CN104780829B - 用于放射性药物光学成像的样品腔室 - Google Patents

用于放射性药物光学成像的样品腔室 Download PDF

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Abstract

用于在一物体接收一剂放射性药物之后对来自所述物体的切伦科夫发光进行光学成像的设备，所述设备包括：不透光壳体，在所述不透光壳体中所述物体可收容在一样品位置上；成像装置；用于减轻样品位置和成像装置之间直接粒子冲击的装置；以及一个或多个光学元件，所述光学元件用于将来自所述不透光壳体中的切伦科夫光电子传送给所述成像装置。

Description

用于放射性药物光学成像的样品腔室
技术领域
本发明涉及用于放射性药物光学成像的方法和设备，具体地，涉及切伦科夫(Cerenkov)发光成像。具体地，本发明提供了样品成像腔室，该样品成像腔室可用于使用放射性药物光学成像对物体进行成像，例如，生物样品。
背景技术
Robertson等人观察到(参考2009年Phys Med Biol.杂志)在核医学检查中使用的某些诊断用放射性药物也可以被光学成像。特别地，由于切伦科夫发光现象，发射带电粒子(例如，α和β粒子)的放射性药物可生成可检测到的光。切伦科夫光子是由于组织中带电粒子的减速引起的。可发射带电粒子的放射性药物的光学成像被称为切伦科夫发光成像(CLI)。
CLI结合了光学成像的优点(包括高时空分辨率、低成本以及形状因子的优点)以及核成像的优点(包括放射性药物的分子特异性和广泛的商业可用性优点)。光学成像应被理解为包括紫外线波长到红外线的波长。
这在外科手术方面将是很被期望的，例如，可用于提供图像，以提示手术当中的外科医生。在这种场景下实现CLI的技术挑战在于切伦科夫发光为位于400-800nm的可见光谱。手术室中的背景照明会干扰和影响切伦科夫光谱。另外，背景照明会引起组织的可见光谱中的自体荧光，该自体荧光会与切伦科夫信号重叠。
US 2011/0250128文档、Holland等人在2011年的Mol成像杂志中发表的论文、Carpenter在2012年美国核医学杂志中发表的论文、US 2012/0220870文档、以及Kothapalli等人在2012年6月1日出版的生物医学光学速递期刊第三卷第六期描述了CLI方法和系统。
CLI利用层析成像技术生成3D图像也已经被提出，如WO 2012/083503以及钟(Zhong)等人在国际生物医学成像杂志的卷2011、编号为641318的文章所述。WO 2011/137247也描述了基于光强分布的切伦科夫光发光的3D成像方法。
发明内容
本发明涉及用于放射性药物光学成像的改进方法和设备，具体地，涉及用于临床设置中的样品成像和/或提供更有益于临床分析的图像。
具体地，本申请发明人发现例如在持续进行的外科手术中从一对象切除下来的组织样品等物体需要快速、高质量的成像。例如，在从一对象上移除异常(如癌症)组织的过程中，这将有益于外科医生能够在结束手术之前确认他们已经移除所有的异常组织。在这个过程中，通常的问题是异常组织的边缘部分被留下，而其如果在之后被检查到的话，则必须在进一步手术中被移除。因此，本发明申请的是提供一样品检查设备和方法，通过使用切伦科夫发光成像对切除的样品进行检测，以确认该样品的边缘没有异常组织(例如，癌症细胞)。本发明目的在于提供样品检测设备，该设备可在进行中的手术室中使用。
在第一方面中，本发明提供了用于在一物体(例如，组织样品)接收一剂放射性药物之后对来自所述物体的切伦科夫发光进行光学成像的设备，所述设备包括：
不透光壳体，在所述不透光壳体中所述物体可收容在一样品位置上；
用于查看所述壳体内部的成像装置；以及
一个或多个光学元件，所述光学元件用于将来自所述不透光壳体中的切伦科夫光子传送给所述成像装置；
其中，所述设备用于保护所述成像装置免受辐射冲击。
为了保护切伦科夫成像装置免受辐射冲击，该设备可包括防辐射罩，所述防辐射罩设置在所述壳体中的所述样品位置和所述成像装置之间。
可选地或附加地，所述成像装置相对所述样品位置被定位或安置，以最小化所述成像装置上的辐射冲击。
典型地，待成像物体可以为生物学物体。该物体的示例包括生物学标本或样品，例如，组织样品、其它生物学材料样品、植物体、细胞或动物，例如，啮齿动物。
该不透光壳体可采用任何适合的形式，其形式应与其作用一致，可几乎(以及优选完全地)将环境光排除出物体被收容的壳体。优选地，该成像装置接收的环境光度产生的光子通量应少于10倍于该放射性药物光子通量的光子通量，否则将很难或不可能看到切伦科夫图像。更优选地，由环境光线产生的光子通量不多于10倍于少于放射性药物通量的通量。来自放射性药物(例如，F18)的通量通常位于103至104光子/s/sr/cm2。
作为示例地，该壳体可以为不透光容器，例如，具有盖子的样品盘，该盖子具有不透明壁，以阻止环境光进入该容器的内部。为了方便，该容器可以是一次性的。在这种情况下，作为示例地，光学元件可以为纤维镜，其远端暴露在容器的内部，例如，通过容器壁中的密封开口或容器盖子暴露，容器的近端与位于容器外部的成像装置连接。
更优选地，该壳体为可再次使用的不透光样品成像腔室。物体移入和移出该腔室可以通过该腔室壁中的一扇门来实现，当该门被打开时，允许访问腔室的内部，当被关闭时，可保证与该腔室的围绕部件形成一不透光密封，以维持用于对物体进行成像的该腔室内部的不透光密封。方便地，该腔室的开关通常为多面体的(例如，长方体)，该腔的一完整侧壁(即一面)可打开以作为该门使用。
