CN104784219A - 治疗糖尿病及相关病症的双歧杆菌 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及双歧杆菌(特别的但非排除性的为益生性双歧杆菌)的新用途，且涉及含有双歧杆菌的食品、饲料产品、膳食补充剂以及药用制剂。所述细菌适于治疗糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖及相关病症、代谢综合征、胰岛素抗性以及葡萄糖代谢不良及其导致的病症，减轻组织炎症，治疗肝炎、肌炎以及心血管病症。

Description

治疗糖尿病及相关病症的双歧杆菌
本申请是申请日为2010年6月18日，题为“治疗糖尿病及相关病症的双歧杆菌”的中国专利申请201080027390.1的分案申请。
技术领域
本发明涉及双歧杆菌(特别的但非排除性的为益生性双歧杆菌)的新用途，且涉及含有双歧杆菌的食品、饲料产品、膳食补充剂以及药用制剂。
背景技术
糖尿病(“Diabetes mellitus”，或通常简称“diabetes”)是一种特征为由于胰岛素激素水平和/或作用不足而导致的代谢紊乱和异常高血糖(血糖过高)的疾病。该疾病的特征性症状是由于高血糖水平导致的尿生成过多(多尿)、试图补偿排尿增加的过度口渴和流体摄入增加(多饮)、由于高血糖对于视光学的影响而导致的视力模糊、无法解释的体重下降以及嗜睡。如果血糖仅轻度升高的话，这些症状可能不太明显。
世界卫生组织认为有三种主要形式的糖尿病：1型糖尿病、2型糖尿病以及妊娠糖尿病(妊娠过程中出现)，它们具有不同的病因和人群分布。尽管，所有形式最终均归因于胰腺β细胞不能产生足以防止血糖过高的胰岛素，但其病因并不相同。1型糖尿病通常归因于胰腺β细胞自身免疫受到破坏。2型糖尿病的特征为靶组织内的胰岛素抗性。这导致需要异常高量的胰岛素，并且当β细胞不能满足该需要时则发生糖尿病。妊娠糖尿病由于涉及胰岛素抗性而与2型糖尿病相似，妊娠的激素可导致具有发生该病症的遗传素因的女性产生胰岛素抗性。
妊娠糖尿病通常随着孩子分娩而消退，然而，1型和2型糖尿病是慢性病症。所有类型的糖尿病由于在1921胰岛素可在医学上使用而均可治疗。1型糖尿病(胰腺不分泌胰岛素)可仅通过注射胰岛素直接治疗，但饮食和其他生活方式调整也是治疗的一部分。2型糖尿病可使用饮食治疗、片剂和注射以及之后的胰岛素补充组合治疗。
糖尿病可导致许多并发症。如果该疾病不能得到恰当控制，则可发生急性并发症(低血糖、酮症酸中毒或非酮症高渗性昏迷)。严重的长期并发症包括心血管疾病(双重危险)、慢性肾衰竭、视网膜损伤(可导致失明)、(数种类型的)神经损伤，以及微血管损伤(可导致阳痿和愈合不良)。创伤、特别是足创伤的愈合不良可导致坏疽，可能需要截肢。对糖尿病的恰当治疗以及对血压控制和生活方式因素(例如不抽烟和保持健康体重)的重视提高可改善大多数前述并发症的风险。在发达国家，糖尿病是非老年人的成人失明最重要的原因，也是成人非外伤性截肢中的主要原因，在美国，糖尿病性肾病是需要肾透析的主要疾病。
目前，糖尿病是慢性疾病，不能治愈，其医学重点必然必须着重于处理/避免可能的短期以及长期糖尿病相关的问题。患者的训练、饮食支持、感觉锻炼、自我葡萄糖监测具有特别重要的作用，目标是保持短期血糖水平和长期血糖水平在可接受的范围内。需要谨慎的控制，以降低长期并发症的危险。这在理论上通过组合饮食、锻炼以及减少体重(2型)、使用各种口服糖尿病药(仅2型)以及胰岛素(1型和渐增的对于口服治疗无反应的2型)是可以实现的。另外，鉴于与之相关的心血管疾病的较高风险，应通过更多锻炼、停止抽烟、摄取合适的饮食、穿糖尿病袜改变生活方式以控制血压和胆固醇，以及如必要的话服用数种药物中的任何药物来降低血压。
目前上市或进行临床试验的口服抗糖尿病药和胰岛素类似物包括双胍类(例如二甲双胍)，磺酰脲类(例如氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲(Glyburide)、甲磺吡脲(gliclazide)、格列美脲、吡磺环己脲(glipizide)、格列喹酮、甲磺氮卓脲或甲苯磺丁脲)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡玻糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)或伏格列波糖(voglibose))，噻唑烷二酮类(TZD)(例如匹格列酮、利格列酮或罗格列酮)，格列奈类(例如那格列奈、瑞格列奈或米格列奈)，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂(例如阿洛列汀、沙格列汀、西塔列汀或维格列汀)，胰高血糖素样肽-1类似物(例如艾塞那肽、利拉鲁肽或阿必鲁肽)，糊精类似物(例如普兰林肽)，速效胰岛素类似物(例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素以及谷赖胰岛素)，长效胰岛素类似物(甘精胰岛素、地特胰岛素)，双重PPAR激动剂(例如阿格列扎)以及SGLT2抑制剂(例如dapagliflozin、remogliflozin以及舍格列净(sergliflozin))。
2型糖尿病常常与肥胖有关。体重指数(BMI)(通过体重(千克)除以身高(米)平方计算)是最普遍接受的超重和/或肥胖的测量法。BMI超过25被认为是超重。BMI为30或更高被定义为肥胖，BMI为35或更高被认为是严重的同病性肥胖，BMI为40或更高被认为是病态肥胖。肥胖的死亡率增加，BMI超过32与双重健康风险相关。机体对胰岛素的反应改变(胰岛素抗性)、促炎症状态以及血栓形成的倾向增加(促血栓形成状态)。
中心性肥胖(特征在于腰/臀比高的上半身型或腰部突出型肥胖)是糖尿病和代谢综合征(多种严重偏向于心血管疾病的病症和风险因素的聚集)的特别重要的风险因素。这些是2型糖尿病、高血压、高血胆固醇以及甘油三酯水平(混合性高脂血症)。
微生物在治疗肥胖、糖尿病和糖尿病相关病症中的用途是本领域公知的。例如，WO 2007/043933描述了益生菌在制备控制体重增加、预防肥胖、增加饱腹感、延长饱腹感、减少食物摄入、降低脂肪堆积、改善能量代谢、提高胰岛素敏感度、治疗肥胖以及治疗胰岛素不敏感的食品和饲料产品、膳食补充剂中的用途。
WO 2009/024429描述了包含减少肠道中变形菌(proteobacteria)、特别是肠道细菌和/或脱铁杆菌(deferribactere)数量的药剂的基本组合物用于治疗或预防代谢性病症中的用途，用以支持和/或支持体重管理。
WO 2009/004076描述了益生菌在使血糖浓度正常化、改善胰岛素敏感度以及降低妊娠妇女发病的危险性以及预防妊娠糖尿病中的用途。
WO 2009/021824描述了益生菌、特别是鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)在治疗肥胖、治疗代谢性病症以及支持降低体重和/或维持体重中的用途。
WO 2008/016214描述了益生性乳酸菌菌株加氏乳杆菌(Lactobacillusgasseri)BNR17及其在抑制体重增加中的用途。
WO 02/38165描述了乳杆菌(特别是植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum))在降低代谢综合征有关的风险因素中的用途。
US 2002/0037577描述了微生物(例如乳杆菌)用于治疗或预防肥胖或糖尿病的用途，其是通过将可被机体吸收的单糖或二糖转化为不能被肠吸收的聚合物而降低这些化合物的量。
Lee等，J.Appl.Microbiol.2007,103,1140-1146描述了产生反式-10、顺式-12-共轭亚油酸(CLA)的植物乳杆菌PL62菌株在小鼠中的抗肥胖活性。
Li等，Hepatology,2003,37(2),343-350描述了益生菌和抗TNF抗体在小鼠模型中用于非酒精性脂肪肝病的用途。
发明内容
一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备治疗哺乳动物糖尿病(优选的但非排除性的为2型糖尿病)的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
另一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备治疗哺乳动物葡萄糖耐受不良的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
还一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备使哺乳动物胰岛素敏感度正常化的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
又一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备提高哺乳动物的进食后胰岛素的分泌(或称为进食胰岛素分泌)的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
又一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备降低哺乳动物的空腹胰岛素的分泌(或称为空腹胰岛素分泌)的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
另一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备改善哺乳动物葡萄糖耐受的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
另一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备在哺乳动物中治疗肥胖、控制体重增加和/或诱导体重降低的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
