CN104736532A - 改进的生产5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了生产化合物5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺、其单盐酸盐及其中间体的改进方法。

Description

改进的生产5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的方法
技术领域
本发明涉及嘧啶衍生物生产方法中的新的改进步骤、其中间体和中间体的生产。本发明涉及改进的生产5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(化合物A，见下)、5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的单盐酸盐和其中间体的方法。
背景技术
WO 2007/084786(优先权日：2006年1月20日)描述了具有磷脂酰肌醇3-激酶(下文称为“PI3K”)抑制特性的嘧啶衍生物，其作为药物的应用和其生产方法。WO 2007/084786公开的一种嘧啶衍生物是选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺，下文称为“化合物A”或“式A化合物”。
WO 2007/084786描述了游离形式和盐酸盐形式的化合物A。该文献的实施例10描述了制备化合物A的生产方法。其中所述的生产方法尽管适合小规模制备，但被认为不利于商业化生产。
WO国际专利申请PCT/US2011/053808公开了包括化合物A在内的嘧啶衍生物、及其对应盐和多晶型物的生产方法。图1概括了制备化合物A和单盐酸盐的方法。该方法中产生硼酸或硼酸酯的第二步较复杂，产率范围为30-60％。与酰胺酸性质子反应所需的碱的选择很关键，就Li/Br交换反应而言，低温下除了2.5当量丁基锂以外，还需要5当量氨基锂。阴离子沉淀引起其它复杂情况。此外，硼酸在高pH(>9)和低pH(<1)下不稳定。所需的Pd催化剂和后处理中移除Pd催化剂也使得铃木偶联(Suzuki coupling)步骤复杂化。由于加入1当量以上HCl引起5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的单盐酸盐以及大量5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的二盐酸盐形成，后一种盐限制单盐酸盐纯度，因此成盐步骤也很复杂。
需要这类化合物的改进生产方法，尤其是当中间化合物的纯度提高活性产物成分化合物A和其药学上可接受盐的纯度时。特别需要提供符合以下一种或多种标准的方法：与所公开方法相比，可放大、更安全；总体纯度更高；产率更高以及更经济。
发明内容
因此，本发明提供改进的生产化合物A的方法，如图2-5所概括。
因此，本发明提供生产式A化合物的方法
所述方法包括如下步骤：
(a)酰化5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以形成N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
(b)N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与烷基格氏试剂反应，然后与三烷基硼酸酯和2,2’-二乙醇胺反应，以形成N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺(dioxazaborocan)-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
(c)通过钯催化铃木反应使N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
和
(d)在酸性条件下水解N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺以形成式A化合物
本发明还提供生产N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与溶于四氢呋喃的异丙基氯化镁-氯化锂反应
(b)加入硼酸三异丙酯；和
(c)进一步加入2,2’-二乙醇胺
本发明还提供生产N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的方法，所述方法包括通过铃木偶联反应使N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联的步骤，其中钯催化剂由醋酸钯(II)、三苯基膦和水基的混合物原位生成
本发明还提供生产式A化合物的方法
所述方法包括如下步骤：
(a)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的三价阴离子与三烷基硼酸酯反应，然后与2,2’-二乙醇胺反应，以形成N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
(b)通过钯催化铃木偶联反应使N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成式A化合物
本发明还提供生产式A化合物的方法
所述方法包括如下步骤：
(a)通过金属催化熊田偶联(Kumada coupling)反应使制备自N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的二价阴离子的格氏试剂与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
和
(b)在酸性条件下水解N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺以形成式A化合物
本发明还提供生产式A化合物的方法
所述方法包括如下步骤：
通过金属催化熊田偶联反应使制备自5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的三价阴离子的格氏试剂与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成式A化合物
本发明还提供生产5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的单盐酸盐的改进方法，所述方法包括使溶于异丙醇、水和吡啶的5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺与溶于异丙醇的盐酸水溶液在60℃反应的步骤
发现本文所述改进的生产方法(包括特定成盐方法步骤)符合一种或多种以下标准：与已知的生产5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺和其药学上可接受盐的方法相比，更安全、总体纯度更高、产率更高且更经济。此外，本文所述生产方法可放大，使其适于商业生产。
附图说明
结合附图参考下列详细说明可更容易地领会并更好地理解本发明的上述方面以及许多随之而来的优势，其中：
图1概括如PCT/US2011/053808所总结的5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的生产方法。
图2概括一种生产5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的改进方法。
图3概括一种生产5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的替代的改进方法。
图4概括一种生产5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的替代的改进方法。
图5概括一种生产5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的替代的改进方法。
具体实施方式
已知化合物5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺具有PI3K抑制特性。因此，所述化合物对治疗多种疾病有价值，尤其是预防或治疗增殖性疾病。因此，非常需要提供改进的5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺和其药学上可接受盐的生产方法。
结合下列详细描述(包括以下术语表)、结论性示例和图，可更好地理解本发明且上面所列以外的目的显而易见。除非另有说明，下列一般定义将用于本说明书：
