CN104745452A - 稀有细胞自动化捕获设备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种稀有细胞自动化捕获设备，其以微流控芯片技术为核心，能够自动完成样品进样、试剂进样和细胞检测等功能，不但细胞捕获效率高，而且减少了细胞检测过程中的过多人为干预，提高了检测准确性，并降低了检测成本。此外，将注射器设置在固定架上，且固定架运动后，注射器的针头可以对准样品进样口，使得检测样品能够自动送入微流控芯片，而且移液器运动后，通过注射泵的活塞运动能够自动吸取试剂盒内的试剂，并将试剂自动送入微流控芯片，结构简单，操作方便，使用成本低。另外，本发明设置有荧光成像装置，以通过荧光成像和多标记物的组合进一步确认捕获到的细胞是否为稀有细胞，更好地提高细胞检测分析效率。

Description

稀有细胞自动化捕获设备
技术领域
本发明涉及生物及医学检测领域，特别涉及一种稀有细胞自动化捕获设备。
背景技术
人外周血中的循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cell，CTC)是一类数量稀少却具有重要临床意义的稀有细胞，它是指从肿瘤病灶脱离并播散进入人外周血循环的肿瘤细胞，并在一定条件下可发展为肿瘤转移性病灶。通常地，循环肿瘤细胞提示了人体内肿瘤的存在以及可能的转移。由于临床上超过90％的癌症死亡都是由转移造成的，而循环肿瘤细胞提供了人体内除了肿瘤病灶以外的肿瘤转移性病灶的来源，因此，从血液中捕获并检测循环肿瘤细胞越来越引起人们的重视。
然而，循环肿瘤细胞在外周血中含量极少，每10mL血液可能仅含几个到几十个循环肿瘤细胞，却有多达约1亿个白细胞和500亿个红细胞，因此，从外周血中快速、高效的分离循环肿瘤细胞是后续对循环肿瘤细胞计数、以及分子、功能分析的前提。
目前唯一获得美国食品药品管理局(FDA)批准的循环肿瘤细胞检测设备是强生的CellSearchTM系统，其被批准应用于检测转移性乳腺癌、前列腺癌及结直肠癌患者的预后评估与生存期预测(Cristofanilli M,Budd T,Ellis MJ,et al.N.Engl.J.Med.2004,351,781-791；Riethdorf S,Fritsche H,Muller V,et al.Clin.Cancer Res.2007,13,920-928；Cohen SJ,Punt CJA,Iannotti N,et al.J.Clin.Oncol.2008,25,3203-32120)。CellSearchTM系统是一种基于磁珠分离技术而开发出的循环肿瘤细胞检测设备，它利用标记有针对上皮细胞黏着分子(Epithelial CellAdhesion Molecule，EpCAM)抗体的磁性颗粒进行循环肿瘤细胞的捕获，但其捕获效率较低，且存在大量白细胞的非特异性吸附。
近年来，以微流控芯片技术为基础发展出了一系列的循环肿瘤细胞芯片捕获技术，其特殊几何设计的微通道大大增加了循环肿瘤细胞与负载有抗体的捕获表面的接触几率，提高了循环肿瘤细胞的捕获效率，如微柱阵列芯片(NagrathS,Sequist LV,Maheswaran S,et al.Nature 2007,450,1224-1229；Maheswaran S,Sequist LV,Nagrath S,et al.N.Engl.J.Med.2008,359,366-377)、具有周期性表面凹凸结构的“鱼骨型”芯片(Stott SL，Hsu C-H,Tsukrov DI,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2010,107,18392-18397)等，继而，芯片在完成细胞捕获后，通过传统的细胞固定、透膜、免疫荧光染色的方法将捕获到的循环肿瘤细胞与非特异性吸附到芯片上的白细胞区分开，从而实现循环肿瘤细胞的鉴定与计数。如果采用微流控芯片技术，实施循环肿瘤细胞的捕获将具有良好的经济效益和社会效益。
然而，已有的循环肿瘤细胞检测设备通常都是基于磁球分离技术，不但循环肿瘤细胞的捕获效率低，而且设备操作繁琐、复杂，更重要的是，这些设备和技术尚没有实现循环肿瘤细胞检测过程的自动化控制，即没有实现血液检测样品和试剂的自动化进样，细胞的自动化捕获及鉴定分析，由此，循环肿瘤细胞的检测存在过多的人为干预，使得循环肿瘤细胞的检测准确性低，检测成本过高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稀有细胞自动化捕获设备，以微流控芯片技术为核心，能够自动化完成稀有细胞的检测过程，从而减少稀有细胞检测中的过多人为干预，提高稀有细胞的捕获效率和检测的准确性，并降低检测成本。