为了维持该腔室的不透光密封，优选地，围绕该门的整个周长存在一密封件，以当门被关闭时，用于在门和腔室壁的周围部件之间提供不透光密封。该密封件可安装在门上或该腔室的周边壁上，当门关闭时，该门低靠在该密封件上。该密封件可包括门上组件以及围绕件，当门关闭时，门上组件与围绕件相互啮合。优选地，该密封件为迷宫密封。
在一些实施例中，在腔室中设置有光传感器，可用于确认当门关闭时腔室是否是不透光的。在其他实施例中，由成像装置收集的图像可用于该确认(如下所述，具体地，该成像装置可配置以用于收集被照明图像)。
该壳体和门应由完全不透明材料制成，例如，2mm厚钢板。附加地，内表面优选地为具有低反射率的黑色，以吸收和漫射光。
样品位置可以简单地为该腔室的底部。尽管如此，优选地，提供一样品平台，该样品平台安装在腔室中，物体则可以放置在该样品平台上。该方式相对腔室中用于收集来自物体的切伦科夫光子、以传送给成像装置的光学元件(例如，透射)，可以更稳当地将物体放置在腔室中的正确位置。
在一些实施例中，相对该光学元件，在壳体中的该样品平台的位置可被调整，例如，以调整该样品平台(以及位于该平台上的物体)与光学元件之间的距离。在图像处理期间，该物体越靠近该光学元件(例如，透镜)，结果图像的空间分辨率越高，然而视场会更少。对于任何给定的图像处理，可以根据空间分辨率和视场之间期望平衡，选择该样品平台位置。该平台与光学元件之间间隔例如可在1cm至50cm之间调整。该样品平台可以被安装在电动千斤顶(例如，剪式千斤顶)上，以提供该移动。在一些实施例中，可使用位于该腔室外部的控制机构调整该千斤顶的高度。
在一些实施例中，在保持光学元件和平台之间间隔不变时，可以在其他维度调整该样品平台的位置，以相对该光学元件侧面地移动该物体。这有益于将物体的不同部分带入到该光学元件的视场中。
在一些实施例中，该物体可以被放入到一框架中，以防止该物体变形和/或以一已知的方式对物体进行空间定位以及安置。
该框架可由透明固体塑料、透明玻璃和/或透明塑料薄膜制成。该框架可以塑造为长方体，以将物体定位在正交方位。
该成像装置可以为电荷偶合器件(CCD)相机。优选地，电子倍增CCD(emCCD)相机被优选地用于获取低光度CLI图像。可能的可选成像装置可包括增强CCD、光子倍增管(PMT)阵列或通过一个或多个电极进行电子收集的微通道板。
当使用emCCD相机对切伦科夫光子进行成像时，EM增益通常被设置为至少100，优选地，至少200，更优选地至少大约300。更高的EM增益可以被使用。例如，对于光子计数，高达1000的增益可以被使用。当获取切伦科夫图像时，emCCD相机被冷却，典型地冷却至-80至-100度C。
当成像装置包括具有一表面(例如，CCD相机中探测器芯片的表面)的图像探测器时，切伦科夫光子冲击在该表面上，则该成像装置优选地被定位和/或定向，以使得该图像探测器表面偏离任何该壳体发射出的辐射(例如，偏离用于光学元件将切伦科夫光子传送到成像装置的孔)。附加地或可选地，该图像探测器表面被定向，以使得该图像探测器表面大体与从壳体发射出的辐射束平行(例如，与辐射束成少于45度的角，优选地，位于大约0度至20度之间，更优选地，位于0度至10度之间)。在一些实施例中，图像探测器表面大体与该图像探测器靠近的、该腔室的壁垂直。这可以最小化该探测器表面直接被从该腔室逃逸出来的任何杂散辐射冲击的横截面。该光学元件可用于收集来自该腔室的切伦科夫光子，并使他们转向通过一合适角度(例如，90度)，以冲击在该探测器表面上。
该成像装置(例如CCD相机)可安装在腔室上，以使得该腔室和相机与光学元件一起作为一单一部件被提供。这也可以保证成像装置相对腔室的优选定向和防护。该成像装置(以及其防护罩)例如可以安装在该腔室的顶部或该腔室的侧壁上。
当防辐射罩被使用时，有助于避免来自不想要的辐射(例如，X-射线或β粒子)的干扰。作为示例地，合适形式的防护罩包括铅防护罩以及充满硼的高密度聚乙烯罩。可阻止不想要的辐射的其他材料或复合结构也可以被使用。
该防辐射罩可位于该成像装置和样品位置之间的单一平面中。例如，该防辐射罩可以为不透光壳体的壁的一部分，该成像装置位于壳体的该侧。
更优选地，该防辐射罩围绕该成像装置的大多数侧面。作为示例地，该防辐射罩可采用壳体的形式，在该防辐射罩中，该成像装置被遮盖，光学元件将切伦科夫光子从不透光壳体中传送给防辐射罩壳体中的该成像装置。
用于将切伦科夫光子从不透光壳体中传送到成像装置的一个或多个光学元件典型地包括位于腔室中的透镜以及用于将该透镜收集的切伦科夫光子(或其它光)传送到成像装置的不透光光导管。在一些实施例中，该透镜可以位于不透光壳体外部，该透镜与该壳体中的孔成一直线或偏离带有反光镜的该孔，该反光镜靠近该孔以用于将从该孔出来的光(例如，切伦科夫光子)导向该透镜。
在一些实施例中，该光导管可以为不透光的中空导管，该中空导管具有反光镜和/或透镜，以用于导光。内表面可以被涂黑，以最小化散射反射。在一些其它实施例中，该光导管可以是相干光纤维束。
在一些实施例中，可以改变透镜的焦点。当透镜位于该壳体的内部时，在该壳体外部可提供手动焦点控制机构，该控制机构通过一机械连接连接到该壳体中的该透镜。优选地，尽管如此，该透镜的焦点可电动调整，从而使得该控制机构可在该壳体外部被提供，以便于当该腔室被关闭、且不能损坏该壳体的光密封性时，通过该控制机构和该透镜之间的机械连接对该透镜聚集。
在当来自腔室的光(例如，切伦科夫光子)必须被转一个角度再冲击在成像装置上的实施例中，该光学元件可包括位于光导管中的反射镜、棱镜或其它这种光学元件，以实现角度的改变。可选地，光路径的弯曲也可使用柔性的相干纤维束来实现。