还一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备降低哺乳动物机体脂肪量的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
又一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备降低哺乳动物肠系膜脂肪量的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
又一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备减轻哺乳动物组织炎症(特别的但非排除性的为肌肉组织炎症、肝脏组织炎症和/或脂肪组织炎症)的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
又一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备治疗哺乳动物肝炎的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
又一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备治疗哺乳动物肌炎的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
又一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备治疗哺乳动物心血管疾病的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
又一方面，本发明包括双歧杆菌属细菌或其混合物在制备治疗哺乳动物代谢综合征的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
另一方面，本发明包括用于治疗哺乳动物糖尿病(优选的但非排除性的为2型糖尿病)的双歧杆菌属细菌或其混合物。
另一方面，本发明包括用于治疗哺乳动物葡萄糖耐受不良的双歧杆菌属细菌或其混合物。
还一方面，本发明包括用于使哺乳动物胰岛素敏感度正常化的双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括用于提高哺乳动物的进食胰岛素分泌的双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括用于降低哺乳动物的空腹胰岛素分泌的双歧杆菌属细菌或其混合物。
另一方面，本发明包括用于改善哺乳动物葡萄糖耐受的双歧杆菌属细菌或其混合物。
另一方面，本发明包括用于在哺乳动物中治疗肥胖、控制体重增加和/或诱导体重减少的双歧杆菌属细菌或其混合物。
还一方面，本发明包括用于降低哺乳动物机体脂肪量的双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括用于降低哺乳动物肠系膜脂肪量的双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括用于减轻哺乳动物组织炎症(特别的但非排除性的为肌肉组织炎症、肝脏组织炎症和/或脂肪组织炎症)的双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括用于治疗哺乳动物肝炎的双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括用于治疗哺乳动物肌炎的双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括用于治疗哺乳动物心血管疾病的双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括用于治疗哺乳动物代谢综合征的双歧杆菌属细菌或其混合物。
另一方面，本发明包括一种治疗哺乳动物糖尿病(优选的但非排除性的为2型糖尿病)的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
另一方面，本发明包括一种治疗哺乳动物葡萄糖耐受不良的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
另一方面，本发明包括一种使哺乳动物胰岛素敏感度正常化的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
另一方面，本发明包括一种提高哺乳动物的进食胰岛素分泌的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括一种降低哺乳动物的空腹胰岛素分泌的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
另一方面，本发明包括一种改善哺乳动物葡萄糖耐受的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
另一方面，本发明包括一种在哺乳动物中治疗肥胖、控制体重增加和/或诱导体重减少的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
还一方面，本发明包括一种降低哺乳动物机体脂肪量的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括一种降低哺乳动物肠系膜脂肪量的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括一种减轻哺乳动物组织炎症(特别的但非排除性的为肌肉组织炎症、肝脏组织炎症和/或脂肪组织炎症)的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括一种治疗哺乳动物肝炎的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括一种治疗哺乳动物肌炎的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
又一方面，本发明包括一种治疗哺乳动物代谢综合征的方法，该方法包括给具有所述治疗需要的哺乳动物施用双歧杆菌属细菌或其混合物。
附图说明
图1显示了成年雄性C57bl6小鼠高脂肪膳食(HFD)饲喂4周或正常饲料(NC)饲喂的腹腔葡萄糖耐受试验的结果。
图2显示了高脂肪膳食饲喂的小鼠在益生菌处理开始后4周的腹腔葡萄糖耐受试验的结果。
图3显示了使用动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)菌株420(B420)、嗜酸乳杆菌菌株NCFM(NCFM)或这两种菌株的组合(B420+NCFM)处理对高脂肪膳食饲喂的小鼠机体脂肪量的影响。
图4显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理对高脂肪膳食饲喂的小鼠的游离水重(free water weight)的影响。
图5显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理对高脂肪膳食饲喂的小鼠的瘦体重的影响。
图6显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理对高脂肪膳食饲喂的小鼠的总水重(total water weight)的影响。
图7显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理对高脂肪膳食饲喂的小鼠的皮下脂肪组织重量的影响。
图8显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理对高脂肪膳食饲喂的小鼠的肠系膜脂肪组织重量的影响。
图9显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理对高脂肪膳食饲喂的小鼠的肝重的影响。
图10显示了高脂肪膳食饲喂的小鼠在使用B420、NCFM或B420+NCFM处理前后的体重增加。
图11显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理对高脂肪膳食饲喂的小鼠的空腹胰岛素水平和进食胰岛素水平的影响。
图12显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理对高脂肪膳食饲喂的小鼠的胰岛素敏感度的影响。
图13显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理的高脂肪膳食糖尿病小鼠和对照高脂肪膳食饲喂小鼠的肝脏细胞因子mRNA浓度。
图14显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理的高脂肪膳食糖尿病小鼠和对照高脂肪膳食饲喂小鼠的肝脏组织炎症指数。
图15显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理的高脂肪膳食糖尿病小鼠和对照高脂肪膳食饲喂小鼠的骨骼肌细胞因子mRNA浓度。
图16显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理的高脂肪膳食糖尿病小鼠和对照高脂肪膳食饲喂小鼠的骨骼肌组织的炎症指数。
图17显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理的高脂肪膳食糖尿病小鼠和对照高脂肪膳食饲喂小鼠的皮下脂肪组织的细胞因子mRNA的浓度。
图18显示了使用B420、NCFM或B420+NCFM处理的高脂肪膳食糖尿病小鼠和对照高脂肪膳食饲喂小鼠的皮下脂肪组织的炎症指数。