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种稀有细胞自动化捕获设备，包括：中央控制模块以及与所述中央控制模块连接的微流控芯片、样品进样模块、试剂进样模块和细胞检测模块；其中，所述样品进样模块在所述中央控制模块控制下将血液检测样品送入所述微流控芯片，所述试剂进样模块在所述中央控制模块控制下将试剂送入所述微流控芯片，所述微流控芯片在所述中央控制模块控制下对送入的血液检测样品中的稀有细胞进行捕获，所述细胞检测模块在所述中央控制模块控制下自动执行对捕获到的稀有细胞进行检测分析，以提取稀有细胞。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述微流控芯片包括：样品进样口和试剂进样口,所述血液检测样品通过所述样品进样口送入所述微流控芯片，所述试剂通过所述试剂进样口送入所述微流控芯片。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述样品进样模块包括：注射器、固定架和固定架驱动机构；所述注射器用于抽取所述血液检测样品；所述固定架用于承载所述注射器；所述固定架驱动机构在所述中央控制模块控制下驱动所述固定架运动，以将所述注射器内的血液检测样品通过所述样品进样口自动送入所述微流控芯片。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述固定架驱动机构在所述中央控制模块控制下驱动所述固定架运动，以使所述注射器的针头直接对准所述样品进样口，并将所述注射器内的血液检测样品通过所述样品进样口自动送入所述微流控芯片。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述样品进样模块还包括：一连接管，所述连接管的两端各连接有一个接头，其中一个接头连接所述样品进样口，另外一个接头设置在所述注射器的前方；所述固定架驱动机构在所述中央控制模块控制下驱动所述固定架向前运动，以使所述注射器的针头直接对准所述另外一个接头，并将所述注射器内的血液检测样品通过所述连接管自动送入所述微流控芯片。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述样品进样模块还包括：一摇动结构，所述摇动结构用于摇动所述注射器。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述试剂进样模块包括：试剂盒、移液器、移液器驱动机构和注射泵；所述注射泵分别连接所述移液器和所述试剂进样口；所述移液器驱动机构在所述中央控制模块控制下驱动所述移液器运动，以通过所述注射泵的活塞运动将所述试剂盒内的试剂通过所述移液器自动送入所述微流控芯片。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述试剂进样模块还包括：一试剂架，所述试剂盒放置在所述试剂架上。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述试剂进样模块还包括：一试剂架驱动机构；当所述试剂盒放置在所述试剂架上后，所述试剂架静止，所述试剂移液器在所述移液器驱动机构控制下运动，以通过所述注射泵的活塞运动将所述试剂盒内的试剂通过所述移液器自动送入所述微流控芯片。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，当所述试剂盒放置在所述试剂架上后，首先所述试剂架在所述试剂架驱动机构控制下运动，然后所述试剂架静止，所述试剂移液器在所述移液器驱动机构控制下运动，以通过所述注射泵的活塞运动将所述试剂盒内的试剂通过所述移液器自动送入所述微流控芯片。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述试剂盒包括：多个腔室，每个腔室存储一种试剂。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述移液器包括：注射头和底座；所述注射头垂直设置在所述底座上；所述注射头用于吸取所述试剂盒内的试剂。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述注射头的数量为多个；每个注射头以可拆卸方式设置在所述底座上。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述样品进样模块还包括：试剂进口管和试剂出口管，所述注射泵的出口通过所述试剂出口管连接所述试剂进样口，所述注射泵的进口通过所述试剂进口管连接所述注射头；所述底座在所述移液器驱动机构控制下运动，以通过所述注射泵的活塞运动将所述试剂盒内的试剂通过所述注射头、所述试剂进口管和所述试剂出口管自动送入所述微流控芯片。