CN1047589C - 常温下4－乙酰氧基丁酸乙酯的催化合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种常温下4-乙酰氧基丁酸乙酯(EAB)的催化合成方法。已有的EAB合成方法有的条件激烈、时间长、操作繁杂，有的温度太低、反应选择性差。本发明用醇钠为催化剂，选择合适的原料比，在5～35℃室温条件下即可反应合成。本发明方法反应条件温和，反应时间短，反应选择性好，产率高，是目前最佳的合成EAB的方法。

Description

常温下4-乙酰氧基丁酸乙酯的催化合成方法
本发明涉及一种常温下催化合成4-乙酰氧基丁酸乙酯的方法。
4-乙酰氧基丁酸乙酯结构式为CH3COOCH2CH2CH2COOCH2CH3，英文名称为4-(acetyloxy)-butanoi acid ethyl ester，(CA登记号25560-91-2)，简称EAB，是一种无色透明具有水果香味的液体。EAB是一种良好的肌肉放松剂、麻醉剂和安眠剂，它比传统的治疗睡眠紊乱药(如巴比妥酸盐和γ-羟基丁酸盐等)更安全，更有效。U.S.4,599,355和Can.1,263,843等专利对FAB及其同类化合物的药理疗效已作详细叙述它能在体内慢慢水解发挥药效，因而安全、药效持久，大剂量服用有12小时以上的持续作用而无中毒。另外还发现EAB能抑制大脑中多巴胺的释放，因此是抗巴金生氏病、抗精神分裂症和抗精神病的潜在药物。现有专利中EAB的合成仍然是传统的方法，以γ-丁内酯(GBL)为原料，在于HCl作用下用乙醇乙酯化和氯化，约需1周时间，分离后再用乙酸酐乙酰化，需160℃温度，24小时，整个过程操作繁杂，时间长且收率不高；或者是用99％浓硫酸和乙醇乙酯化后，乙酸酐乙酰化，同样操作复杂、费时且产率不高。也有报导(Zh.Org.Khim.24(11)，2456-60(1988)。CA111：96629w)γ-丁内酯和乙酸乙酯在低温下一步合成EAB，但是反应温度零下50℃，温度太低，且产物选择性较差。
本发明的目的是寻求一种操作容易，反应条件温和、反应选择性较好且产率高的EAB催化合成方法。
本发明以γ-丁内酯和乙酸乙酯为原料，粉末状醇钠为催化剂，搅拌下反应。先加入原料乙酸乙酯和γ-丁内酯，其摩尔比值在1～8范围，恒温在5～35℃范围；再加入粉末状醇钠，醇钠和γ-丁内酯摩尔比值为0.01～0.10，待反应液形成均匀的胶体溶液，则反应基本完成。
本发明方法所用原料γ-丁内酯含量大于99％，粉末状醇钠催化剂可以自己制备，甲醇钠和乙醇钠都可以。反应在充分搅拌下进行，粉末状醇钠加入后必须均匀分散在反应体系中，即形成一胶体溶液，反应基本完成，时间不长，短则数分钟，长则数十分钟，视反应物多少而定，反应物愈多，则形成胶体溶液的时间就稍长。整个反应可以在室温条件下进行。温度太低，醇钠与反应物混合后易形成粘滞胶状物，不利于反应快速进行；温度太高，乙酸乙酯易挥发。加入醇钠与γ-丁内酯摩尔比值为0.0l～0.10的醇钠较佳，太多或太少都会影响EAB的产率。原料乙酸乙酯和γ-丁内酯摩尔比值为1～8，两者摩尔比小于l∶l，EAB产率减小，两者摩尔比大于8∶l，对EAB产率无明显增加。整个反应反应式如下：
本发明将分离所得的纯度大于98％的产品用GC-MS、GC-IR和1HNMR测试，结果见图。
GC-MS所用的色谱仪采用SE-54 0.15mm×30m毛细管柱，Finigen-MAT质谱仪进行检测，电子束能量70eV，电流0.2mA。
GC-IR所用的色谱仪采用SE-54 0.25mm×30m毛细管柱，FTS-20E Digilab红外仪进行检测，光管温度200℃。
用60型核磁共振仪进行分析，参比物为HMDS(六甲基二硅胺烷)。
本发明方法反应条件温和易行，不用溶剂，操作简单，反应时间短，与传统方法相比，具有较大优越性。本发明表明常温下催化合成EAB是可能的，用粉末状醇钠作催化剂，反应选择性可达99.8％，未反应的γ-丁内酯和乙酸乙酯可以回收并循环使用，与低温法(-50℃)相比见下列表示：
         T    EA/GBL GBL Conv EAB Sel NaOR/GBL
        (℃) (mol比)   (％)    (％)    (mol比)本发明结果1  25    2∶1    35.2    99.9    0.02∶1本发明结果2  25    6∶1    51.8    99.9    0.04∶1低温法      -50    6∶1    90      63.3       1∶1
在相同反应物摩尔比6∶1条件下：低温法要求-50℃的低温，EAB产率为57％，而选择性只有63.3％，还要耗用大量的醇钠；本发明则只需25℃温和的室温条件，EAB产率达51.8％，选择性99.9％，醇钠用量仅为低温法的1/25。反应物摩尔比为2∶1时，EAB产率为35.2％，虽低于摩尔比6∶1时的51.8％，但乙酸乙酯的用量大大减少了。
未反应的原料γ-丁内酯和乙酸乙酯与产物EAB分离后仍可循环使用，因此产物EAB的高选择性便体现出其优越性。其次，温和的反应条件和较少的醇钠用量也是本发明结果优于低温法结果的地方。
图1是GC-MS相应质谱图。
图2是GC-IR相应红外谱图。
图3是1HNMR谱图。
实施例1：
100ml的三颈瓶上端接球形回流冷凝管和干燥管，用磁力搅拌器搅拌，电子继电器和导电表使之恒温。加入4.0gγ-丁内酯和24.6g乙酸乙酯，恒温于25.0℃，加入0.10g甲醇钠粉末反应。4-乙酰氧基丁酸乙酯的产率为51.8％，选择性99.9％。实施例2：
同上反应装置。加入6.1gγ-丁内酯和25.0g乙酸乙酯，恒温于25.0℃，加入0.15g甲醇钠粉末反应。4-乙酰氧基丁酸乙酯的产率为45.0％，选择性99.8％。实施例3：
同上反应装置。加入8.6gγ-丁内酯和17.6g乙酸乙酯，恒温于25.0℃，加入0.10g甲醇钠粉末反应。4-乙酰氧基丁酸乙酯的产率为35.2％，选择性99.9％。实施例4：
同上反应装置。加入8.4gγ-丁内酯和16.4g乙酸乙酯，恒温于15.0℃，加入0.12g乙醇钠粉末反应。4-乙酰氧基丁酸乙酯的产率为41.5％，选择性99.9％。

Claims (1)

1.一种4-乙酰氧基丁酸乙酯的合成方法，其特征在于以γ-丁内酯和乙酸乙酯为原料，粉末状醇钠为催化剂，搅拌下反应，反应条件为：
(1)反应温度5～35℃；
(2)原料乙酸乙酯和γ-丁内酯的摩尔比值为1～8；
(3)醇钠加入量和原料γ-丁内酯的摩尔比值为0.01～0.1％；
(4)醇钠是甲醇钠或乙醇钠。
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