图19显示了使用B420、B420与聚葡萄糖组合(B420+PDX)、二甲双胍(MET)或聚葡萄糖与二甲双胍组合(PDX+MET)处理的高脂肪膳食饲喂糖尿病小鼠和对照高脂肪膳食饲喂小鼠的血糖水平。
图20显示了使用B420、B420+PDX、MET或B420与二甲双胍组合(B420+MET)处理的高脂肪膳食饲喂小鼠和对照高脂肪膳食处理小鼠的血胰岛素水平。
图21显示了使用B420、B420+PDX、MET、B420+MET、PDX+MET处理的高脂肪膳食饲喂小鼠和对照高脂肪膳食处理小鼠的稳态模型胰岛素抗性水平(HOMA-IR)。
具体实施方式
细菌
用于本发明的细菌选自双歧杆菌属或其混合物。优选地，用于本发明的双歧杆菌是普遍认为安全并且优选得到美国GRAS批准的双歧杆菌。
所述细菌可以以能够发挥本文所述作用的形式使用。例如，所述细菌可以为活力菌、休眠菌、灭活菌或死菌。优选地，所述细菌为活力菌。
所述细菌可包括完整细菌或可包括细菌组分。所述组分的实例包括细菌细胞壁组分(例如肽聚糖)，细菌核酸(例如DNA和RNA)，细菌细胞膜组分以及细菌结构组分(例如蛋白质、碳水化合物、脂质以及这些组分的组合(例如脂蛋白、糖脂以及糖蛋白))。
所述细菌还可包括或可选地包括细菌代谢物。在本说明书中，术语“细菌代谢物”包括益生菌产品制备和储存过程中以及在哺乳动物胃肠道转运过程中作为细菌生长、生存、留滞、转运或存在的结果由所述(益生)菌产生或修饰的所有分子。其实例包括所有有机酸、无机酸、碱、蛋白质和肽、酶和辅酶、氨基酸和核酸、碳水化合物、脂质、糖蛋白、脂蛋白、糖脂、维生素、所有生物活性化合物、含有无机成分的代谢物以及所有小分子，例如含氮分子或含亚硫酸分子。
优选地，所述细菌包括完整细菌，更优选完整活力菌。
优选地，用于本发明的双歧杆菌是适于人和/或动物摄食的细菌。本领域技术人员将容易从本文所述的菌属中知道用于食品业和/或农业的并且通常认为适于人和/或动物摄食的双歧杆菌属的具体菌种和/或菌株。
在本发明中，所使用的双歧杆菌可为相同类型(种和株)或可包括种和/或株的混合物。
合适的双歧杆菌选自乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidium)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)、链状双歧杆菌(Bifidobacteriumcatenulatum)、假链状双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、青春双岐杆菌(Bifidobacterium adolescentis)和角形双歧杆菌(Bifidobacteriumangulatum)及其任何组合。
优选地，用于本发明的双歧杆菌是动物双歧杆菌种。更优选地，用于本发明的双歧杆菌是动物双歧杆菌乳亚种。
在特别优选的实施方式中，用于本发明的所述细菌为动物双歧杆菌乳亚种菌株420(B420)。该菌株可自Danisco A/S商购获得。
在实施方式中，用于本发明的所述细菌是益生菌。在本说明书中，术语“益生菌”被定义为涵盖以合适量施用时赋予宿主健康益处的任何非病原性细菌。这些益生菌株通常具有经历上消化道而存活的能力。它们是非病原性、非毒性的，并且一方面通过与消化道内的常居菌群的生态学相互作用和另一方面通过“GALT”(消化道相关淋巴组织)以积极方式影响免疫系统的能力而对健康产生有益作用。根据益生菌的所述定义，当以足够量施用时，这些细菌具有通过肠道继续存活的能力，然而，它们不穿过肠道屏障，并因此在胃肠道的内腔和/或壁中诱导其主要作用。然后，这些细菌在施用期间形成常居菌群的一部分。这种定殖(或短暂定殖)使得益生菌产生有益作用，例如遏制存在于菌群中的潜在病原性微生物和与肠道免疫系统相互作用。
在优选的实施方式中，用于本发明的所述细菌是益生性双歧杆菌。
在一些实施方式中，双歧杆菌与乳杆菌属细菌一起使用。本发明双歧杆菌和乳杆菌的组合在某些应用中表现协同效应(即，大于细菌单独使用时的累加作用)。例如，所述组合除作为单一组分对哺乳动物具有作用之外，还对组合中的其他组分具有有益作用，例如通过产生之后被组合中的其他组分用作能源的代谢物，或维持有助于其他组分的生理条件。
通常，乳杆菌细菌选自嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、开菲尔乳杆菌(Lactobacillus kefiri)、双歧乳杆菌(Lactobacillus bifidus)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、鼠李糖乳杆菌、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、弯曲乳杆菌(Lactobacilluscurvatus)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、沙克乳杆菌(Lactobacillus sakei)、罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、香肠乳杆菌(Lactobacillus farciminis)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbreuckii)、植物乳杆菌、类植物乳杆菌(Lactobacillus paraplantarum)、蜷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)以及詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)，以及它们的任何组合。
在优选的实施方式中，用于本发明的乳杆菌细菌为益生性乳杆菌。
优选地，用于本发明的乳杆菌细菌是嗜酸乳杆菌种。
在优选的实施方式中，在本发明中双歧杆菌与嗜酸乳杆菌菌株NCFM一起使用。嗜酸乳杆菌菌株NCFM由法国Rhodia Chimie于2002年11月15日保藏在位于美国马纳萨斯市(VA 20110-2209)的美国典型培养物保藏中心，保藏号为PTA-4797。
在特别优选的实施方式中，用于本发明的细菌包括动物双歧杆菌乳亚种菌株420(B420)和嗜酸乳杆菌菌株NCFM(PTA-4797)的组合。
剂量
用于本发明的双歧杆菌(例如动物双歧杆菌乳亚种，例如动物双歧杆菌乳亚种菌株420(B420)和(如果存在的话)乳杆菌(例如，嗜酸乳杆菌菌株，例如嗜酸乳杆菌菌株NCFM)可以包含106至1012CFU细菌/g支持体，更特别地，108至1012CFU细菌/g支持体，优选地，对于冻干形式为109至1012CFU/g。
合适地，所述双歧杆菌(例如动物双歧杆菌乳亚种，例如动物双歧杆菌乳亚种菌株420(B420)和乳杆菌(如果存在的话)(例如，嗜酸乳杆菌菌株，例如嗜酸乳杆菌菌株NCFM)可以以约106至约1012CFU微生物/剂、优选约108至约1012CFU微生物/剂来施用。术语“每剂”是指每天或每次摄取(优选每天)提供给受试者的微生物量。例如，如果以在食品中(例如在酸奶中)施用微生物——则酸奶将优选包含约108至1012CFU微生物。然而，可选地，这种微生物量可以分为多次施用，每次施用由较小量的微生物荷量组成，只要受试者在任何特定时间(例如每个24小时的时间段)内所获得的微生物总量是约106至约1012CFU微生物，优选108至约1012CFU微生物。
根据本发明，微生物的至少一种菌株的有效量可以是至少106CFU微生物/剂，优选约106至约1012CFU微生物/剂，优选约108至约1012CFU微生物/剂。
在一种实施方式中，优选地，双歧杆菌(例如动物双歧杆菌乳亚种，例如动物双歧杆菌乳亚种菌株420(B420)和乳杆菌(如果存在的话)(例如嗜酸乳杆菌菌株，如嗜酸乳杆菌菌株NCFM)可以以约106至约1012CFU微生物/天，优选以约108至约1012CFU微生物/天的剂量施用。因此，该实施方式中的有效量可以是约106至约1012CFU微生物/天，优选约108至约1012CFU微生物/天。
CFU代表“集落形成单位”。“支持体”指食品、膳食补充剂或药学上可接受的支持体。
当双歧杆菌与乳杆菌一起用于本发明时，所述细菌可以以能够获得本文所述的本发明的期望效果的任何比例存在。通常，双歧杆菌与乳杆菌的比例(以集落形成单位计)为1:100至100:1、合适地为1:50至50:1、优选地为1:20至20:1、更优选地为1:10至10:1、还更优选地为1:5至5:1、还更优选地为1:3至3:1，甚至更优选地为1:2至2:1，最优选地为1:1.5至1.5:1。在一个具体实施例中，双歧杆菌与乳杆菌的比例为1:1。
特别地，当动物双歧杆菌乳亚种菌株420(B420)细菌与嗜酸乳杆菌菌株NCFM细菌一起用于本发明时，所述细菌可以以能够获得本文所述的本发明的期望效果的任何比例存在。通常，动物双歧杆菌乳亚种菌株420与嗜酸乳杆菌菌株NCFM的比例(以集落形成单位计)为1:100至100:1、合适地为1:50至50:1、优选地为1:20至20:1、更优选地为1:10至10:1、还更优选地为1:5至5:1、还更优选地为1:3至3:1，甚至更优选地为1:2至2:1，最优选地为1:1.5至1.5:1。在一个具体实施例中，动物双歧杆菌乳亚种菌株420与嗜酸乳杆菌菌株NCFM的比例为1:1。
受试者/医学适应症
本发明所涉及的双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))被施用于哺乳动物，包括例如牲畜(包括牛、马、猪、鸡和羊)和人。在本发明的一些方面中，所述哺乳动物是陪伴动物(companion animal)(包括宠物)，例如狗或猫。在本发明的一些方面中，合适地，所述受试者可以是人。