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述试剂进样模块还包括：一多路换向阀；当所述注射头的数量为多个时，每个注射头均连接有一根试剂进口管，每根试剂进口管通过所述多路换向阀与所述注射泵的进口连接。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，稀有细胞自动化捕获设备还包括：芯片固定架和芯片固定架驱动机构；所述微流控芯片设置在所述芯片固定架上；其中，所述芯片固定架驱动机构在所述中央控制模块控制下驱动所述芯片固定架运动，以使所述样品进样口、所述试剂进样口均能自动连接所述样品进样模块和所述试剂进样模块；或者，所述芯片固定架在所述芯片固定架驱动机构控制下运动，以使所述微流控芯片上的待检测区域正位于所述细胞检测模块的检测范围内。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述细胞检测模块包括：荧光成像装置；所述荧光成像装置包括：光源、透镜组、激发滤光片、二向色镜、物镜、发射滤光片、聚光镜以及光电耦合器件；所述光源发射的激发光照射至所述透镜组，所述透镜组将入射至的激发光汇聚后照射至所述激发滤光片，所述激发滤光片对入射至的激发光过滤出适合于标记细胞荧光分子的波长的激发光，并照射至所述二向色镜，所述二向色镜将入射至的激发光垂直反射至所述物镜，所述物镜收集反射后的激发光并照射到所述微流控芯片中捕获的并被染色的细胞上，同时收集所述微流控芯片中被激发光照射的细胞上的荧光分子发射的荧光，所述荧光透过所述二向色镜后，照射至所述发射滤光片，所述发射滤光片将入射至的荧光过滤，以滤除泄漏的激发光，并将过滤后的荧光照射至所述聚光镜，所述聚光镜将所述过滤后的荧光聚焦并成像在所述光电耦合器件上。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述芯片固定架在所述芯片架驱动机构控制下运动，以使所述微流控芯片中捕获并被染色的所有细胞的信号被所述荧光成像装置收集。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述微流控芯片还包括：废液出口，所述废液出口连接废液回收装置；所述废液回收装置用于回收从所述微流控芯片流出的血液与试剂废液。
进一步的，在所述的稀有细胞自动化捕获设备中，所述稀有细胞为循环肿瘤细胞或者内皮细胞或者上皮细胞。
综上所述，本发明提供的稀有细胞自动化捕获设备，具有以下有益效果：
1、本发明以微流控芯片技术为核心，设置有样品进样模块、试剂进样模块、细胞检测模块和中央控制模块，其中，中央控制模块控制样品进样模块、试剂进样模块和细胞检测模块自动完成血液检测样品进样、试剂进样和细胞检测分析，不仅提高了稀有细胞的检测效率，而且减少了血液检测样品进样、试剂进样和细胞检测分析过程中的过多人为干预，由此提高了稀有细胞检测准确度并降低了过多的人为检测成本；
2、本发明的血液检测样品进样过程中，将抽取有血液检测样品的注射器设置在一个固定架上，而且固定架在固定架驱动机构控制下运动后，注射器的针头可以直接对准微流控芯片的样品进样口，或者固定架在固定架驱动机构控制下运动后，注射器的针头可以直接对准与样品进样口连接的连接管，从而使得血液检测样品能够自动送入微流控芯片，此外，本发明的试剂进样过程中，移液器在所述移液器驱动机构控制下运动，使得移液器能够通过注射泵的活塞运动自动吸取试剂盒内的试剂并将试剂自动送入微流控芯片，因此，样品进样与试剂进样过程在实现自动化的前提下，而且结构简单，操作方便，使用成本低；
3、本发明的样品进样模块还包括摇动结构，摇动结构用于摇动注射器，使得血液检测样品不会因长时间在注射器中静置而引起血液细胞沉降到注射器的底面并造成密度不均匀问题，因此，更进一步提高了稀有细胞的检测效率和检测准确度；
4、本发明的试剂进样过程中，移液器包括多个注射头，当需要吸取不同试剂时，无需再多次更换注射头，并且试剂盒设置为多个腔室，可以存放多路试剂，当需要多路试剂时，对应注射头可以吸取一路试剂，无需频换更换试剂，因此，简化了试剂操作过程，提高了试剂进样效率；
5、本发明的细胞检测分析过程中，微流控芯片设置在一个芯片固定架上，芯片固定架在芯片固定架驱动机构控制下运动，使得所述微流控芯片中捕获并被染色的所有细胞的信号被所述荧光成像装置收集，并且通过荧光成像和多标记物的组合可以进一步确认捕获到的细胞是否为稀有细胞，从而更快速、有效地判断捕获到的细胞是否为稀有细胞，更进一步提高了细胞检测分析效率。
附图说明
图1为本发明实施例的稀有细胞自动化捕获设备的整体架构示意图；
图2为本发明实施例的稀有细胞自动化捕获设备的具体结构示意图。
具体实施方式
