CN104744442A

CN104744442A - 苹果酸舒尼替尼的制备方法

Info

Publication number: CN104744442A
Application number: CN201310729201.0A
Authority: CN
Inventors: 吕爱锋; 赵明礼; 陈明; 余俊; 杨宝海
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd; Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2013-12-25
Filing date: 2013-12-25
Publication date: 2015-07-01
Anticipated expiration: 2033-12-25
Also published as: CN104744442B

Abstract

本发明涉及苹果酸舒尼替尼的制备方法。具体而言，本发明的方法以2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸为起始原料，经过羰基二咪唑活化羧基，在1-羟基苯并三氮唑催化下与N,N-二乙基乙二胺缩合得到中间体1，中间体1与5-氟吲哚-2-酮反应得到舒尼替尼，不经分离直接与苹果酸成盐得到目标产物。本发明操作简单，适合工业化生产，且产率高，纯度高。

Description

苹果酸舒尼替尼的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，尤其涉及一种苹果酸舒尼替尼的制备方法。

背景技术

苹果酸舒尼替尼，化学名：(Z)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰基-1H-吡咯苹果酸盐，CAS:341031-54-7，结构：

苹果酸舒尼替尼属于酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制血管形成的潜能和抗肿瘤效应。FDA批准的适应症为：1）甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤（GIST）；2）晚期肾细胞癌（RCC）；3）不可切除的局部晚期或转移性疾病的病人的进行性、分化好的胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。由辉瑞公司开发上市。

目前，文献公开的舒尼替尼及苹果酸舒尼替尼的制备方法包括下列几种：

一、M·霍利等人（CN1789264A）报道舒尼替尼的晶体颗粒太小，难以过滤，不适合工业化生产，需要制备成苹果酸盐。

二、唐彭出等人（CN1439005A）采用2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸（化合物1）为起始原料，使用EDC盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑为缩合剂，与N,N-二乙基乙二胺反应得到化合物2，然后与5-氟吲哚-2-酮反应得到舒尼替尼。该方法在制备化合物2时，2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸与N,N-二乙基乙二胺的摩尔比为1:1.2，由于醛基不可避免要参与反应，而且醛基的存在使该反应很慢，尤其在大规模制备时，会导致原料反应不完全。该方法的反应路线如方案1所示：

三、Jerad M.Manley等人（J.Org.Chem.2003,6447）首先使用羰基二咪唑活化2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸得到化合物3，再与N,N-二乙基乙二胺反应得到化合物4，化合物4不经分离纯化直接与5-氟吲哚-2-酮反应得到舒尼替尼。由于化合物3的活性不高，与N,N-二乙基乙二胺反应缓慢，尤其在大规模制备时，化合物3可能反应不完全，残留化合物3会与5-氟吲哚-2-酮反应产生杂质，影响产品质量。该方法的反应路线如方案2所示：

四、Jerad M.Manley等人（J.Org.Chem.2003,6447）报道的另一条合成路线中采用二乙烯酮（化合物5）为起始原料，首先与N,N-二乙基乙二胺反应得到化合物6，再与乙酰乙酸叔丁酯的肟通过Knorr吡咯合成法得到化合物7，然后酸性水解掉叔丁酯并脱羧得到化合物8，利用Vilsmeier-Hacck反应在吡咯环的5位引入醛基得到化合物2，最后与5-氟吲哚-2-酮反应得到舒尼替尼。由于提前引入酰胺，使中间体基本上都是油状物，增加了纯化难度，另外二乙烯酮易燃易爆，不易得到。该方法的反应路线如方案3所示：

五、BigattiEttore等人（WO2009124037A）采用化合物9为起始原料，使用氯化亚砜或者羰基二咪唑将化合物9分别转化为化合物10或者化合物11，然后分别与N，N-二乙基乙二胺反应得到舒尼替尼。氯化亚砜为强腐蚀试剂，对设备损害大，不易放大生产。化合物11反应活性较低，尤其在大规模制备时，化合物11可能反应不完全，会影响产品质量。该方法的反应路线如方案4所示：

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的苹果酸舒尼替尼的制备方法，该方法操作简单、适合工业生产。

本发明的制备方法包括以下步骤：

a.以2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸为起始原料，在有机溶剂A环境中，经过羰基二咪唑（CDI）活化羧基，加入催化剂，在合适的温度下与N,N-二乙基乙二胺反应，得到中间体1；

b.中间体1与5-氟吲哚-2-酮在有机溶剂B环境中反应，得到舒尼替尼，不经分离直接与苹果酸成盐，得到目标产物。

步骤a中所述有机溶剂A选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲苯或二氯甲烷，优选四氢呋喃。

优选的，步骤a中羰基二咪唑与2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为1:1-1.5:1，更优选1.3:1。

优选的，步骤a中所述催化剂选自1-羟基苯并三氮唑，2-羟基吡啶，2-羟基-5-硝基吡啶，内-N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，更优选1-羟基苯并三氮唑。

优选的，所述1-羟基苯并三氮唑与2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为0.05:1-1.0:1，更优选0.2:1。

优选的，步骤a中所述合适的温度范围是0-35℃，更优选10-25℃。

优选的，步骤a中N,N-二乙基乙二胺与2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为1.5:1-3:1，更优选2.3:1。

优选的，步骤b中5-氟吲哚-2-酮与步骤a中2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为0.9:1-1.5:1，更优选1:1。