在许多情况下，在获取切伦科夫图像之前和/或期间，操作人员能够查看不透光壳体中物体(例如，组织样品)的被照明图像(例如，解剖图像，如白光图像)，将是有益的。
在获取切伦科夫图像之前，这样做是有益地，例如，可保证腔室中物体的正确定位，并对透镜的焦点进行校正。在获取期间，这也是有益的，这可以确认物体没有移动和/或可提供被照明图像和切伦科夫图像序列，这些图像相互叠加。这在以下情况中将是特别有益的：在图像处理过程中需要被操作(如下将要描述的)或物体能自我移动(例如，被成像的活动物)。在这些情况中，被照明图像被用于与切伦科夫叠合在一起(其中，物体已在一捕获的切伦科夫图像和随后的图像之间移动)。具体地，在切伦科夫图像获取之前，使用被照明图像校准物体位置的示例中，方便地，图像可以为一视频图象。
为了从封闭的腔室中获得被照明图像，需要对腔室内部进行照明。因此，本发明一些实施例中，包括一个或多个光源，这些光源例如可以为LED。为了获得白光图像，可使用白光源(例如，白色LED)。
可选地，为了获得近似白光图像而不使用磷光体(优选地，由于残光问题，需要避免使用磷光体)，一些实施例使用红、绿、蓝(“RGB”)光源的组合，这些光源也可以是LED。这些光源自身可位于腔室内或来自外部光源的光可被传送到腔室中，例如，通过光导纤维进行传送。
在多个被照明图像和切伦科夫图像需要被交替获取(即：时分多路复用)的实施例中，在获取CLI期间，需要“关闭”白光光源/RGB光源。相对于实际关闭光源(例如，LED)，可优选采用快门，在获取CLI期间使用快门覆盖光源，在获取被照明图像期间，暴露光源。这种方法具有接近即时“关闭”光源的优点，可避免不采用快门时光源被停止电源后需要一时间段停止发射光而产生的问题。
机械快门应与图像获取次序同步。作为示例地，该快门可以为转动圆盘，该圆盘具有沿着其圆周规则分隔的开孔，这样，该圆盘可交替地覆盖或暴露该光源。圆盘的转动可被控制，以在腔室中得到期望的光明与黑暗，通过该光明和黑暗，被照明图像和切伦科夫图像获取可以被同步。当独立的相机分别被用于被照明图像获取和CLI获取时，机械快门也可以用于CLI成像装置(以避免在被照明图像获取期间损坏成像装置)。用于CLI成像装置的快门也可以为转动圆盘。方便地，CLI成像装置以及用于照明腔室的光源可以被设置，这样，单一转动圆盘可作为用于该成像装置和光源的一快门。
在这种时间复用的被照明图像和CLI获取期间，典型地，CLI获取的持续时间长于被照明图像获取持续时间，从而允许在非常低的光强度时有时间捕获足够的切伦科夫图像。CLI获取周期为被照明周期时长的许多倍，例如，3至20倍。例如，对于10Hz被照明视频速率，被照明周期为17ms，而帧之间的CLI获取周期为75ms。由于快门转换时间，因此，每个循环中将丢失8ms时间。只有当光源快门被紧紧地关闭没有在转换过程中，CLI成像才能工作。
在一些实施例中，在光源被“关闭”(例如，被快门覆盖)之后，CLI获取并不立即开始，从而为腔室中的残余光消散提供时间。
在一些实施例中，可取地，可采用两个独立成像装置，一个用于捕获被照明图像，一个用于捕获CLI图像。在其它实施例中，单一成像装置用于捕获量两种图像。
在使用单一成像装置的情形中，通常可取地，在被照明度成像模式和低光度成像模式之间转换成像装置，以分别用于捕获被照明图像和CLI图像。这是因为当对检测切伦科夫光子灵敏的相机的灵敏度设置用于被照明图像时，对检测切伦科夫光子灵敏的相机有可能被损坏。当单一相机被使用时，优选地，用于被照明图像的光度比较低，作为示例地，这可以通过使用LED的中性密度滤光片和脉冲宽度调制来实现。
作为示例地，在emCCD相机示例中，当该相机被明显地冷却、EM增益被设置为相对较高以用于CLI时，该相机典型地可运行于传统CCD模式，当捕获被照明图像时，则可以不需要EM增益。进一步地，为了避免重像，在再一次用于下一CLI图像进行传感器冷却之前，需要将传感器的温度升高到环境温度。
因此，在本发明的一些实施例中，在运行期间成像装置在运行模式(切伦科夫图像捕获和被照明图像捕获模式)之间转换。当设备在切伦科夫图像捕获和被照明图像捕获之间来回转换时，该转换与腔室中的(例如，通过机械快门的)光源关闭和打开同步。
在根据本发明第一方面实施例设备的使用情形中，可在腔室的外部对腔室内部中物体进行操作，例如，使用一个或多个仪器或手进行操作。因此，本发明的一些实施例包括腔室壁中的一个或多个孔，以允许手或仪器访问，而不会破坏不透光腔室的完整性。
作为示例地，可存在传统的密封手套孔，在这些手套孔中，一个孔具有一个与该孔连接的手套，该手套延伸至该腔室中。这样，用户可将手伸入到手套中，以访问腔室中的物体。该手套由不透明材料形成，以避免光通过该手套泄漏到腔室中。
可选地，可使用无手套孔(也被称为手辅助装置)，例如，名称为GelPortTM的产品(应用医疗有限公司)、名称为Endopath Dextrus的产品(Ethicon公司)、名称为LAP DISC的产品(Ethicon公司)或Omniport的产品(Advanced Surgical Concepts公司)。通过使用这种类型的产品，带手套的手或仪器通过孔进入腔室，当该孔围绕带手套手/腕/臂时仍然可保持一紧密密封。
具体地，当该设备在移除异常组织的手术中被使用时，边缘的检查是非常重要的(如前所述)，特别是开放的手术部位的表面的检查。发明人已意识到在那里表面上的敏感性被从组织泄漏出来的带电粒子降低，从而会停止产生切伦科夫光子。通过在组织的表面放置切伦科夫辐射体，CLI的敏感性可以被增加，以使得逃逸的带电粒子产生切伦科夫光子。切伦科夫辐射体具有高折射率(1.5<RI<2.4)、在短波长(<500nm)时的高透过率以及足够薄，从而可最小化带电粒子的散射。