本发明所涉及的双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))可适于治疗哺乳动物(特别是人)的许多疾病或病症。在本文中，术语“治疗(treatment或treating)是指本发明的双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))的任何施用，包括：(1)预防哺乳动物发生特定疾病，所述哺乳动物可能易患该疾病，但尚未经历或表现该疾病的病理或症状(包括预防与该疾病相关的一种或多种风险因素)；(2)抑制哺乳动物的疾病，所述哺乳动物正经历或表现该疾病的病理或症状(即遏制所述病理和/或症状的进一步发展)，或(3)缓解哺乳动物的疾病，所述哺乳动物正经历或表现该疾病的病理或症状(即逆转所述病理和/或症状)。
本发明涉及的双歧杆菌适于施用于糖尿病和肥胖哺乳动物。它们还可适用于糖尿病和非肥胖哺乳动物，以及具有患糖尿病风险因素但尚未处于糖尿病状态的肥胖哺乳动物。下文更详细地讨论该方面。
特别地，根据本发明的双歧杆菌的应用适于治疗摄入高脂肪膳食的哺乳动物。下文更详细地讨论该方面。
如下文实施例中更详细讨论的，用于本发明的双歧杆菌具有许多种生物活性。特别地，用于本发明的双歧杆菌能够在哺乳动物中使胰岛素敏感度正常化，提高进食胰岛素分泌、降低空腹胰岛素分泌、改善葡萄糖耐受。这些作用赋予用于治疗糖尿病和糖尿病相关病症(特别地，2型糖尿病，葡萄糖耐受不良)的潜能。
特别地，如下文实施例中更详细讨论的，根据本发明与乳杆菌(特别是嗜酸乳杆菌)组合使用的双歧杆菌具有许多种生物活性。特别地，用于本发明的双歧杆菌能够提高哺乳动物进食胰岛素分泌和改善葡萄糖耐受。这些作用赋予用于治疗糖尿病和糖尿病相关病症(特别是2型糖尿病和葡萄糖耐受不良)的潜能。
在本说明书中，术语“糖尿病”包括所有形式的糖尿病，如上所述，其特征为由于胰岛素激素水平不足而导致的代谢紊乱和异常高血糖(高血糖症)。该术语由此包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病以及葡萄糖耐受不良。1型糖尿病的特征为胰腺的胰岛中缺少产生胰岛素的β细胞，导致胰岛素缺乏。2型糖尿病的特征为胰岛素耐受或胰岛素敏感度降低，以及胰岛素分泌减少。妊娠糖尿病形式上被定义为“在妊娠过程中发病或首次识别的任何程度的葡萄糖不耐受”。葡萄糖耐受不良(Imparired Glucose Tolerance，IGT)是与胰岛素抗性和心血管疾病风险增加有关的血糖代谢障碍的糖尿病前状态。根据世界卫生组织和美国糖尿病协会的标准，葡萄糖耐受不良被定义为75-g口服葡萄糖耐受试验中两小时的葡萄糖水平为140-199mg/dL(7.8至11.0mmol)。当所述患者在2小时后具有立即升高的葡萄糖水平，但低于2型糖尿病标准时，则被被认为处于IGT状态。空腹葡萄糖可为正常或轻度升高。IGT可以早于2型糖尿病多年。IGT还是死亡的危险因素。
另外，用于本发明的双歧杆菌能够诱导体重减少并降低机体脂肪量(特别是肠系膜脂肪量)。这些作用赋予用于在哺乳动物中治疗肥胖和控制体重增加和/或诱导体重减少的潜能。
特别地，如下文实施例中更详细讨论的，根据本发明与乳杆菌(特别是嗜酸乳杆菌)组合使用的双歧杆菌能够诱导体重减少并降低机体脂肪量(特别是肠系膜脂肪量)。这些作用赋予用于在哺乳动物中治疗肥胖和控制体重增加和/或诱导体重减少的潜能。
在本说明书中，术语“肥胖”与体重指数(BMI)相关联。体重指数(BMI)(用以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方来计算)是最普遍接受的用于超重和/或肥胖的计算方法。BMI超过25认为是超重。将BM为30或更高定义为肥胖，将BMI为35或更高认为是严重的同病性(comorbidity)肥胖，将BMI为40或更高认为是病态肥胖。
如上所述，本文所使用的术语“肥胖”包括肥胖、同病性肥胖和病态肥胖。因此，本文所使用的术语“肥胖”可以定义为BMI大于或等于30的受试者。在一些实施方式中，合适地，肥胖受试者的BMI可大于或等于30、合适地为35、合适地为40。
虽然本发明的组合物特别适用于同时患有糖尿病和肥胖的患者，但本发明的组合物还适于患有糖尿病但无肥胖的患者，其还适用于具有糖尿病风险因素但尚未处于糖尿病状态的肥胖患者。可以预期，肥胖的人(但非糖尿病)可能限制了其肥胖的代谢后果，即形成糖尿病或至少为胰岛素抗性。
另外，用于本发明的双歧杆菌可用于治疗哺乳动物的代谢综合征。代谢综合征是增加患心血管疾病和糖尿病的风险的医学病症的总称。代谢综合征还被称为代谢综合征X、综合征X、胰岛素抗性综合征、雷文综合征(Reaven’ssyndrome)或CHAOS综合征(澳大利亚)。
对于代谢综合征目前还没有单独被接受的定义。世界卫生组织标准(1999)要求存在糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹葡萄糖耐受不良或胰岛素抗性，以及下列两种：
血压：≥140/90mmHg；
血脂异常：甘油三酯(TG)：≥1.695mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤0.9mmol/L(雄性)，≤1.0mmol/L(雌性)；
中心性肥胖：腰：臀比>0.90(雄性)，>0.85(雌性)，和/或体重指数>30kg/m2。
微白蛋白尿：尿白蛋白排泄率≥20mg/min，或白蛋白:肌酸酐比≥30mg/g。
欧洲胰岛素抗性研究小组(1999)要求将胰岛素抗性定义为在非糖尿病个体中空腹胰岛素值为25％以上，以及下列的两种或多种：
中心性肥胖：腰围≥94cm(雄性)，≥80cm(雌性)；
血脂异常：TG：≥2.0mmol/L，和/或HDL-C<1.0mg/dL，或被作为血脂障碍进行治疗；
高血压：血压≥140/90mmHg，或进行抗高血压药物治疗；
空腹血糖≥6.1mmol/L。
美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗方案III(2001)要求下列至少三种：
中心性肥胖：腰围≥102cm或40英寸(雄性)，≥88cm或36英寸(雌性)；
血脂异常：TG：≥1.695mmol/L(150mg/dl)
血脂异常：HDL-C<40mg/dL(雄性)，<50mg/dL(雌性)；
血压：≥130/85mmHg；
空腹血糖≥6.1mmol/L(110mg/dl)。
在进一步的实施方式中，用于本发明的双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))可用于减轻哺乳动物组织炎症，特别的但非排除性的为肝脏组织炎症、肌肉组织炎症和/或脂肪组织炎症。
在一个实施方式中，用于本发明的双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))可用于减轻肝脏组织炎症。这赋予所述细菌用于治疗肝炎的潜能，所述肝炎的特征为大量肝细胞受到破坏并且在肝组织中存在炎症细胞。
根据持续时间可将肝炎分成两个亚类：急性肝炎(持续少于6个月)和慢性肝炎(持续多于6个月)。还可根据其病因对肝炎进行分类：例如，肝炎可包括感染性病毒性肝炎(例如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎以及戊型肝炎)，由其他病毒性疾病引起的肝炎(例如单核细胞增多症和细胞巨化病毒)，由严重细菌感染或阿米巴感染引起的肝炎，药物引起的肝炎，诸如酒精的毒素引起的肝炎，自身免疫性肝炎(其中大量肝细胞被患者自身免疫系统破坏)以及由先天性代谢性疾病引起的肝炎(例如威尔森氏病(机体铜代谢紊乱)和血色素沉着病(机体铁代谢紊乱))。
在一个实施方式中，用于本发明的双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))可用于减轻肌肉组织炎症。这赋予所述细菌用于治疗肌炎(其中肌肉纤维和皮肤发生炎症和损伤，导致肌力减弱)的潜能。
肌炎有数种类型，其影响到机体的不同部分。根据本发明可以治疗的肌炎的特定形式包括：多肌炎(PM)，其中机体许多部分的肌肉，特别是最接近躯干的那些部分的肌肉发生炎症；皮肌炎(DM)，其中通过损害向肌肉和皮肤供应血液的毛细血管而同时影响到肌纤维和皮肤；包涵体肌炎(IBM)，其特征为包括腕或指在内的全身肌力逐渐减弱，发生吞咽困难，以及前臂和/或股肌萎缩；幼年性肌炎(JM)，其中涉及儿童肌力减弱、皮疹以及吞咽困难。
令人惊讶地，本发明的发明人发现本发明所涉及的双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))能够减轻哺乳动物脂肪组织炎症。据文献中的流行病学证据显示，人的炎症、肥胖以及胰岛素抗性之间具有统计学关系(Cani等，Diabetes,2007,56,1761-1772及其引用的参考文献)。该发现由此赋予了双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))可用于治疗哺乳动物肥胖、糖尿病以及相关病症、代谢性疾病以及心血管后果的潜能。
根据Berg和Scherer,Circulation Research,2005,96,939，最新证据凸显了脂肪组织在发生导致肥胖相关的血管病和心血管风险的全身炎症状态中的作用。循环炎症介体参与血管损伤和动脉粥样硬化改变的机制，这些炎症蛋白中的许多都直接由脂肪细胞和源自脂肪组织的巨噬细胞分泌。已经鉴定了使肥胖与提高的心血管风险相关联的数个因子。在这种情况下，脂肪细胞特异性分泌蛋白脂联素(adiponectin)是特别具有前景的候选物，其在肥胖中水平降低。
对脂肪细胞中的数个促炎症反应级联的靶向抑制代表了心血管疾病领域新的治疗机会。因此，预期脂肪组织炎症的抑制为心血管疾病的治疗提供了治疗益处。
根据本发明可使用双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))治疗的心血管疾病的实例包括动脉瘤、心绞痛、动脉粥样硬化、脑血管意外(中风)、脑血管疾病、充血性心力衰竭(CHF)、冠心病、心肌梗塞(心脏病发作)以及外周血管性疾病。