优选的，步骤b中所述有机溶剂B选自无水乙醇，正丁醇，甲醇，异丙醇，乙腈，更优选无水乙醇。

优选的，步骤b中苹果酸与5-氟吲哚-2-酮的重量比为0.8:1-3:1，更优选2.65:1。

特别优选的，所述制备方法的反应路线如下所示：

本发明的制备方法有以下优点：

1、本发明首先使用羰基二咪唑对2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸进行活化，然后加入催化剂进一步提高起反应活性，使其可以在室温条件下与N,N-二乙基乙二胺完全反应，减少杂质产生，提高产品的纯度；

2、本发明避免过滤分离舒尼替尼，适宜工业化生产。

具体实施方式

以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例。

实施例1：(Z)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰基-1H-吡咯苹果酸盐的制备

将2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸(200g，1.2mol，1eq)、羰基二咪唑(260g，1.6mol，1.3eq)和四氢呋喃（4L）依次加入10L反应瓶中，控制内温35～45℃，搅拌反应4小时。将反应瓶放入室温，加入1-羟基苯并三氮唑（40g，0.30mol，0.25eq），搅拌反应1小时。将反应降温至内温10～15℃，向反应液中缓慢滴加入N,N-二乙基乙二胺（460g，4.0mol，3.3eq），控制内温10～25℃，搅拌反应13小时。将反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯4L搅拌溶解，用20%碳酸钾溶液1.5L洗四次，饱和氯化钠溶液1.5L洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到中间体1的粗品。

用8L无水乙醇溶解中间体1的粗品，并将其转入20L反应瓶中，加入5-氟吲哚-2-酮（200g，1.3mol，1.1eq），室温(25℃)搅拌反应4小时。将反应液升温至内温65～75℃，加入苹果酸（530g，4.0mol，3.3eq）和1.5L纯化水，搅拌反应20分钟，停止加热，搅拌反应液并自然冷却至室温，过滤，滤饼加入4L无水乙醇中，室温搅拌3小时，过滤，60℃鼓风干燥12小时得橙黄色固体564.7g，摩尔收率88.6%。HPLC纯度99.7%。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.16(t,J=7.0Hz,6H),2.35-2.39(m,1H),2.45(s,3H),2.47(s,3H),2.55-2.60(m,1H),2.97-3.01(m,6H),3.50-3.51(m,2H),4.03(t,J=7.3Hz,1H),6.85-6.87(m,1H),6.91-6.95(m,1H),7.71-7.75(m,3H),10.12(br,3H),10.89(s,1H),13.73(s,1H);

¹³C-NMR(125MHz,DMSO-d6):δ9.6,10.6,13.4,35.1,40.9,46.7,50.6,66.6,105.8,106.0,109.96,110.03,112.3,112.5,114.9,119.9,124.7,125.8,127.0,127.1,130.1,134.6,136.8,157.3,159.1,165.2,169.5,172.2,176.2;

IR(KBr):3427，3327，3231，3058，2978，1673，1634，1574，1529，1438，1323，1278，1196，1148，807，792cm-1;

MS（m/z）：399.217[M-C4H6O5+H]+.

实施例2：(Z)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰基-1H-吡咯苹果酸盐的制备

将2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸(200g，1.2mol，1eq)、羰基二咪唑(260g，1.6mol，1.3eq)和甲苯（6L）依次加入10L反应瓶中，控制内温50～60℃，搅拌反应3小时。将反应瓶放入室温，加入2-羟基吡啶（14g，0.15mol，0.13eq），搅拌反应1小时。将反应降温至内温10～15℃，向反应液中缓慢滴加入N,N-二乙基乙二胺（460g，4.0mol，3.3eq），控制内温10～25℃，搅拌反应15小时。然后用20%碳酸钾溶液1.5L洗反应液四次，饱和氯化钠溶液1.5L洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到中间体1的粗品。

用8L正丁醇溶解中间体1的粗品，并将其转入20L反应瓶中，加入5-氟吲哚-2-酮（200g，1.3mol，1.1eq），控制内温65～75℃，搅拌反应2小时。加入苹果酸（530g，4.0mol，3.3eq）和纯化水1.6L，搅拌反应20分钟，停止加热，搅拌反应液并自然冷却至室温，过滤，滤饼加入4L正丁醇中，室温搅拌3小时，过滤，60℃鼓风干燥约18小时得橙黄色固体471g，摩尔收率74.0%。HPLC纯度99.0%。

经图谱结构解析确定所得产物与实施例1相同。

Claims

1.一种苹果酸舒尼替尼的制备方法，其包括以下步骤：

a.以2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸为起始原料，在有机溶剂A环境中，用羰基二咪唑活化羧基，加入催化剂，在合适的温度下与N,N-二乙基乙二胺反应，得到中间体1；

b.中间体1与5-氟吲哚-2-酮在有机溶剂B环境中反应，得到舒尼替尼，不经分离直接与苹果酸成盐，得到目标产物，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述有机溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，优选四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中羰基二咪唑与2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为1:1-1.5:1，优选1.3:1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述催化剂选自1-羟基苯并三氮唑、2-羟基吡啶、2-羟基-5-硝基吡啶、内-N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，优选1-羟基苯并三氮唑。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述1-羟基苯并三氮唑与2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为0.05:1-1.0:1，优选0.2:1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述合适的温度范围是0-35℃，优选10-25℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中N，N-二乙基乙二胺与2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为1.5:1-3:1，优选2.3:1。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中5-氟吲哚-2-酮与步骤a中2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸的重量比为0.9:1-1.5:1，优选1:1。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述有机溶剂B选自无水乙醇，正丁醇，甲醇，异丙醇，乙腈，优选无水乙醇。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中苹果酸与5-氟吲哚-2-酮的重量比为0.8:1-3:1，优选2.65:1。