本发明提供了一种稀有细胞自动化捕获设备，其包括中央控制模块以及与所述中央控制模块连接的微流控芯片、样品进样模块、试剂进样模块和细胞检测模块，其中，所述样品进样模块在所述中央控制模块控制下将血液检测样品送入所述微流控芯片，所述试剂进样模块在所述中央控制模块控制下将试剂送入所述微流控芯片，所述微流控芯片在所述中央控制模块控制下对送入的血液检测样品中的稀有细胞进行捕获，所述细胞检测模块在所述中央控制模块控制下自动执行对捕获到的稀有细胞进行检测分析，以提取稀有细胞。
相比于现有技术，本发明以微流控芯片技术为核心，设置有样品进样模块、试剂进样模块、细胞检测模块和中央控制模块，其中，中央控制模块控制样品进样模块、试剂进样模块和细胞检测模块自动完成血液检测样品进样、试剂进样和细胞检测分析，不仅提高了稀有细胞的检测效率，而且减少了血液检测样品进样、试剂进样和细胞检测分析过程中的过多人为干预，由此提高了稀有细胞检测准确度并降低了过多的人为检测成本。
以下结合附图1至附图2和具体实施例对本发明提出的稀有细胞自动化捕获设备作进一步详细说明。根据下面说明和权利要求书，本发明的优点和特征将更清楚。需说明的是，附图均采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施例的目的。
如图1所示，所述自动化检测设备包括样品进样模块10、微流控芯片20、试剂进样模块30、细胞检测模块40和中央控制模块50，其中，中央控制模块50分别连接样品进样模块10、微流控芯片20、试剂进样模块30和细胞检测模块40，微流控芯片20分别连接样品进样模块10、试剂进样模块30和细胞检测模块40。
使用时，所述样品进样模块10在所述中央控制模块50控制下将血液检测样品送入所述微流控芯片20，所述试剂进样模块30在所述中央控制模块50控制下将试剂送入所述微流控芯片20，以便于所述细胞检测模块40利用送入的试剂对所述微流控芯片20捕获到的细胞进行检测分析，所述微流控芯片20在所述中央控制模块50控制下对上述送入的血液检测样品中的稀有细胞进行捕获，所述细胞检测模块40在所述中央控制模块50控制下对所述微流控芯片20捕获到的细胞进行检测分析，以提取稀有细胞。
上述可以理解的是，所述中央控制模块50用于实现所述样品进样模块10、所述微流控芯片20、所述试剂进样模块30和所述细胞检测模块40的自动化控制，以确保所述样品进样模块10、所述微流控芯片20、所述试剂进样模块30和所述细胞检测模块40按照预先设定的程序和参数自动化运行。
其中，所述中央控制模块50通过单片机或计算机51实现对所述样品进样模块10、所述微流控芯片20、所述试剂进样模块30和所述细胞检测模块40的自动化控制。此外，上述血液检测样品通常为在保持血细胞不被破坏或者没有严重变形下的人外周血样品。
本实施例中，所述稀有细胞自动化捕获设备可以适用于捕获血液中的稀有细胞。所述稀有细胞可以指不常出现在血液中的细胞，比如循环肿瘤细胞、内皮细胞或者上皮细胞等。
以下结合图1和图2，对本发明的稀有细胞自动化捕获设备作更详细的说明。
如图2所示，所述微流控芯片20包括样品进样口21和试剂进样口22，如此，血液检测样品可以按照一定的流速通过所述样品进样口21送入所述微流控芯片20，以实现稀有细胞的特异捕获，而试剂可以按照程序设定以一定的体积和速率等关键参数通过所述试剂进样口22送入所述微流控芯片20。
本实施例中，所述微流控芯片20是一种采用微加工工艺实现的具有微型通道的器件，其表面经过特殊的修饰(如抗体)，表面修饰材料能与稀有细胞表面的特殊分子(如抗原)发生反应，因此，当血液检测样品流经所述微流控芯片20时，稀有细胞能被所述微流控芯片20识别，并被牢牢的吸附在所述微流控芯片20表面，而没有被识别的不需要的细胞(如白细胞和红细胞等)，将不能被固定在所述微流控芯片20表面，这些没有被识别的细胞最终流过所述微流控芯片20，由此实现稀有细胞的富集，并快速、简便地实现了稀有细胞的捕获。
如图2所示，所述样品进样模块10包括注射器11、固定架(图中未示出)和固定架驱动机构(图中未示出)，所述注射器11用于抽取血液检测样品，所述固定架用于承载所述注射器11，所述固定架驱动机构可在所述中央控制模块50控制下驱动所述固定架运动，以将所述固定架上的注射器11内的血液检测样品通过所述样品进样口21自动送入所述微流控芯片20。
从受检者获得血液检测样品后，可直接采用所述注射器11将血液检测样品从存血容器中抽出，如抗凝的真空采血管EDTA-K3。
本发明对所述固定架的具体结构(如形状、尺寸以及固定所述注射器11的方式)并不作具体限定，只要所述固定架能将所述注射器11固定并可在所述中央控制模块50控制下运动使得所述注射器11的针头对准所述样品进样口21便可。