因此，在一些实施例中，可使用具有前述特性的盖玻片或网孔的切伦科夫辐射体。切伦科夫辐射体可以被放置在感兴趣区域的组织表面上方。与来自组织表面的带电粒子的盖玻片或网孔的相互作用可生成切伦科夫光子和/或闪烁光子，这些光子之后可被成像装置成像。
用于该盖玻片和网孔的合适高折射率材料可以包括铅玻璃、锆玻璃或碲酸盐玻璃。使用网孔是有利的，这是因为网孔较好地符合不规则形状的组织表面。作为示例地，可使用柔性网状格架(例如，聚氨酯制成的格架)将高折射率材料制成的不连续部分结合在一起，形成该网孔。
在第二方面中，本发明提供了一种方法，以用于在一物体(例如，组织样品)接收一剂放射性药物之后对来自该物体的切伦科夫发光进行光学成像，该方法包括：
将所述物体放置在一不透光壳体中；
使用光对所述壳体内部进行照明，当所述壳体的内部被照明时，捕获所述壳体中的所述物体的被照明图像；以及
当所述壳体的内部没有被照明时，捕获所述壳体中所述物体的切伦科夫发光图像。
在一些实施例中，多个交替的被照明图像和切伦科夫图像被捕获。在这些情况下，图像是时分复用的，壳体的内部被间歇地照明，壳体内部的照明与被照明图像的捕获一致。
被照明图像以及切伦科夫图像可以被叠合，这样，由切伦科夫图像识别的人工制品可以被容易地关联到物体上的实际位置。
在一些实施例，被照明图像和切伦科夫图像通过单一相机被捕获。该相机可以具有两个模式，一个用于被照明图像捕获，一个切伦科夫图像捕获。优选地，与壳体内部照明(或不被照明)同步地，该相机在两种模式之间被自动转换。
在一些实施例中，切伦科夫源的深度通过获取具有不同波长的图像被估计。由于物体波长依赖的吸收是已知的，因此，这是可能的。
该方法可利用前述第一方面的设备，可包括前述设备的一个或多个优选和可选特征。
当被照明图像和CLI图像被生成时，优选地，这些图像被叠合，以产生单一图像，以被例如执行手术的外科医生使用，以将带有放射性药物的癌症组织移除。
当两个独立的相机被使用时，一个用于被照明图像，一个用于切伦科夫图像，优选地，通向成像装置的光路径经过分束器，这样，两个相机可在同时对物体(例如，组织样品)的相同区域进行成像。该分束器优选地为二向棱镜。
在这种双成像装置结构中，切伦科夫成像装置可具有带通滤波器，以阻止任何残余光，并辅助选择不连续和明显波长的光被成像。是否需要带通滤波器决定于分束器的性能。腔室中的光可使用滤波器以进一步最小化光谱重叠。
本领域技术人员应理解，当两个成像装置被使用时，它们可以被包括在相同的设备中。例如，该两个成像装置可以为包括在相同部件中的两个不同CCD。使用两个成像装置具有这样的优点：允许为每幅图像独立选择光谱响应和动态范围。另外，敏感相机的强光会在照明之后一段时间增加暗噪声。用于切伦科夫相机的CCD在靠近红外线范围内具有高量子效率。作为示例地，该芯片可包括电子倍增CCD、增强CCD、光子倍增管(PMT)阵列或具有由一个或多个电极进行电子收集的微通道板。
优选地，对由第一和第二成像装置获取的两幅图像进行图像处理，以对强度窗口进行标定，并在需要时应用图像配准。为了进一步对来自第二成像装置(即切伦科夫成像装置)的图像进行分割，可以对该图像进行附加的图像处理，包括光谱和空间信息处理。作为示例地，可以指定来自第二成像装置的图像只来自图像中的一限定视场(例如，样品位置)。
另一示例为像素中的信号应适合期望的放射性药物发射的光谱(例如，切伦科夫光谱)。
在第三方面中，本发明的更通用方面提供了用于在一物体(例如，组织样品)接收一剂放射性药物之后对来自所述物体的切伦科夫发光进行光学成像的方法，所述方法包括：
使用来自一光源的光对所述物体照明；
当所述物体被来自所述光源的光照明时，捕获第一图像；以及
当所述物体没有被来自所述光源的光照明时，捕获第二图像。
该物体(例如，组织样品)以及光源可位于不透光壳体中。
在第四方面中，本发明的更通用方面提供了用于在一物体接收一剂放射性药物之后对来自该物体的切伦科夫发光进行光学成像的设备，该设备包括用于捕获物体第一图像的第一成像装置、用于捕获物体第二图像的第二成像装置以及用于照明物体的装置，其中，第一和第二图像的捕获是时分复用的，当物体没有被照明时，捕获第二图像。
用于照明物体的装置可以为频闪照明装置。
在一些实施例中，使用第一成像装置获取第一图像，使用第二成像装置获取第二图像。尽管如此，应理解第一和第二图像可以通过相同的成像装置被获取。当为了降低成本，这是非常重要的，这是因为适用于这些应用的成像装置非常昂贵。
优选地，选通脉冲和第二图像获取之间的时间偏移或选通偏移足够长，以允许任何诱导组织自体荧光的衰减，以及允许成像装置(例如，CCD)上的任何电荷被清除。
优选地，第二图像的获取被选通，以将来自照明系统的信号移除。作为示例地，该选通的获取可通过使用数字微镜器件(DMD)、液晶快门或空间光调制器被执行。
优选地，使用自动频闪照明装置照明该物体。更优选地，该自动频闪照明装置为具有快门的、(例如)使用普克尔斯(Pockels)盒或数字微镜器件(DMD)的白光照明装置。
优选地，第一图像为被照明结构(例如，解剖)图像，第二图像为切伦科夫图像。在结构和切伦科夫图像由相同成像装置检测的情形中，选通的获取可通过将信号的分段处理为切伦科夫图像来执行。
优选地，成像装置(例如，CCD)的平面平行于入射光，以最小化暴露给其它辐射源(例如，X射线或β粒子)的横截面。