动脉瘤是由血管壁病变或减弱导致的血管局部充血性膨胀(气球样膨凸)。动脉瘤最常见于脑基底部(大脑动脉环)的动脉和主动脉(出心脏的主要动脉，所谓的主动脉瘤)。随着动脉瘤增大，破裂的风险增加，这可导致严重的出血或包括猝死在内的其他并发症。
心绞痛(angina pectoris，通常称为angina)是由于心肌缺血(血液缺乏和由此的氧供应缺乏)而导致的，通常是由于冠状动脉(心脏的血管)阻塞或痉挛而导致的严重胸痛。冠心病(心绞痛的主要病因)是由于心脏动脉的动脉粥样硬化而导致的。
动脉粥样硬化是由于脂肪物质(例如胆固醇)累积而导致的动脉壁增厚的病症。它是一种影响到动脉血管的综合征，是动脉壁的慢性炎症反应，很大程度上归因于巨噬细胞白细胞累积，且由低密度(特别是小颗粒)脂蛋白(携带胆固醇和甘油三酯的血浆蛋白)促进，而不能通过功能性高密度脂蛋白(HDL)从巨噬细胞适当地去除脂肪和胆固醇。动脉粥样硬化通常被称为动脉硬化或“毛状物附着(furring)”，通常因动脉内形成多发性斑块而导致。
中风是由于脑供血障碍导致的快速发生的脑功能丧失。这可能是由于血栓形成或栓塞引起的缺血(血液供应缺乏)或由于出血而导致的。因此，受影响的脑区不能发挥作用，从而导致机体一侧的一个或多个肢活动不能，语言理解或描述能力缺乏，或一侧视野不能看见并最终死亡。
脑血管疾病是一组与供应脑的血管疾病相关的脑机能障碍。高血压是损害与下层的胶原接触的血管内侧膜内皮的最重要原因，其中血小板在下层胶原累积而启动并不总是完整和完美的修复过程。持续性高血压永久改变血管结构，使其狭窄、僵硬、变形以及不平，使得较易受血压波动影响。睡眠过程中的血压降低可导致窄化血管中的血流显著降低，导致早晨缺血性中风，而血压突然升高则可引起血管破裂，导致日间兴奋过程中颅内出血。主要是老年、糖尿病、抽烟者或具有缺血性心脏病的人群患有脑血管疾病。所有动脉机能障碍相关的疾病都可归类在称为大血管疾病的疾病。这是过分简单的研究，由其使脂肪沉积物或血栓阻塞动脉。脑血管疾病的结果可包括中风，或者甚至有时包括出血性中风。在脑血管意外过程中，缺血或其他血管机能障碍可影响一者。
心力衰竭是其中的心输出量不足以用于机体需要的生理状态的通用术语。这可在心输出量低的情况下发生(常称为“充血性心力衰竭”)。心力衰竭的常见病因包括心肌梗塞和其他形式的缺血性心脏病、高血压、瓣膜性心脏病以及心肌病。
冠心病(或冠状动脉心脏病)是指冠状动脉循环不能向心肌和周围组织供应恰当的循环。它通常等同于动脉粥样硬化性冠状动脉心脏病，但冠状动脉疾病可归因于其他原因，例如冠状血管痉挛。狭窄可能是由于痉挛引起的。
当到达心脏部分的血液供应被阻断而导致某些心脏细胞死亡时，发生心肌梗塞(通常称为心脏病发作)。这最常归因于易损的动脉粥样硬化斑块(动脉壁中脂质(如胆固醇)和白细胞(特别是巨噬细胞)的不稳定积聚)破裂之后冠状动脉阻塞(阻滞)。所导致的缺血(血液供应受限)和氧不足，如果足够长的时间不处理，则可导致心肌损伤和/或坏死(梗塞)。
外周血管性疾病(PVD)，也称为外周动脉性疾病(PAD)或外周动脉闭塞性疾病(PAOD)，包括由手臂和腿中的大动脉闭塞引起的所有疾病。PVD可归因于动脉粥样硬化，导致狭窄的炎症过程、栓塞或血栓形成，其导致急性或慢性缺血(血液供应缺乏)，通常发生在腿部。
在本发明的范围内考虑到本发明的实施方式可以组合，使得本文所述的任何特征均的组合也包括在本发明的范围内。特别地，在本发明的范围内考虑到可同时体现所述细菌的任何治疗效果。
膳食
如上所述，用本发明的细菌治疗的糖尿病和/或肥胖哺乳动物可摄取高脂肪膳食，同时减轻其病症的代谢性后果。在本说明书中，术语“高脂肪膳食”是指通常来自脂肪的卡路里占至少20％、优选至少25％、例如至少30％、例如至少35％、例如至少40％、例如至少45％、例如至少50％、例如至少55％、例如至少60％、例如至少65％、例如至少70％、例如至少75％、例如至少80％、例如至少85％、例如至少90％的膳食。
在一些实施方式中，使用本发明的细菌治疗的哺乳动物可在治疗过程中摄取低碳水化合物膳食。在本说明书中，术语“低碳水化合物膳食”是指来自碳水化合物的卡路里通常占不超过50％、例如不超过45％、例如不超过40％、例如不超过3例如不超过5％、例如不超过30％、例如不超过25％、例如不超过20％、例如不超过15％、例如不超过10％、例如不超过5％、例如不超过2％、例如不超过1％、例如不超过0.5％、例如不超过0.2％的膳食。
组合物
尽管可根据本发明单独施用双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))(即，无任何支持体、稀释剂或赋形剂)，但通常和优选地在作为产品一部分、特别是作为食品、膳食补充剂或药用制剂的组分的支持体上或于其中施用双歧杆菌和(乳杆菌(如果存在的话))。这些产品通常含有本领域技术人员公知的另外的组分。
任何可获益于所述组合物的产品都可用于本发明。这些产品包括但不限于食品，特别是水果蜜饯和奶类食品和源自奶类食品的产品以及药剂产品。在本文中，双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))可被称为“本发明的组合物”或“所述组合物”。
食品
在一个实施方式中，根据本发明，将双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))应用于食品中，例如食品补充剂、饮料或乳粉。本文中，术语“食品”以其广泛意义来使用并且包括人用食物以及动物用食物(即饲料)。在优选的方面，食品用于人摄食。
食物可以是溶液或固体形式，这取决于用途和/或应用方式和/或施用方式。
当本发明的组合物用作诸如功能性食物的食物或用于其制备中时，所述组合物可与一种或多种以下物质组合使用：营养上可接受的载体、营养上可接受的稀释剂、营养上可接受的赋形剂、营养上可接受的辅剂、营养上的活性成分。
作为实例，本发明的组合物可以用作下述产品的成分：软饮料、果汁或包含乳清蛋白的饮料、保健茶、可可饮料、乳饮料和乳酸菌饮料、酸奶和饮用酸奶、干酪、冰淇淋、水冰和甜品、糖果、饼糕和制蛋糕用混合料、点心、平衡食品和饮料、水果馅、保健釉、巧克力焙烤馅、干酪蛋糕调味馅、果味蛋糕馅、蛋糕和炸面圈糖衣、即食型焙烤用夹心稀奶油、曲奇饼干用馅、即用型焙烤馅、低热量馅、成人营养饮料、酸化的大豆/果汁饮料、无菌的/杀菌的巧克力饮料、吧用混合物、饮料粉、钙强化大豆/普通乳和巧克力乳、钙强化咖啡饮料。
所述组合物可以进一步用作食品中的成分，例如美式干酪沙司、用于干酪碎和干酪丝的抗结块剂、薄片食品蘸料、奶油干酪、干式混合搅打发泡的糕点表面装饰用无脂肪酸性稀奶油(dry blended whip topping fat free sourcream)、冻融乳制品搅打发泡稀奶油(freeze/thaw dairy whipping cream)、冻融稳定性搅打发泡顶端附加物(freeze/thaw stable whipped tipping,)、低脂清淡天然切达干酪、低脂瑞士风格酸奶、充气冷冻甜品、硬包装冰淇淋、硬包装冰淇淋的友好性、经济性改善性和嗜好性标签、低脂冰淇淋：软性食品、烤肉酱、干酪浸渍酱、生干酪调味料、干混合Alfredo酱、混合干酪酱、干混合番茄酱和其他。
此处所用的术语“乳制品”意在包括包含动物和/或植物来源的乳的介质。作为动物来源的乳可以提及的有奶牛的、绵羊的、山羊的或水牛的乳。作为植物来源的乳可以提及的是能够用于本发明的植物来源的任何可发酵物质，特别是来源于大豆、稻或谷类。
还更优选地，本发明应用的食品是发酵乳或母乳化乳。
对于某些方面来说，优选地本发明可以与酸奶产品组合使用，所述酸奶产品例如发酵型酸奶饮料、酸奶、饮用酸奶、干酪、发酵型奶油、基于乳的甜品及其他。
合适地，所述组合物可以进一步用作一种或多种下述应用中的成分：干酪应用、肉应用，或包含保护性培养物的应用。
本发明还提供制备食物或食物成分的方法，该方法包括将本发明的组合物与另外的食物成分混合。
有利地，本发明涉及已经与本发明的组合物(和任选地与其他组分/成分)接触的产品，其中以能够改进所述产品的营养和/或健康益处的量使用所述组合物。
本文使用的术语“接触”是指将本发明的组合物间接或直接应用于产品。可以使用的应用方法的实例包括但不限于，在包含沙司组合物的材料中处理所述产品，通过将所述组合物与所述产品混合而直接应用，喷涂所述组合物到所述产品表面上或将所述产品浸渍于所述组合物的制备物中。
当本发明的产品是食品时，优选将本发明的组合物与所述产品混合。可选择地，可将所述组合物包括在所述食品的乳剂或原料中。在进一步的选择中，所述组合物可以作为调味品、釉料、着色剂混合物等应用。
对于一些应用，重要的是使所述组合物在要受影响/处理的产品表面上是可用的或使其对于要受影响/处理的产品表面是可用的。这使得所述组合物能够产生下述有利特征中的一个或多个：营养和/或健康益处。
本发明的组合物可以用于以受控量的活微生物散布、涂覆和/或浸渍产品。
优选地，将所述组合物用于发酵乳或蔗糖强化乳或具有蔗糖和/或麦芽糖的乳介质，其中可以将包含所述组合物全部组分(即本发明的所述微生物)的所得介质作为成分以合适浓度(例如以在终产品中提供106-1010cfu的每日剂量的浓度)添加到酸奶中。可以在酸奶发酵之前或之后使用本发明的微生物。
在一些方面，将本发明的微生物用作动物饲料，或在动物饲料的制备中使用，所述动物饲料例如牲畜饲料，特别是家禽(例如鸡)饲料，或宠物食物。
有利地，当所述产品是食品时，双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))应在由零售商公开销售的正常“最迟销售”日期或“产品有效”日期内保持有效。优选地，有效期应该延长至这些日期之后，直到正常的质量保证期结束食物腐败开始变得明显时。期望的时间长度和正常的储藏期限随食品不同而不同，并且本领域普通技术人员将会认识到储藏期限将依据食品类型、食品大小、储藏温度、加工条件、包装材料和包装设备而不同。
食物成分
本发明的组合物可以用作食品成分和/或饲料成分。