其中，所述固定架在所述中央控制模块50控制下运动，可使所述固定架上的注射器11的针头直接对准所述微流控芯片20的样品进样口21，以将所述固定架上的注射器11内的血液检测样品通过所述样品进样口21自动送入所述微流控芯片20。或者，如图2所示，所述样品进样模块10还包括一连接管13，所述连接管13的两端各连接有一个接头，其中一个接头连接所述样品进样口21，另外一个接头设置在所述注射器11的前方位置，当上述固定架向前运动后，所述固定架上的注射器11的针头可以直接对准另外一个接头，如此即可通过连接管13将血液检测样品自动送入所述微流控芯片20。所述连接管优选为微管。
如图2所示，本实施例中注射器11水平放置，所述固定架驱动机构例如包括电机、滚珠丝杠或齿轮齿条等，所述固定架驱动机构为本领域技术人员熟知的内容，本实施例不再详细叙述。
优选实施例中，所述样品进样模块10还包括一摇动结构12，所述摇动结构12用于摇动所述注射器11，以避免血液长时间在所述注射器11中静置而引起细胞沉降到所述注射器11的底面并造成密度不均匀问题。其中，所述摇动结构12按照优化的频率和幅度摆动以防止细胞沉降。
其中，稀有细胞的捕获和检测(包括计数和染色等)需要多种不同的生物和化学试剂，所述生物和化学试剂包括缓冲液，抗体，染料等。
如图2所示，所述试剂进样模块30包括试剂盒31、移液器33、移液器驱动机构(图中未示出)以及注射泵34，所述注射泵34分别连接所述移液器33和所述试剂进样口22。其中，所述试剂盒31用于存储试剂，所述移液器33用于自动抽取所述试剂盒31内的试剂，使用时，所述移液器驱动机构可在所述中央控制模块50控制下驱动所述移液器33运动，以通过所述注射泵34的活塞运动将所述试剂盒31内的试剂通过所述移液器33自动送入所述微流控芯片20。
继续参考图2，所述移液器33可设置在所述试剂盒31的上方位置，所述移液器33在所述移液器驱动机构控制下向下运动以接近试剂盒31，之后，所述移液器33通过所述注射泵34的活塞运动自动吸取试剂盒31内的试剂。
进一步的，所述试剂进样模块30还包括一试剂架32，所述试剂盒31放置在所述试剂架32上。
更进一步的，所述试剂进样模块30还包括一试剂架驱动机构(图中未示出)，使用时，如图2所示，将所述试剂盒31放置在所述试剂架32上，之后，所述试剂架32静止，但是位于所述试剂盒31上方的移液器33在所述移液器驱动机构控制下向下运动，以接近所述试剂盒31并通过所述注射泵34的活塞运动自动吸取所述试剂盒31内的试剂。或者，所述试剂架32在所述试剂架驱动机构控制下运动，然后其静止，此时移液器33在移液器驱动机构控制下向下运动，以通过所述注射泵34的活塞运动将所述试剂盒31内的试剂通过所述移液器33自动送入所述微流控芯片20。
所述试剂架驱动机构可以为液压升降平台。所述试剂盒31可包括多个腔室，每个腔室可以存储一种试剂，例如存放相同或不同种类的多路试剂。其中，多个腔室的体积设置为不同，可以存放不同体积的试剂。同时需要注意的是，所述试剂盒31需避光和密封，以防止试剂受到破坏，从而影响检测的顺利进行。
如图2所示，所述移液器33优选包括注射头33a和底座33b，所述注射头33a用于吸取试剂盒31内的试剂，并且垂直设置在所述底座33b上。其中，所述注射头33a的数量为多个，以确保可以吸取多种(相同或不同种类)试剂。此外，所述注射头33a以可拆卸方式设置在所述底座33b上，例如可插拔式设置，便于更换。另外，所述注射头33a优选为空心钢针，使用时，所述移液器33在下降过程中，直到空心钢针的顶部非常接近于所述试剂盒31的底部时，所述移液器33停止运动，从而保证试剂能被吸入所述空心钢针中。
本实施例中，所述注射泵34按照程序设定的体积和速率通过活塞运动使所述移液器33自动吸取试剂盒31内的试剂，并将所述移液器33吸取的试剂由所述试剂进样口22自动送入所述微流控芯片20。所述活塞运动可以通过汽缸或油缸实现。
继续参考图2，所述样品进样模块30还包括试剂进口管36和试剂出口管37，所述注射泵34的出口通过所述试剂出口管37连接所述试剂进样口22，所述注射泵34的进口通过所述试剂进口管36连接所述移液器33。本实施的试剂进口管36连接所述移液器33的注射头33a，所述移液器驱动机构驱动所述底座33b运动。进一步的，所述底座33b在所述移液器驱动机构控制下运动，以通过所述注射泵34的活塞运动将所述试剂盒31内的试剂依次通过所述注射头33a、所述试剂进口管36和所述试剂出口管37自动送入所述微流控芯片20。
此外，考虑到软管柔软性好，便于拐弯而不容易损坏，所述试剂进口管36和所述试剂出口管37优选采用软管。
本实施例中，所述试剂进样模块30还包括一多路换向阀35，当所述注射头33a的数量为多个时，每个注射头33a均连接有一根试剂进口管，以将每个注射头33a吸取的试剂通过所述试剂进口管送入所述微流控芯片20，并且每根试剂进口管36又通过所述多路换向阀35与所述注射泵34的进口连接，以实现多路试剂的切换。所述注射泵34可以采用精密注射泵。