优选地，第一和第二图像被标定。优选地，对第一和第二图像进行图像处理，以标定强度窗口和在需要时执行图像配准。为了进一步对图像进行分割，可以对该图像执行额外的图像处理，包括光谱和空间信息处理。作为示例地，可特别指定，像素中的信号应适合期望的放射性药物发射的光谱(例如，切伦科夫光谱)。
如果两个成像装置被使用，优选地，则第二成像装置是超灵敏的，并被优化以执行CLI。作为示例地，第二成像装置优选为一冷却的电子倍增CCD相机。
优选地，通向两个成像装置的光路径穿过一分束器，这样，该两个成像装置可对物体的相同区域进行成像。该分束器优选地为二向棱镜。
优选地，该第二成像装置具有带通滤波器，以阻止任何残余的光，并辅助选择被成像光的不连续和明显的波长。是否需要带通滤波器决定于分束器的性能。
本领域技术人员应理解，第一和第二成像装置可以被包括在相同的设备中。优选地，该成像装置为一相机。本领域技术人员应理解该成像装置可以为包括在一相机中的电荷藕合设备(CCD)。第一成像装置和第二成像装置可以为包括在相同部件中的两个不同CCD。使用两个成像装置是优选的，这是因为：允许为每幅图像独立选择光谱响应和动态范围。用于切伦科夫相机的CCD在靠近红外线范围内具有高量子效率。作为示例地，该芯片可包括电子倍增CCD、增强CCD、(PMT阵列或具有由一个或多个电极进行电子收集的微通道板。
优选地，第二成像装置也可以被封闭在一防辐射罩(例如，铅防辐射罩或充硼高密度聚乙烯罩)中，以阻止来自X射线或β粒子的任何干扰。
优选地，上述各方面也可以应用到其它诊断成像过程中，例如，内窥镜检查、胶囊内窥镜、用于机器人手术的成像、全身成像以及基础的研究。
本发明的进一步方面提供了一种用于超弱光的模型或测试用复制品。该模型可使用发光二极管(LED)，该LED可带有一个或多个例如一叠或多层中性密度滤光片，从LED发射出来的光通过该中性密度滤光片。可选地或附加地，波长选择性衰减器可以被用于该LED中。可选地或附加地，强度减少可通过使用脉冲宽度调制来实现，可使用电子仪器或软件技术改变该强度。该模型可以被使用，以对照明系统进行标定，该模型有益于维护和/或质量控制。
附图说明
下面参考附图对示例进行描述，其中：
图1示意性示出了根据本发明一实施例的样品成像腔室；
图2示意性示出了图1中样品腔室的视场上样品平台位置的效果；
图3示意性示出了一实施例，在该实施例中，两个成像装置被使用，该两个成像装置可与图1示出的腔室类型一起使用；
图4示出了本发明使用频闪照明的一示例性实施例；
图5示出了本发明一示例性实施例的频闪照明、切伦科夫图像获取以及结构(例如，被照明)图像获取的示例性序列；
图6为光学遮光罩和实验中使用的相机的结构的示意图，以用于描述本发明实施例的原理；
图7示出了实验中使用的样品孔的分布；
图8a和8b示出了实验过程中捕获的切伦科夫图像；
图9为用于每个实验孔的信号光子速率图；
图10示意性示出了一结构，该结构采用两台相机以及一光耦合器和快门，以将光导向该两台相机；
图11a和11b示出了用于图10的结构中的光耦合器的两个可选结构；
图12a示出了一平面视图，图12b示出了转动圆盘快门的横截面，该转动圆盘快门可用于遮蔽光源和emCCD相机。
具体实施方式
图1示出了根据本发明实施例的样品成像腔室设备，该设备可以使用CLI对一物体进行成像，例如，组织样品。在这里将参考组织样品对本发明进行示例性描述，但本领域技术人员应了解其他物体也可以被成像。
该设备包括不透光腔室2，在该不透光腔室中，样品S可以被支撑在一样品平台4上。该腔室2具有门6，该门可以被打开，以对腔室2的内部进行访问，例如，放入或移除样品S。围绕该门外围的密封件8保证了当门被关闭时，腔室内的光封闭性，在该示例中，密封件8为迷宫密封。
成像系统被安装在腔室的顶部。该系统包括透镜10和相机12，该透镜10收集来自腔室的光(包括来自样品的光)。在该示例中，该相机为电子倍增电荷耦合器件(emCCD)相机。优选地，该透镜具有电机驱动焦点，这样，可以使用腔室2外部的远程控制器对该透镜进行聚焦。
通过光导14，光从透镜10被传送到相机12，该光导14转了一个90度的弯。光导14中的反光镜16对来自透镜10的光进行偏转，以将该光偏转到相机12的图像探测器(未示出)。通过这种结构，图像探测器的表面可以与腔室的顶面垂直，其中，相机被放置在腔室的顶面上，这样，可最小化减少该探测器潜在暴露于来自腔室X-射线或β粒子下的横截面。为了更好地保护相机12免受不必要的辐射，将相机12放置到一防辐射罩18中。
腔室2的内部可通过腔室中一个或多个光源20进行照明(例如，白光或RGB光)。该光源可以为LED光源。当腔室被照明时，相机12可以捕获到腔室中样品S的被照明图像(视频或静止图像)。
通过使用机械快门22，腔室2中的照明可以“被关闭”。在该示例中，快门为可转动圆盘，该圆盘包括一个或多个开口24。当圆盘中的开口24与光源20对正时，随着该圆盘22被转动，圆盘选择性暴露或覆盖光源。随着光源被关闭，该成像系统可获取低光图像，例如，来自样品的切伦科夫图像，其中，该样品使用了可释放β射线的放射性药物。
图5示出了频闪脉冲和间隔序列的示例。在一示例性实施例中，频闪照明可大于100Hz。在一示例性实施例中，脉冲持续时间(PD)可以为10-1000微秒。在频闪脉冲持续时间内，执行结构影像(即，被照明图像)的获取。在该示例性实施例中，选通脉冲和第二图像获取之间的时间或选通偏移足够长，从而允许任何诱导组织自体荧光的衰减，也可以用于清除相机CCD上的任何电荷。在一示例性实施例中，如果脉冲持续时间(PD)为1000微秒，脉冲间隔(PI)为9000微秒，则选通偏移(GO)可以为2000微秒，第二(切伦科夫)图像获取时间为7000微秒。在另一个示例性实施例中，如果脉冲持续时间(PD)为10微秒，脉冲间隔(PI)为9990微秒，则选通偏移(GO)可以为1990微秒，第二(切伦科夫)图像获取时间为8000微秒。