本文所用的术语“食品成分”或“饲料成分”包括作为营养补充剂添加到功能性食物或食品的制剂或能够作为营养补充剂添加到功能性食物或食品的制剂。
所述食物成分可以是以溶液形式或作为固体——取决于用途和/或应用方式和/或施用方式。
食品补充剂
本发明的组合物可以是食品补充剂或可以添加到食品补充剂(本文也称为膳食补充剂)中。
功能性食品/食物
本发明的组合物可以是功能性食品或可以添加到功能性食品中。
本文所使用的术语“功能性食物/食品”是指不但能够提供营养效果，而且能够为消费者提供进一步的有益效果的食物。
因此，功能性食品是其中掺入了某些组分或成分(例如本文所描述的那些)的普通食物，所述组分或成分赋予食品特定功能，例如医学或生理学益处，而不只是纯营养效果。
尽管没有功能性食物的法定定义，对本领域感兴趣的大多数参与者认为功能性食物是作为除基本营养效果外还具有特定健康效果的市售食物。
一些功能性食物是营养制品。这里，术语“营养制品”意指不但能够提供营养效果和/或味觉满足，而且能够向消费者提供治疗(或其他有益的)效果的食物。营养制品超越了食物和药物之间的传统界线。
药物(Medicament)
本文使用的术语“药物”包含在人类医学和兽医学中使用的用于人和动物的药物。此外，本文使用的术语“药物”意指提供治疗效果和/或有益效果的任何物质。本文使用的术语“药物”并不一定限于需要市场准入的物质，还可以包括能够用于化妆品、营养制品、食物(包括例如饲料和饮料)、益生菌培养物和天然药物的物质。此外，本文所使用的术语“药物”还包括被设计用于掺入动物饲料的产品，例如掺入牲畜饲料和/或宠物食物的产品。
药剂(Pharmaceutical)
本发明的组合物可以用作药剂或用于药剂的制备。本文的术语“药剂”以广义使用，而且包含用于人的药剂以及用于动物的药剂(即兽医应用)。在优选的方面中，所述药剂是用于人用和/或用于畜牧业。
所述药剂可以用于治疗目的，其本质上可以是治愈性的或减轻性的或预防性的。所述药剂甚至可以用于诊断目的。
药学上可接受的支持体可以是例如以压制片剂、片剂、胶囊、软膏剂、栓剂或可饮用溶液的形式的支持体。其他合适的形式将在下文提供。
当用作药剂或用于药剂的制备时，本发明的组合物可以与下述一种或多种物质组合使用：药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的辅剂、药用活性成分。
所述药剂可以是以溶液形式或作为固体，这取决于用途和/或应用方式和/或施用方式。
本发明的双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))可以用作药剂成分。本发明中，所述组合物可以是单一的活性组分或者所述组合物可以是多种(两种或更多种)活性组分中的至少一种。
所述药剂成分可以是溶液形式或作为固体，这取决于用途和/或应用方式和/或施用方式。
不论是在单独使用时还是在与其他组分或成分组合存在时，本发明的双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))都可以以任何合适的形式来使用。本发明所使用的乳酸菌在本文中可被称为“组合物”。同样地，包含本发明组合物和其他组分和/或其他成分(即诸如食物成分、功能性食物成分或药剂成分的成分)的组合可以以任何合适的形式来使用。
本发明的双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))可以以固体或液体制剂的形式或其替代的形式来使用。固体制剂的实例包括但不限于片剂、胶囊、粉剂(dust)、粒剂和散剂(powder)，其可以是可湿的、喷雾干燥的或冷冻干燥的。液体制剂的实例包括但不限于水溶液、有机溶液或含水有机溶液、悬浮液和乳剂。
所述形式的合适实例包括下述中的一种或多种：片剂、丸剂、胶囊、胚珠制剂(ovule)、溶液或悬浮液，其可以包含调味剂或着色剂，用于立即释放、迟延释放、改进释放、持续释放、脉冲释放或受控释放应用。
作为实例，如果本发明的组合物以片剂的形式使用，例如用作功能性成分，所述片剂也可以包含下述中的一种或多种：赋形剂，如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；崩解剂，如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；粒化粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶；也可以包括润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石。
可用于制备所述形式的营养上接受的载体的实例包括，例如水、盐溶液、醇、硅酮、蜡、凡士林油、植物油、聚乙二醇、丙二醇、脂质体、糖、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、表面活性剂、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、石油脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等。
优选用于所述形式的赋形剂包括乳糖(lactose)、淀粉、纤维素、乳糖(milksugar)或高分子量聚乙二醇。
对于含水悬浮液和/或酏剂，本发明的组合物可以与各种甜味剂或调味剂、色素或染料组合，可以与乳化剂和/或悬浮剂组合，并且可以与稀释剂例如水、丙二醇和甘油组合，以及可以与它们的组合进行组合。
所述形式也可以包括明胶胶囊；纤维胶囊、纤维片剂等；或甚至纤维饮料。
所述形式的进一步实例包括乳膏。对于一些方面，可以将本发明中所使用的微生物用在，例如药用乳膏和/或化妆用乳膏(例如防晒乳膏和/或晒后乳膏)中。
一方面，根据本发明的组合物可以以气雾剂形式施用，例如经由鼻喷雾的方式，例如用于施用于呼吸道。
组合
本发明的组合物可另外含有一种或多种益生元。益生元是一系列功能性食品，被定义为不可消化的食品组分，其通过选择性刺激结肠中的一种或有限种类细菌(特别的为但非排他性的为益生菌、双歧杆菌和/或乳酸细菌)的生长和/或活性而对宿主产生有益影响，并由此改善宿主健康。通常，益生元是碳水化合物(例如寡糖)，但该定义不排除非碳水化合物。最常见的益生元形式在营养上分类为可溶性纤维。在某种程度上，许多形式的膳食纤维都表现出一定水平的益生性效果。
在一个实施方式中，益生元是一种选择性发酵成分，其使得对宿主健康和幸福赋予益处的胃肠道微生物群的组成和/活性具有特定改变。
合适地，根据本发明可以以0.01至100g/天、优选0.1至50g/天、更优选0.5至20g/天的量使用所述益生元。在一个实施方式中，根据本发明可以以1至100g/天、优选2至9g/天、更优选3至8g/天的量使用所述益生元。在另一个实施方式中，根据本发明可以以5至50g/天、优选10至25g/天的量使用益生元。
益生元的膳食来源的实例包括大豆、胰岛素源(例如菊芋(Jerusalemartichoke)、豆薯以及菊苣根)、生燕麦、未精制的小麦、未精制的大麦和雪莲果(yacon)。
合适的益生元的实例包括藻酸盐、黄原胶、果胶、刺槐豆胶(LBG)、菊粉(inulin)、古尔胶(guar gum)、低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide，GOS)、低聚果糖(fructo-oligosaccharide，FOS)、聚葡萄糖(即)、乳糖醇、乳蔗糖(lactosucrose)、大豆寡糖、异麦芽酮糖(PalatinoseTM)、低聚异麦芽糖、低聚葡糖和低聚木糖、低聚甘露糖、β-葡聚糖、纤维二糖、棉子糖、龙胆二糖、蜜二糖、木二糖、环糊精、异麦芽糖、海藻糖、水苏四糖、潘糖、普鲁兰糖、毛蕊花糖、半乳甘露聚糖以及所有形式的抗性淀粉。益生元的特别优选的实例是聚葡萄糖。
在一些实施方式中，根据本发明的双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))细菌以及益生元的组合在某些应用中表现了协同效应(即，大于细菌单独使用时的累加作用)。不希望受理论限制，认为这样的组合能够选择性刺激结肠中的双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))的生长和/或活性，并由此改善宿主健康。
在一个实施方式中，根据本发明，可将双歧杆菌和乳杆菌(如果存在的话)与一种或多种抗糖尿病药组合使用。可用于这种组合的口服抗糖尿病药的实例包括双胍类(例如二甲双胍)，磺酰脲类(例如氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲(GlyburideTM)、甲磺吡脲、格列美脲、吡磺环己脲、格列喹酮、甲磺氮卓脲或甲苯磺丁脲)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡玻糖、米格列醇或伏格列波糖)，噻唑烷二酮类(TZD)(例如匹格列酮、利格列酮或罗格列酮)、格列奈类(例如普兰林肽、瑞格列奈或米格列奈)，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂(例如阿洛列汀、沙格列汀、西塔列汀或维格列汀)，胰高血糖素样肽-1类似物(例如艾塞那肽、利拉鲁肽或阿必鲁肽)，糊精类似物(例如普兰林肽)，速效胰岛素类似物(例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素以及谷赖胰岛素)，长效胰岛素类似物(甘精胰岛素、地特胰岛素)，双重PPAR激动剂(例如阿格列扎)以及SGLT2抑制剂(例如dapagliflozin、remogliflozin以及舍格列净)。特别优选的实例是二甲双胍。
上述用于本发明的组合的抗糖尿病药的施用剂量、模式和配制对于本领域技术人员来说是非常显而易见的。合适地，可以以1μg至10g/天、优选10μg至5g/天、更优选0.1mg至2g/天的量使用所述抗糖尿病药。在一个实施方式中，可以以1mg至1g/天、优选5至500mg/天的量使用所述抗糖尿病药。