优选实施例中，为了回收流经所述微流控芯片20的血液和试剂废液，所述微流控芯片20还包括一个废液出口23，所述废液出口23连接一个废液回收装置24，使用时，血液检测样品流经所述微流控芯片20时，血液中的其它非稀有细胞(如白细胞和红细胞等)，不会被固定在所述微流控芯片20表面上，因此，最终通过所述废液出口23进入所述废液回收装置24。其中，所述废液回收装置24为一个废液回收池，其设置在所述微流控芯片20下方的空置区域。
优选地，所述稀有细胞自动化捕获设备还包括芯片固定架25和芯片固定架驱动机构(图中未示出)，所述微流控芯片20设置在所述芯片固定架25上，在使用时，所述芯片固定架驱动机构能够在中央控制模块50控制下驱动所述芯片固定架25运动，以使所述微流控芯片20的样品进样口21与试剂进样口22均能够自动连接样品进样模块10和试剂进样模块30。
例如图2所示，所述芯片固定架25在所述芯片固定架驱动机构控制下运动，以使所述样品进样口21与所述试剂进样口22分别自动连接所述连接管13和所述试剂出口管37。
或者，所述芯片固定架25在所述芯片固定架驱动机构控制下运动，以使所述微流控芯片20上的待检测区域正位于所述细胞检测模块40的检测范围内，从而使所述细胞检测模块40能够自动对捕获到的细胞进行检测分析。此处，所述微流控芯片20上的待检测区域和所述细胞检测模块40的检测范围两者的定义将在下述细胞检测模块40中详细说明。
更优选地，为了密封、避光和防尘，所述稀有细胞自动化捕获设备还包括一微流控芯片盒(图中未示出)，所述微流控芯片20放置在所述微流控芯片盒中。
细胞检测的核心是能观察到所述微流控芯片20中捕获到的细胞，也就是对捕获到的并经过染色的细胞拍摄细胞的图像，并基于所拍摄到的图像判断捕获到的细胞是否为稀有细胞，因此，在对所述微流控芯片20捕获到的细胞进行必要的处理后如染色与标记处理，所述细胞检测模块40进一步对所述微流控芯片20捕获到的细胞需进行计数和分析，以获得一定量血液中稀有细胞的数目和形态。
本实施例中，所述细胞检测模块40包括荧光成像装置。如图2所示，所述荧光成像装置包括光源41、透镜组42、激发滤光片43、二向色镜44、物镜45、发射滤光片46、聚光镜47和光电耦合器件(CCD)48。
其中，所述荧光成像装置的工作过程为：光源41发射的激发光照射至透镜组42，透镜组42将入射至的激发光汇聚后照射至激发滤光片43，激发滤光片43对入射至的激发光过滤出适合于标记细胞荧光分子的波长的激发光，并照射至二向色镜44，二向色镜44将入射至的激发光垂直反射至物镜45，物镜45收集反射后的激发光并照射到微流控芯片20中捕获的并被染色的细胞上，同时收集微流控芯片20中被激发光照射的细胞上的荧光分子发射的荧光，之后，荧光透过二向色镜44后，照射至发射滤光片46，发射滤光片46将入射至的荧光过滤，以滤除泄漏的激发光，并将过滤后的荧光照射至聚光镜47，聚光镜47将过滤后的荧光聚焦并成像在光电耦合器件48上，最终获得捕获到的细胞的荧光图形，如此，通过荧光成像和多标记物的组合进一步确认捕获到的细胞为稀有细胞，可以更快速、有效地判断捕获到的细胞是否为稀有细胞，从而更进一步提高了细胞检测分析的效率。
继续参考图2，所述芯片固定架25在所述芯片固定架驱动机构控制下运动，使得所述微流控芯片20中捕获并被染色的所有细胞的信号被所述荧光成像装置收集，具体地说，所述物镜45收集反射后的激发光恰好能够照射到所述微流控芯片20中捕获的并被染色的细胞上，同时，所述微流控芯片20中被激发光照射的细胞上的荧光分子发射的荧光恰好能被所述物镜45收集，以使所述荧光成像装置对所述微流控芯片20捕获到的细胞进行自动检测分析。
优选地，所述激发滤光片43和所述发射滤光片46设置在一个滤光片盒49中。
综上所述，本发明的稀有细胞自动化捕获设备，以微流控芯片技术为核心，设置有样品进样模块10、试剂进样模块30、细胞检测模块40和中央控制模块50，其中，所述中央控制模块50控制所述样品进样模块10、所述试剂进样模块30和所述细胞检测模块40自动完成血液检测样品进样、试剂进样和细胞检测分析，不仅提高了稀有细胞的检测效率，而且减少了血液检测样品进样、试剂进样和细胞检测分析过程中的过多人为干预，由此提高了稀有细胞检测准确度并降低了过多的人为检测成本。
此外，本发明的血液检测样品进样过程中，将抽取有血液检测样品的注射器11设置在一个固定架(图中未示出)上，而且所述固定架在所述固定架驱动机构控制下运动后，所述注射器11的针头可以直接对准微流控芯片20的样品进样口21，或者所述固定架在所述固定架驱动机构控制下运动后，所述注射器11的针头可以直接对准与样品进样口21连接的连接管13，从而使得血液检测样品能够自动送入微流控芯片20。另外，本发明的试剂进样过程中，所述移液器33在所述移液器驱动机构控制下运动，使得所述移液器33能够通过所述注射泵34的活塞运动自动吸取试剂盒31内的试剂并将所述试剂自动送入微流控芯片20，因此，样品进样与试剂进样过程在实现自动化的前提下，而且结构简单，操作方便，使用成本低。