通过使用由电动机(未示出)提供动力的剪式千斤顶26，样品平台4可以被提升和降低。平台的高度可以被调整，以改变样品平台4(由此样品S位于其上)以及透镜10之间的距离。如图2所示，在该示例中，该距离可以在50cm到15cm之间被调整，从而对应地改变视场。随着视场减少，图像的物理分辨率增加。
该腔室还包括不透光访问口28，使用带手套的手该访问口可以访问样品S，同时还可以保持腔室2的光密闭性。作为示例地，该访问口可以为一手套孔。
如前所述，样品腔装置使用一emCCD相机获取低光图像。被照明图像也可以使用相同的相机捕获。为了通过该emCCD实现这个目的，该方式最重要一个方面是当在低光度和高光度之间转换时，对该相机进行热循环。这是为了保证当该相机被冷却时，该相机不会经历高光，以防止重影成像。这是因为光电子的生存期在低温时可以被大幅度延长，从来自明亮图像的检测出来的偏离光电子在后续帧中会被当作干扰。这种影响是持久的，在暴露在照明之下之后，可以影响信噪比持续多个小时。
下面为使用图1中的设备以获取图像的示例性流程。
1、打开相机以及驱动相机的成像软件。
2、打开门，将样品台调整到期望的高度。该高度决定于期望的视场。
3、装载样品。
4、保证门被完全关闭，以获取不透光封闭。
开始时，可使用来自相机的连续图像(视频)，以引导选择使用的平台高度。
用于正常的被照明成像：
5、确保用于相机的冷却器是关闭的。
6、使用适用于正常光度成像的相机设置。
典型正常被照明光度成像设置(环境温度)
7、获取连续实时视频图象。
8、接通内部灯光-优选地光度可调整，这样，通过设置可以使相机接收到足够的光，同时又不会饱和。
9、使用外部聚集控制器锐聚焦在目标样品上。
10、如果需要，成像获取软件可使得图像方位被改变。
11、高兴时，获取单一静止被照明图像。
12、保存图像。
对于低光度图像：
13、确保门被完全关闭，并确保内部灯光被切断。
14、打开相机冷却器以及将温度设置为-80℃。
15、改变相机设置以用于低光度成像。
典型低光度成像设置(-80℃)
16、在获取图像之前，确保温度已经达到-80℃，且是稳定的。
17、获取图像。
18、通过引入片上像素混合提高图像质量(例如，用于快速获取时间的8x8片上像素混合)。为了更高的分辨率，可以增加获取时间。
19、对于长融合时间，当每像素上的许多光子可以被收集到时，通过使用传统CCD模式通常可获取更好的结果。
典型长融合时间设置(-80℃)
20、保存低光图像。
21、确保在打开门之前EM增益被切断。该冷却器也应该被关闭，以防止下一低光度获取中出现重影。
图10示出了可选择相机结构，该相机结构可与图1的实施例一起使用，在该结构中，两台相机被使用，用于CLI的emCCD相机以及用于被照明(解剖)成像的彩色摄像机。光耦合器以及快门将光导向两台相机，在腔室内部被照明的期间，快门为emCCD相机。快门通过快门控制器被控制，以与照明同步。
图11a示出了光耦合器和快门的一示例性结构。在该示例中，单一非球面透镜被用于耦合输出纤维束以及聚焦于两个相机上。其中示出了一高透射率分束器选项。
图11b示出了用于光耦合器结构的其它选项。在该示例中，模块化设置与耦合输出纤维束的准直透镜、依附在每个相机上的聚焦透镜一起使用。在该示例中也示出了高透射率分束器选项。
图12a和图12b示出了一可选的快门结构，该结构可用于遮蔽一些实施例中的光源和emCCD相机，在这些实施例中，这两个组件相互靠近地被安放。该快门为一转动圆盘，该转动圆盘用于覆盖光源和emCCD透镜。该圆盘由电动机驱动，当该圆盘转动时，分别与光源和emCCD透镜对齐的圆盘中的窗口(具有不同半径)意味着光源和emCCD相机透镜被选择性地覆盖和打开。当光源被打开时，窗口的相对位置保证了emCCD透镜可以被覆盖住。图12a可以最佳地看到，emCCD窗口比用于光源的窗口长，这样，与被照明图像获取时间相比，可给出更长的CLI获取时间。
回到图3，我们将讨论本发明的另一实施例。该示例性实施例允许CLI在空载状态下被执行。在该示例性实施例中，背景光被完全地消除，单色红光LED照明被用于对物体进行照明。尽管如此，通过使用如前所述的样品腔室，描述的各种特征(特别是使用两个相机进行图像获取)可以用于本发明的实施例。
在该示例性实施例中，一个物体被注射进18F氟脱氧葡萄糖(FDG)(一种通用可释放β粒子的放射性药物)。该放射性药物可全身注射，也可局部注射。该注射可以为瘤内、癌周注射或局部动脉提供。通常地，只有大约60到90分钟注射后的狭窄时间窗口可用于执行扫描。这是由于使用放射性药物的结果。直接局部注射具有这样以下优点：可产生用于执行CLI的较早的时间窗口、较低的放射性药物剂量。例如，外科医生可能选择在执行手术之前执行成像或执行手术后接着执行成像。前者可能对例如用于获取或确认细节比较有用，而后者可能对例如用于检查手术是否成功比较有用。
两个独立的相机(C1和C2)可分别用于对被照明图像和切伦科夫图像进行成像。使用两个独立的相机允许为每个图像独立地选择光谱响应和动态范围。第二相机(C2)为超灵敏相机，例如，制冷CCD相机，该制冷CCD相机可以为低温制冷CCD相机。对于第一相机(C1)，一个或多个单色或彩色相机可以被使用。通过快速使用(以任何顺序)红、绿、蓝光照明以及之后制成图像，从而可提供彩色成像。照明的速度由期望的视频图像帧速率决定。
在可选的实施例中，低光度照明和单一相机可以被使用以利用CLI相机的灵敏度的优势。如果需要彩色图像，该照明可以为闪烁的红色、绿色以及蓝色。
