)。
6.根据权利要求2所述的一种新型四肽化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤四中的Boc氨基己酰胺化合物和无水三氟乙酸的摩尔比为1：(1-10)。
7.根据权利要求2所述的一种新型四肽化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤一和步骤五的有机胺为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺或者N,N-二甲基苯胺。
8.根据权利要求2所述的一种新型四肽化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤一和步骤五的缩合试剂为N,N’-二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺与羟基苯并三氮唑混合、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与羟基苯并三氮唑混合、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷磷、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、或者O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯。
9.根据权利要求2所述的一种新型四肽化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤五中己酰胺基酪氨酰异亮氨酸和氨基己酰胺三氟乙酸盐的摩尔比为1：(0.75～1.5)。
10.权利要求1所述的新型四肽化合物作为新型血管紧张素IV受体拮抗剂的应用。
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| CN103582490A (zh) * | 2011-04-02 | 2014-02-12 | 华盛顿州立大学研究基金会 | 作为治疗剂的肝细胞生长因子模拟物 |
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