再则，本发明的样品进样模块10还包括摇动结构12，所述摇动结构12用于摇动所述注射器11，使得血液检测样品不会因长时间在注射器11中静置而引起血液细胞沉降到注射器11的底面并造成密度不均匀问题，因此，更进一步提高了稀有细胞的检测效率和检测准确度。
还有，本发明的试剂进样过程中，所述移液器33包括多个注射头33a，当需要吸取不同试剂时，无需再多次更换所述注射头33a，并且所述试剂盒31设置为多个腔室，可以存放多路试剂，当需要多路试剂时，对应所述注射头33a可以吸取一路试剂，无需频换更换试剂，因此，简化了试剂操作过程，提高了试剂进样效率；
再有，本发明的细胞检测分析过程中，所述微流控芯片20设置在一个芯片固定架25上，所述芯片固定架25在芯片固定架驱动机构控制下运动，使得所述微流控芯片20中捕获并被染色的所有细胞的信号被所述荧光成像装置收集，即使得所述物镜45收集反射后的激发光恰好能够照射到所述微流控芯片20中捕获的并被染色的细胞上；并且通过荧光成像和多标记物的组合可以进一步确认捕获到的细胞是否为稀有细胞，从而更快速、有效地判断捕获到的细胞是否为稀有细胞，提高了细胞检测分析效率。
上述描述仅是对本发明较佳实施例的描述，并非对本发明范围的任何限定，本发明领域的普通技术人员根据上述揭示内容做的任何变更、修饰，均属于权利要求书的保护范围。

Claims (20)

1.一种稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，包括：中央控制模块以及与所述中央控制模块连接的微流控芯片、样品进样模块、试剂进样模块和细胞检测模块；其中，所述样品进样模块在所述中央控制模块控制下将血液检测样品送入所述微流控芯片，所述试剂进样模块在所述中央控制模块控制下将试剂送入所述微流控芯片，所述微流控芯片在所述中央控制模块控制下对送入的血液检测样品中稀有细胞进行捕获，所述细胞检测模块在所述中央控制模块控制下自动执行对捕获到的稀有细胞进行检测分析，以提取稀有细胞。
2.如权利要求1所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述微流控芯片包括：样品进样口和试剂进样口，所述血液检测样品通过所述样品进样口送入所述微流控芯片，所述试剂通过所述试剂进样口送入所述微流控芯片。
3.如权利要求2所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述样品进样模块包括：注射器、固定架和固定架驱动机构；所述注射器用于抽取所述血液检测样品；所述固定架用于承载所述注射器；所述固定架驱动机构在所述中央控制模块控制下驱动所述固定架运动，以将所述注射器内的血液检测样品通过所述样品进样口自动送入所述微流控芯片。
4.如权利要求3所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述固定架驱动机构在所述中央控制模块控制下驱动所述固定架运动，以使所述注射器的针头直接对准所述样品进样口，并将所述注射器内的血液检测样品通过所述样品进样口自动送入所述微流控芯片。
5.如权利要求3所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述样品进样模块还包括一连接管，所述连接管的两端各连接有一个接头，其中一个接头连接所述样品进样口，另外一个接头设置在所述注射器的前方；所述固定架驱动机构在所述中央控制模块控制下驱动所述固定架向前运动，以使所述注射器的针头直接对准所述另外一个接头，并将所述注射器内的血液检测样品通过所述连接管自动送入所述微流控芯片。
6.如权利要求3、4或5所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述样品进样模块还包括一摇动结构，所述摇动结构用于摇动所述注射器。
7.如权利要求2所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述试剂进样模块包括：试剂盒、移液器、移液器驱动机构和注射泵；所述注射泵分别连接所述移液器和所述试剂进样口，所述移液器驱动机构在所述中央控制模块控制下驱动所述移液器运动，以通过所述注射泵的活塞运动将所述试剂盒内的试剂通过所述移液器自动送入所述微流控芯片。
8.如权利要求7所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述试剂进样模块还包括：一试剂架，所述试剂盒放置在所述试剂架上。