在一个实施方式中，根据本发明，双歧杆菌(和乳杆菌(如果存在的话))可与益生元(如上文所描述和例示的)以及抗糖尿病药(如上文所描述和例示的)组合使用。
优选地，用于所述组合(与益生元、抗糖尿病药或二者均有)的双歧杆菌是动物双歧杆菌种。更优选地，用于所述组合的双歧杆菌是动物双歧杆菌乳亚种。在一个特别优选的实施方式中，用于所述组合的细菌为动物双歧杆菌乳亚种菌株420(B420)。
合适地，用于所述组合的益生元是聚葡萄糖。
合适地，用于所述组合的抗糖尿病药是二甲双胍。
在一个特别优选的实施方式中，用于所述组合的细菌是动物双歧杆菌乳亚种菌株420(B420)，所述益生元是聚葡萄糖，所述抗糖尿病药是二甲双胍。
在另一个实施方式中，根据本发明，益生元可与抗糖尿病药组合使用，但是要在无双歧杆菌、乳杆菌或其他用于本发明其他实施方式的其他细菌的情况下组合使用。
因此，另一方面，本发明包括益生元或其混合物与抗糖尿病药或其混合物的组合。
又一方面，本发明包括含有益生元或其混合物和抗病毒药或其混合物的食品或食品中间物。
又一方面，本发明包括药用组合物，该药用组合物含有益生元或其混合物和抗糖尿病药或其混合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
一方面，本发明包括益生元或其混合物和抗糖尿病药或其混合物的组合在制备治疗哺乳动物的糖尿病(优选的但非排他性的为2型糖尿病)的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
另一方面，本发明包括益生元或其混合物和抗糖尿病药或其混合物的组合在制备治疗哺乳动物葡萄糖耐受不良的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
另一方面，本发明包括益生元或其混合物和抗糖尿病药或其混合物的组合在制备使哺乳动物胰岛素敏感度正常化的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
还一方面，本发明包括益生元或其混合物和抗糖尿病药或其混合物的组合在制备提高哺乳动物进食胰岛素分泌的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
还一方面，本发明包括益生元或其混合物和抗糖尿病药或其混合物的组合在制备降低哺乳动物空腹胰岛素分泌的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
另一方面，本发明包括益生元或其混合物和抗糖尿病药或其混合物的组合在制备改善哺乳动物葡萄糖耐受的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
又一方面，本发明包括益生元或其混合物和抗糖尿病药或其混合物的组合在制备治疗哺乳动物代谢综合征的食品、膳食补充剂或药物中的用途。
在该实施方式中，可用于这种组合的合适的益生元的实例包括藻酸盐、黄原胶、果胶、刺槐豆胶(LBG)、菊粉、古尔胶、低聚半乳糖(GOS)、低聚果糖(FOS)、聚葡萄糖(即)、乳糖醇、乳蔗糖、大豆寡糖、异麦芽酮糖(PalatinoseTM)、低聚异麦芽糖、低聚葡糖和低聚木糖、低聚甘露糖、β-葡聚糖、纤维二糖、棉子糖、龙胆二糖、蜜二糖、木二糖、环糊精、异麦芽糖、海藻糖、水苏四糖、潘糖、普鲁兰糖、毛蕊花糖、半乳甘露聚糖以及所有形式的抗性淀粉。益生元的特别优选的实例是聚葡萄糖。
在该实施方式中，可用于这种组合的口服抗糖尿病药的实例包括双胍类(例如二甲双胍)，磺酰脲类(例如氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲(GlyburideTM)、甲磺吡脲、格列美脲、吡磺环己脲、格列喹酮、甲磺氮卓脲或甲苯磺丁脲)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡玻糖、米格列醇或伏格列波糖)，噻唑烷二酮类(TZD)(例如匹格列酮、利格列酮或罗格列酮)，格列奈类(例如普兰林肽、瑞格列奈或米格列奈)，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂(例如阿洛列汀、沙格列汀、西塔列汀或维格列汀)，胰高血糖素样肽-1类似物(例如艾塞那肽、利拉鲁肽或阿必鲁肽)，糊精类似物(例如普兰林肽)，速效胰岛素类似物(例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素以及谷赖胰岛素)，长效胰岛素类似物(甘精胰岛素、地特胰岛素)，双重PPAR激动剂(例如阿格列扎)以及SGLT2抑制剂(例如dapagliflozin、remogliflozin以及舍格列净)。特别优选的实例是二甲双胍。用于该实施方式的组合的上述抗糖尿病药的剂量、施用模式和配制对于本领域技术人员来说是非常显而易见的。
在该实施方式中，用于所述组合的益生元优选为聚葡萄糖，用于所述组合的抗糖尿病药为二甲双胍。
在该组合中，合适地，可以以0.01至100g/天、优选0.1至50g/天、更优选0.5至20g/天的量使用所述益生元。在一个实施方式中，可以以1至100g/天、优选2至9g/天、更优选3至8g/天的量使用所述益生元。在另一个实施方式中，可以以5至50g/天、优选10至25g/天的量使用所述益生元。
在该组合中，合适地，可以以1μg至10g/天、优选10μg至5g/天、更优选0.1mg至2g/天的量使用抗糖尿病药。在一种实施方式中，可以以1mg至1g/天、优选5至500mg/天的量使用抗糖尿病药。
实施例1
材料与方法
动物模型和益生菌处理
给一批50只10周龄的C57Bl/6雄性小鼠饲喂正常饲料(NC)(A03,SAFE,Augy,France)或高脂肪膳食(HFD)(包含72％脂肪(玉米油和猪油)、28％蛋白质以及<1％碳水化合物)(SAFE,Augy,France)持续4周。该膳食特别有利于在发生肥胖之前诱导糖尿病(见，例如，Cani等，2008“Role of gutmicroflora in the development of obesity and insulin resistance following high-fatdiet feeding”.Pathol Biol(Paris)；Cani等，Diabetes 2008,57,1470-81；Knauf等，Endocrinology 2008,149,4768-77；Cani等，Diabetologia 2007,50,2374-83；Cani等，Diabetes 2007,56,1761-1772以及Turini等，Swiss Med Wkly 2007,137,700-4)。
给小鼠进行腹腔葡萄糖耐受试验。计算曲线下面积，并根据不同试验组或每组10只小鼠(10只小鼠/组)均匀分配小鼠。使用基础饲料(n＝10)或高脂肪膳食(HFD)(n＝40)再饲喂小鼠4周。如下所述每天处理HFD小鼠，持续4周：1.媒介处理；2.动物双歧杆菌乳亚种菌株420(B420)(每只小鼠109个细菌)；3.嗜酸乳杆菌NCFM(每只小鼠109个细菌)；4.NCFM+B420(每只小鼠5×108B420+5×108NCFM)。然后如下所述进行腹腔试验。将小鼠圈养在受控环境中(颠倒的12小时日光循环，上午10:00时闭光)。
体重评价
从研究膳食施用开始(在益生菌施用之前4周)，至益生菌处理6周(直至处死)，每周对小鼠称重。
机体组成
使用ECO-MRI每月测量小鼠机体组成。测量总机体脂肪量、总瘦体重、总水量、游离水含量、皮下脂肪组织重量、肠系膜脂肪组织重量以及肝重。
葡萄糖耐受
在施用研究膳食4周之后(于补充益生菌之前)检测葡萄糖耐受，以确保HFD小鼠的葡萄糖不耐受和糖尿病状态，并在施用益生菌后4周检测葡萄糖耐受。简言之，将20％葡萄糖(1g/kg)注射至6小时空腹小鼠的腹腔内。在葡萄糖激发(glucose challenge)前30分钟时、葡萄糖激发时以及葡萄糖激发后30、60以及90分钟时，使用葡萄糖计(ACCU-check Active,Roche,Meylan,France)由3.5μL尾静脉采血检测血糖。
血胰岛素
检测空腹状态和进食状态的血胰岛素浓度。
胰岛素敏感度
在完成益生菌处理时，给小鼠进行股内手术，其中在股内置有导管用于进一步的静脉输注。在试验日(输注)开始前4天植入所述股内静脉导管。试验日，给小鼠空腹5小时。在氚标记的葡萄糖存在下，进行高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术3小时，以测定葡萄糖转化率。同时输注冷葡萄糖以维持血糖正常。
炎症标志物(实时定量PCR)
通过定量RT-PCR分析测量炎症标志物TNFα、IL-1β、PAI-1、IL6 mRNA的浓度而检测脂肪、肝脏以及肌肉组织的炎症状态。使用TriPure试剂(Roche,Basel,Switzerland)从移植的脂肪垫和受体的皮下脂肪、肝脏以及肌肉组织提取总mRNA。如Cani等，Diabetes 2007,56,1761-1772所述，使用AbiPrism7900序列检测系统仪器和软件(Applied Biosystems,Foster City,CA,USA)进行PCR。使用RPL19 rRNA作为内标对各mRNA的浓度进行标准化，以用于各样品的RNA上样。
结果
葡萄糖耐受
如图1所示，所有饲喂高脂肪膳食4周的小鼠组都具有葡萄糖不耐受和糖尿病。在B420处理后，小鼠的特征为葡萄糖耐受得到改善(图2)。仅B420获得了显著的降低，对于单独NCFM或NCFM和B420的组合获得了健康受益的趋势。因此，得出结论：B420处理开始改善葡萄糖耐受。更长时间的处理可能对血糖谱具有更大的影响。
小鼠机体组成
数据显示使用B420和B420与NCFM的组合的益生菌处理4周降低了HFD对于机体脂肪量增加的影响(图3)。未观察到所述处理对于瘦体重、游离水重量以及总水重量的影响(图4、5和6)。