CLI相机可具有光收集器和/或透镜，以用于收集弱光。该光收集器和/或透镜可以被集成在相机中。该透镜可以为菲涅耳透镜。该光收集器可以塑造为反光镜。该反光镜可以是抛物线形的。
该光收集器可以由一种对β和γ辐射具有低闪烁的材料制成。闪烁是不受期望的，这是因为由于闪烁而发射出来的光会干扰信号。
具有低f数的大孔径透镜是优选的。这种结构意味着更多的光可以被收集。通常地，这是不受期望的，这是因为这样会导致光扭曲。尽管如此，人们惊讶地发现，空间分辨率被充分地保持以用于CLI。而通常情况下，CLI具有比较差的空间分辨率，因此，输入光的空间分辨率的提高超过了空间分辨率的损耗。
来自物体反射的光被传送经过分束器(BS)，例如，二向棱镜，该分束器将红光导向第一相机，非红光导向第二相机。第二相机还设置有带通滤波器(BP)，以阻止任何残余的红光。是否需要带通滤波器决定于分束器的性能。红光和蓝光的作用可以被反转，以允许外科医生进一步观察组织。
C2也可以被封闭在一防辐射罩(RS)中，例如，铅防辐射罩，以防止任何来自X射线或β粒子的干扰。C2中摄像芯片的平面也可与入射光平行地安置，以最小化暴露在X射线或β粒子下的横截面。
图像处理(P)被应用于两张图像(I1以及I2)，以在需要时，对强度窗口进行标定以及进行图像配准。为了进一步对切伦科夫图像进行分割，可以对I2执行额外的图像处理，包括光谱和空间信息处理。例如，可以指定切伦科夫图像只能来自I2中限定的视场(例如，外科手术位置)。又如，像素中的信号应符合预计的切伦科夫光谱。通过将标定的切伦科夫图像(I2)以及被照明图像(I1)进行叠合，最终图像(I)被生成。
在本发明的另一实施例中，CLI可以在光的频闪脉冲之间的间隔中被执行。在该示例性实施例中，物体通过自动频闪照明被照明。在该实施例中，该频闪照明为使用数字微镜器件(DMD)的具有选通快门的白光照明。其它关闭快门的方法也属于本发明的保护范围。在一些实施例中，可以在光屏蔽罩中提供选通的或光谱分离的照射。在一些实施例中，可以在房间中提供选通的或光谱分离的照射。
该实施例使用与前述类似的设备设置。在该示例性实施例中，对第二图像的获取进行选通，以将来自频闪照明系统的信号去除，如图4所示。通过采用数字微镜器件(DMD)，选通获取被执行。在该示例中，频闪照明被使用，触发器(TR)将DMD连接到光源。通过触发器将光源连接到DMD允许光可以被导向两个相机中的一个，以进行切伦科夫或结构图像的独立成像。
图5示出了频闪脉冲和间隔序列的示例。在一示例性实施例中，频闪照明可大于100Hz。在一示例性实施例中，脉冲持续时间(PD)可以为10-1000微秒。在频闪脉冲持续时间内，执行结构图像(即，被照明图像)的获取。在该示例性实施例中，选通脉冲和第二图像获取之间的时间或选通偏移足够长，从而允许任何诱导组织自体荧光的衰减，也可以用于清除相机CCD上的任何电荷。在一示例性实施例中，如果脉冲持续时间(PD)为1000微秒，脉冲间隔(PI)为9000微秒，则选通偏移(GO)可以为2000微秒，第二(切伦科夫)图像获取时间为7000微秒。在另一个示例性实施例中，如果脉冲持续时间(PD)为10微秒，脉冲间隔(PI)为9990微秒，则选通偏移(GO)可以为1990微秒，第二(切伦科夫)图像获取时间为8000微秒。
在本发明的另一实施例中，相机系统还可以以内窥镜或“顶部芯片(chip-in-tip)”方式被实施，如图4所示。在该实施例中，C1安装在纤维光学部件(FO)中。C1靠近内窥镜的远端被放置，光被传送到近端，以被C2获取。分束器可被放置在内窥镜的远端。
图6示出了根据本发明的、用于以下将讨论的实验的示例性光学光屏蔽罩和相机设置的示意图。在该示例中，在金属安装板上，iXon相机被直接安置在待成像样品(未示出)的上方。f/1.8透镜c被定位在相机和金属安装板的下面。塑料(PVC)管d在金属安装板b和待成像样品之间延伸。塑料管d具有低反射率毛束衬里e。该样品由包装泡沫g包围，使用氯丁橡胶海绵衬里g对样品进行覆盖，而衬里由拉伸橡皮圈h覆盖。
在一些实施例中，用于超弱光的模型或测试用复制品可以被使用，以对该光系统进行标定。该模型可使用带有一堆或多层中性密度滤光片的发光二极管(LED)。如果需要，可使用已调制波形驱动该LED，以进一步可控制地降低LED的输出。该模型还可以或可选地有益于该照明系统的维护和质量控制。
本领域技术人员应理解可以对这里具体描述的实施例进行各种修改，而不会超出本发明。接下来的示例用于支持本发明实施例的某些方面。
示例
在对图18发射出的切伦科夫辐射的体外测试中，通过使用型号为iXon Ultra897emCCD相机执行FDG。
该相机被设置，以使得可以在一封闭铅室中执行实验，而在房间的另一边的笔记本电脑上进行操作。该相机具有以设置：
·50mm f/1.8透镜
·CCD温度:-80℃
·1MHz具有增益设置为3的前置放大器
·0.5μs垂直移动速度
·300x EM增益
·视场为47x47mm
F18被稀释并被分配到6个0.2mL的PerspexTM(PMMA)块的实验孔中。带有无放射性材料的三个控制孔也被准备。图7示出了实验孔的布局。
放射性孔中的液体体积和初始放射性浓度如下述表格所示：
放射性强度(μCi) 体积(μl) 放射性浓度(μCi/μl) 孔编号
2 200 10 4
1 100 10 1
0.5 200 2.5 1
使用6mm厚的BK7玻璃对一控制孔以及具有放射强度2μCi的一放射性孔进行覆盖。使用6mm厚的BK7玻璃以及黑色屏蔽带对一控制孔以及具有放射强度2μCi的一放射性孔进行覆盖。BK7玻璃被嵌入，当由相机观察时，则该BK7玻璃下的孔位于其它孔下方6mm。黑色屏蔽带被安置在孔和玻璃之间，以让玻璃开着以便于观察。