9.如权利要求8所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述试剂进样模块还包括：一试剂架驱动机构；当所述试剂盒放置在所述试剂架上后，所述试剂架静止，所述移液器在所述移液器驱动机构控制下运动，以通过所述注射泵的活塞运动将所述试剂盒内的试剂通过所述移液器自动送入所述微流控芯片。
10.如权利要求9所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，当所述试剂盒放置在所述试剂架上后，首先所述试剂架在所述试剂架驱动机构控制下运动，然后所述试剂架静止，所述移液器在所述移液器驱动机构控制下运动，以通过所述注射泵的活塞运动将所述试剂盒内的试剂通过所述移液器自动送入所述微流控芯片。
11.如权利要求7至10中任一项所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述试剂盒包括：多个腔室，每个腔室存储一种试剂。
12.如权利要求11所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述移液器包括：注射头和底座；所述注射头垂直设置在所述底座上；所述注射头用于吸取所述试剂盒内的试剂。
13.如权利要求12所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述注射头的数量为多个；每个注射头以可拆卸方式设置在所述底座上。
14.如权利要求13所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述样品进样模块还包括：试剂进口管和试剂出口管，所述注射泵的出口通过所述试剂出口管连接所述试剂进样口，所述注射泵的进口通过所述试剂进口管连接所述注射头；所述底座在所述移液器驱动机构控制下运动，以通过所述注射泵的活塞运动将所述试剂盒内的试剂通过所述注射头、所述试剂进口管和所述试剂出口管自动送入所述微流控芯片。
15.如权利要求14所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述试剂进样模块还包括：一多路换向阀；当所述注射头的数量为多个时，每个注射头均连接有一根试剂进口管，每根试剂进口管通过所述多路换向阀与所述注射泵的进口连接。
16.如权利要求2所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，稀有细胞自动化捕获设备还包括：芯片固定架和芯片固定架驱动机构，所述微流控芯片设置在所述芯片固定架上；所述芯片固定架驱动机构在所述中央控制模块控制下驱动所述芯片固定架运动，以使所述样品进样口、所述试剂进样口均能自动连接所述样品进样模块和所述试剂进样模块；或者，所述芯片固定架在所述芯片固定架驱动机构控制下运动，以使所述微流控芯片上的待检测区域正位于所述细胞检测模块的检测范围内。
17.如权利要求16所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述细胞检测模块包括：荧光成像装置；所述荧光成像装置包括：光源、透镜组、激发滤光片、二向色镜、物镜、发射滤光片、聚光镜以及光电耦合器件；所述光源发射的激发光照射至所述透镜组，所述透镜组将入射至的激发光汇聚后照射至所述激发滤光片，所述激发滤光片对入射至的激发光过滤出适合于标记细胞荧光分子的波长的激发光，并照射至所述二向色镜，所述二向色镜将入射至的激发光垂直反射至所述物镜，所述物镜收集反射后的激发光并照射到所述微流控芯片中捕获的并被染色的细胞上，同时收集所述微流控芯片中被激发光照射的细胞上的荧光分子发射的荧光，所述荧光透过所述二向色镜后，照射至所述发射滤光片，所述发射滤光片将入射至的荧光过滤，以滤除泄漏的激发光，并将过滤后的荧光照射至所述聚光镜，所述聚光镜将所述过滤后的荧光聚焦并成像在所述光电耦合器件上。
18.如权利要求17所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述芯片固定架在所述芯片架驱动机构控制下运动，以使所述微流控芯片中捕获并被染色的所有细胞的信号被所述荧光成像装置收集。
19.如权利要求2所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述微流控芯片还包括：废液出口，所述废液出口连接废液回收装置；所述废液回收装置用于回收从所述微流控芯片流出的血液与试剂废液。
20.如权利要求1所述的稀有细胞自动化捕获设备，其特征在于，所述稀有细胞为循环肿瘤细胞或者内皮细胞或者上皮细胞。
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