特别地，图3显示了B420处理和B420+NCFM组合在降低高脂肪膳食对于机体脂肪量增加的影响中的作用(其中，左柱体现了处理前的结果，右柱体现了处理后的结果)。图3中，*表示与同组的非处理小鼠显著不同的结果。利用B420或B420和NCFM的组合观察到体重少量增加。然而，由于HFD结果显示HFD摄入应显著增加小鼠的机体脂肪量，这代表了未处理的HFD小鼠的显著改善。
由于所述处理对于瘦体重、游离水重以及总水重未显示影响，可从以上得出结论，所获得的体重差异仅与脂肪组织相关。
各组织重量
数据显示B420和B420+NCFM减少肠系膜脂肪组织重量。未观察到皮下脂肪组织或肝脏重量的差异(图7、8和9)。
特别地，图8显示了对使用益生菌处理的高脂肪膳食饲喂的小鼠中肠系膜脂肪组织重量的影响。单独B420或其与NCFM的组合获得了显著结果(当与未处理的HFD组比较时，获得了<0.05的P值)。B420和B420+NCFM处理的小鼠的特征是肠系膜脂肪量较少。
另外，图9显示了对使用益生菌处理的高脂肪膳食饲喂的小鼠的肝重的影响。未观察到显著的差异，再次显示体重差异与肝重无关。
体重增加
图10显示了在对于高脂肪膳食饲喂小鼠施用益生菌之前和之后的体重增加。B420和B420+NCFM处理的小鼠的体重增加均低于未使用益生菌处理的HFD饲喂小鼠或单独使用NCFM处理的小鼠。单独B420或其与NCFM的组合获得了统计学显著结果：单独NCFM观察到向下趋势(与未处理的HFD饲喂小鼠相比)。
血胰岛素浓度
评价空腹和进食状态下的血胰岛素浓度。数据显示，在空腹状态下B420处理组的特征为空腹高胰岛素血症正常化(图11)。在进食状态下所有益生菌处理均改善了葡萄糖胰岛素分泌。
这些结果具有显著意义，原因是在空腹状态的健康、非糖尿病受试者中观察到低水平的胰岛素(即基础水平的胰岛素)。单独B420观察到统计学显著结果。
具有进一步显著意义的是，在进食状态的健康、非糖尿病受试者中观察到高水平的胰岛素。单独B420、单独NCFM以及这二者的组合均获得了统计学显著结果。
胰岛素敏感度
图12显示了在通过血糖钳夹方法钳夹在高胰岛素正葡萄糖状态下的高脂肪膳食饲喂的小鼠。数据显示B420处理的小鼠的特征为胰岛素敏感度正常化。*与HFD小鼠相比p<0.05。然而，在NCFM存在下，未观察到该作用。
这些结果具有显著意义，原因是胰岛素敏感度提供了胰岛素行为与葡萄糖消耗之间的关联。B420显示的结果具有特别的意义，原因是与仅靶向空腹胰岛素、胰岛素敏感度或进食胰岛素的经典抗糖尿病药相比，其对于所有这些因素均有影响。
肝组织炎症
在考虑所有细胞因子的mRNA浓度时，HFD诱导肝脏组织的炎症(图13和14)。益生菌处理对肝脏组织具有明显的抗炎症作用。这在用NCFM处理时尤其明显。并且，使用NCFM和B420组合处理降低了炎症的减轻，而单独B420处理对炎症的减轻程度较低。
肌肉组织炎症
高脂肪膳食还在肌肉组织中诱导炎症，但该炎症诱导不如在脂肪组织中那样强(图15和16)。使用B420+NCFM和单独NCFM的益生菌处理倾向于降低肌肉组织炎症，但作用不如对脂肪组织或肝组织那样明显。
脂肪组织炎症
高脂肪膳食明显诱导皮下脂肪组织炎症(图17和18)。B420处理和B420+NCFM处理均显示了强的抗炎症作用。使用NCFM处理导致对组织炎症较不一致的作用，但具有减轻炎症的共同趋势。
总而言之，益生菌显示了广泛的抗炎症作用，其在脂肪组织和肝组织中具有最显著的影响。值得注意的是，抗炎症作用具有差异性，并且取决于组织以及益生菌处理。
实施例2
材料与方法
如实施例1所述，给一批10周龄的C57Bl/6雄性小鼠饲喂高脂肪膳食(HFD)(包含72％脂肪(玉米油和猪油)、28％蛋白质以及<1％碳水化合物)(SAFE,Augy,France)持续4周。给小鼠进行腹腔葡萄糖耐受试验。计算曲线下面积，并根据不同试验组或每组10只小鼠(10只小鼠/组)均匀分配小鼠。使用高脂肪膳食(HFD)再饲喂小鼠4周。如下所述每天处理HFD小鼠，持续4周：使用B420(每只小鼠109个细菌)；聚葡萄糖(PDX)(0.2g/天)；抗糖尿病药二甲双胍(MET)(2mg/mL饮用水)；以及这些的各种组合。使用盐水处理对照小鼠。将小鼠圈养在受控环境中(颠倒的12小时日光循环，上午10:00时闭光)。检测空腹状态血浆的血糖、胰岛素浓度以及HOMA-IR。
结果
与对照相比，使用单独B420或B420与聚葡萄糖的组合处理降低了空腹血糖。单独二甲双胍对于空腹血糖无影响，但二甲双胍与聚葡萄糖的组合却有效(图19)。
使用B420处理降低了空腹血胰岛素。添加聚葡萄糖进一步改善了该作用，这提示所述组合具有协同作用。二甲双胍降低了空腹血胰岛素，但将B420与二甲双胍一起添加进一步改善了该作用(图20)。
使用B420处理降低了空腹HOMA-IR。添加聚葡萄糖与B420进一步改善了该作用，这说明该组合具有协同作用。添加二甲双胍至B420或B420+聚葡萄糖进一步改善了该作用(图21)。
上述说明中提及的所有出版物均在此通过引用并入本文。在不偏离本发明范围和精神的情况下，对于所描述的本发明方法和系统的各种修改和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的。尽管已经结合特定优选的实施方式描述了本发明，但应理解，所要求保护的本发明不应不适当地限于这些特定实施方式。实际上，预期对于生物化学和生物技术领域的技术人员来说显而易见的用于实施本发明的所述方式的各种修改将落在下列权利要求的范围内。

Claims (17)

1.双歧杆菌属(Bifidobacterium)的细菌或其混合物在制备食品、膳食补充剂或药物中的用途，所述食品、膳食补充剂或药物用于治疗哺乳动物的一种或多种下列(a)至(c)的疾病和病症：
(a)减轻组织炎症；
(b)治疗肝炎；以及
(c)治疗肌炎。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述发生炎症的组织选自肝组织、肌肉组织或脂肪组织。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肝炎选自感染性病毒性肝炎、由其他病毒性疾病引起的肝炎、由严重细菌感染或阿米巴感染引起的肝炎、药物引起的肝炎、诸如酒精的毒素引起的肝炎、自身免疫性肝炎以及由先天性代谢性疾病引起的肝炎。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述感染性病毒性肝炎选自甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎或戊型肝炎。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肌炎选自多肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎或幼年性肌炎。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其中，需要所述治疗的所述哺乳动物摄入高脂肪膳食。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中，所述双歧杆菌是益生性双歧杆菌或其混合物。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其中，所述双歧杆菌选自以下种：乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidium)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)、链状双歧杆菌(Bifidobacteriumcatenulatum)、假链状双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、青春双岐杆菌(Bifidobacterium adolescentis)和角形双歧杆菌(Bifidobacteriumangulatum)，及其任何混合物。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述双歧杆菌是动物双歧杆菌种的细菌。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述双歧杆菌是动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)的细菌。
11.根据权利要求9或10所述的用途，其中，所述双歧杆菌是动物双歧杆菌乳亚种菌株420(B420)。
12.根据权利要求1-11任一项所述的用途，其中，所述食品、膳食补充剂或药物包含另外的细菌乳杆菌属的细菌。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述另外的细菌是嗜酸乳杆菌种(Lactobacillus acidophilus)的细菌。
14.根据权利要求13所述的用途，其中，所述另外的细菌是嗜酸乳杆菌菌株NCFM(ATCC PTA-4797)。
15.根据权利要求1-14任一项所述的用途，其中，所述食品、膳食补充剂或药物另外包含益生元。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述益生元选自由以下组成的组：藻酸盐、黄原胶、果胶、刺槐豆胶(LBG)、菊粉、古尔胶、低聚半乳糖(GOS)、低聚果糖(FOS)、聚葡萄糖、乳糖醇、乳蔗糖、大豆寡糖、异麦芽酮糖、低聚异麦芽糖、低聚葡糖、低聚木糖、低聚甘露糖、β-葡聚糖、纤维二糖、棉子糖、龙胆二糖、蜜二糖、木二糖、环糊精、异麦芽糖、海藻糖、水苏四糖、潘糖、普鲁兰糖、毛蕊花糖、半乳甘露聚糖或抗性淀粉。
17.根据权利要求15所述的用途，其中，所述益生元是聚葡萄糖。
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