样品块被准备并放置到有屏蔽的相机下方，之后被降到合适的位置，并被布帘覆盖以实现不透光封闭。使用下述设置的图像可以被获取：
1、1s积分时间，16x16分辨率(32x32像素混合)
2、3s积分时间，16x16分辨率(32x32像素混合)
3、5s积分时间，32x32分辨率(16x16像素混合)
在整个实验中，以规律的间隔打开或关闭室内灯光，具有相同设置的更多图像被获得。
在完成实验后，每个图像被输出，通过使用以下公式，以计数表示的原始数据被转换为以光电子(被检测到的光子)表示的信号：
偏置补偿＝200
转换系数＝4.27电子/计数
EM增益＝300
结果
图8a示出了被考虑到实验中的灯开和灯亮的大约15分钟内的一组图像。使用与图6相同的方式，孔的位置已在最左上侧被圈出。可以看出，在5秒内可获得32x32的高分辨率。除了切伦科夫射线，来自高能射线的干扰可以被看作是随机的白色像素点，这些白色像素点具有超出使用标尺的信号电平。
图8b示出了一组图像，该组图像在实验中花费了180分钟。与低信号电平持平，由于室内光，因此不存在可识别的区别。高放射强度孔仍然容易看得见，而最低放射强度孔也是可识别的。
图9示出了在通过去除对应控制信号对背景进行修正之后用于每个放射性样品孔的信号光子速率。图上的每个点表示样品的一个图像。检测到的衰变常数与一个108分钟的半衰期对应。
三个控制样品没有显示出信号。来自打开孔的信号与初始放射强度成正比。该信号显示出指数式衰减，该指数式衰减具有与F18FDG(110分钟)匹配的半衰期。因此，得到出的结论是由于F18FDG的放射性而产生的切伦科夫辐射正在被检测。
由玻璃覆盖但没有遮蔽的放射性孔会产生与打开的放射性孔类似的信号。遮蔽的孔没有显示出可见的信号，其信号被量化为从未遮蔽孔的信号的10％。因此，可以认为光学BK7玻璃中的闪烁是不重要的。
存在来自γ射线的明显干扰。尽管如此，可以看出，如果传感器可屏蔽γ射线和直接的粒子冲击，原则上高分辨率是可能的。而且，可以检测到具有下降至400μm的空间分辨率的低到160nCi(0.8nCi/μl)的放射性。

Claims (15)

1.用于在一物体接收一剂放射性药物之后对来自所述物体的切伦科夫发光进行光学成像的设备，所述设备包括：
不透光壳体，在所述不透光壳体中，样品可收容在一样品位置上；
位于所述不透光壳体外部的成像装置；
一个或多个光学元件，所述光学元件用于将来自所述不透光壳体中的切伦科夫光子传送给位于所述不透光壳体外部的所述成像装置；以及
防辐射罩，所述防辐射罩设置在所述不透光壳体中的所述样品位置和所述成像装置之间；
其中，所述设备用于保护所述成像装置免受辐射冲击。
2.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述成像装置相对所述样品位置被定位或定向，以最小化对所述成像装置的辐射冲击。
3.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述不透光壳体为不透光样品腔室。
4.如权利要求3所述的设备，其特征在于，所述腔室包括位于所述腔室一壁中的门，当所述门打开时，允许对所述腔室的内部进行访问，当所述门被关闭时，确保与所述腔室周围部件形成不透光密封，以维持用于对所述样品进行成像的所述腔室内部的光密闭性。
5.如权利要求4所述的设备，包括围绕所述门的周长的一密封件，以当所述门被关闭时，用于在所述门和所述腔室壁的周围部件之间提供不透光密封。
6.如权利要求4所述的设备，包括：位于所述腔室中的一装置，以用于一旦所述门被关闭时，确认所述腔室是否不透光。
7.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述样品位置由一样品平台提供，所述样品平台安装在所述不透光壳体中，所述样品可放置于所述样品平台上。
8.如权利要求7所述的设备，其特征在于，相对所述光学元件，在所述不透光壳体中的所述样品平台的位置可被调整。
9.如权利要求1所述的设备，包括一框架，在所述框架中，所述物体被固持在所述样品位置上，以防止所述物体变形和/或对所述物体进行空间定位以及定向。
10.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述成像装置为CCD相机。
11.如权利要求10所述的设备，其特征在于，所述相机为emCCD相机。
12.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述成像装置包括带有一表面的图像探测器，所述切伦科夫光子冲击在所述表面上，所述成像装置被定向以使得所述图像探测器大体与所述图像探测器靠近的、所述不透光壳体的壁垂直。
13.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述防辐射罩围绕所述成像装置的大多数侧面。
14.如权利要求1所述的设备，其特征在于，用于将来自不透光壳体中的切伦科夫光子传送到所述成像装置的所述一个或多个光学元件包括透镜以及用于将由所述透镜收集的切伦科夫光子传送到所述成像装置的不透光光学导管。
15.如权利要求14所述的设备，其特征在于，所述透镜的焦点可改变，所述透镜的焦点可电动调整，从而可在所述不透光壳体外部提供控制机构，以便于对所述透镜聚集。
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