关于羟基、胺基和巯基的术语“被保护的”指用本领域技术人员已知的保护基团来保护这些官能团以免发生不利反应的形式，如《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis),Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,新泽西州的约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons)(第4版,2007)所列的那些，所述保护基团能用其中所述步骤引入或移除。受保护的羟基示例包括但不限于：甲硅烷基醚，如通过羟基与试剂反应所得的那些，所述试剂例如但不限于叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷；取代的甲醚和乙醚，例如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苄氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚；酯类，例如但不限于苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。被保护的胺基包括但不限于：酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺，例如苯邻二甲酰亚胺和二硫代琥珀酰亚胺；等等。被保护的巯基包括但不限于：硫醚，例如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物，例如硫代半缩醛、二硫代缩醛和氨基硫代缩醛；等等。
“羧基保护基团”指通过常用羧酸保护酯基之一酯化的羰基，所述羧酸保护酯基用于在涉及其它化合物功能位点的反应进行时阻断或保护羧酸官能团。另外，羧基保护基团能附于固体支持物，借此化合物保持以羧酸盐形式连接固体支持物，直至由水解方法切割释放对应的游离酸。例如，代表性羧基保护基团包括烷基酯、仲酰胺等。
本文所用的术语“药学上可接受盐”指本发明的嘧啶化合物的无毒酸或碱土金属盐。这些盐能在嘧啶化合物的最终分离和纯化中原位制备，或者通过碱或酸官能团分别与合适的有机或无机酸或碱单独反应来制备。代表性盐包括但不限于下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸酯、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、吡啶盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：卤代烷例如氯、溴、碘代甲烷、乙烷、丙烷及丁烷；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯；长链卤代烷如氯代、溴代及碘代癸烷、十二烷、十四烷及十八烷，卤代芳烃如苄基溴、溴代苯乙烷及其它。从而获得水溶性或油溶性或分散性的产物。
使用复数形式(如数种化合物、数种盐)时，包括单数形式(如单一化合物、单一盐)。“一种化合物”不排除(如某一药物制剂中)存在一种以上的式A化合物(或其盐)。
使用单数形式(如溶剂、碱)时，包括复数形式(如数种溶剂、数种碱)。“一种溶剂”、“所述溶剂”、“一种碱”或“所述碱”不排除(如反应混合物中)存在一种以上的溶剂或碱。
式A化合物的盐优选是药学上可接受盐；所述盐为本领域已知。
合成5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(化合物A)
因此，本发明的一个实施方式提供生产式A化合物的改进方法，如图2所概括
所述方法包括如下步骤：
(a)酰化5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以形成N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
(b)N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与烷基格氏试剂反应，然后与三烷基硼酸酯和2,2’-二乙醇胺反应，以形成N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
(c)通过钯催化铃木偶联反应使N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺；和
和
(d)在酸性条件下水解N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺以形成式A化合物。
步骤(a)
在一个示例性的实施方式中，酰化5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以在反应混合物中形成N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺，所述反应混合物包括一种或多种溶剂和式(R5C＝O)2O的酸酐，R5是C1-6烷基和苯基。所述一种或多种溶剂选自芳香族溶剂、脂肪族溶剂、卤代溶剂、极性非质子溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂。在一个实施方式中，所述步骤(a)的一种或多种溶剂包括乙酸乙酯和庚烷且酸酐是乙酸酐。典型的反应时间是4-8小时。典型的反应温度是回流条件下70℃-90℃。在一个实施方式中，乙酸酐在3小时内连续加入且反应混合物在80℃搅拌5小时。所述一种或多种溶剂在真空下移除并通过加入额外庚烷并冷却来析出产物。产物N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺通过过滤收集，真空下干燥并用于步骤(b)。所述改进方法的优点是先前用作WO国际专利申请PCT/US2011/053808步骤(a)中的溶剂二甲基氨基吡啶(DMAP)被去除，产物纯度持续较高(>99％)，且产率为94-96％。
步骤(b)
在一个示例性的实施方式中，N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与烷基格氏试剂反应，然后加入三烷基硼酸酯并进一步加入2,2’-二乙醇胺，以在含一种或多种溶剂的反应混合物中形成N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺。所述一种或多种溶剂选自芳香族溶剂、脂肪族溶剂和醚类溶剂。典型的烷基格氏试剂选自C1-6MgX(X是Cl、Br、I)。典型的格氏试剂是能用于进行选择性金属化作用的那些试剂，即格氏试剂、盐复合物。在一个实施方式中，所述烷基格氏试剂是异丙基氯化镁-氯化锂复合物，所述一种或多种溶剂是四氢呋喃且三烷基硼酸酯是硼酸三异丙酯。
在一个实施方式中，生产N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的步骤(b)方法还包括如下步骤：
(i)N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与溶于四氢呋喃的异丙基氯化镁-氯化锂反应；
(ii)加入溶于一种或多种溶剂的硼酸三异丙酯；和
(iii)进一步加入溶于一种或多种溶剂的2,2’-二乙醇胺。
步骤(i)的典型反应温度是0℃-10℃。使用烷基格氏试剂的优点是其充当去质子化中的选择性碱且通过金属转移反应生成稳定的二价阴离子。该方法相比低温下使用丁基锂的去质子化/金属转移有额外优势，即单阴离子不沉淀且就溴化物/金属交换而言采用的烷基格氏试剂当量小于有机锂试剂。步骤(ii)的典型反应温度是10℃-30℃。在一个实施方式中，加入硼酸三异丙酯后，用2-甲基四氢呋喃取代四氢呋喃溶剂。步骤(iii)的典型反应温度是0℃-30℃。在一个实施方式中，所述一种或多种溶剂是2-甲基四氢呋喃和异丙醇。相比硼酸化合物，硼酸酯产物N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺具有多种优势，包括纯度、产率和热稳定性。
步骤(c)
在一个示例性的实施方式中，通过钯催化铃木反应使N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺，所述反应包括催化剂、碱和一种或多种溶剂。
用于上述多种反应的铃木反应原则上是有机化学中的已知反应且表示两种反应物的钯催化偶联，其中所述反应物之一包含活性卤化物部分且另一反应物包含活性硼酸酯或硼酸部分。此反应的合适条件(“铃木条件”)为本领域技术人员已知并具体涉及催化剂、稀释剂、其它反应助剂、反应时间和反应温度的选择。该反应尚未使用过本文所述的特定原料，因而形成一项新的创造性方法。在所述方法的一个特定实施方式中，所述Pd催化剂是原位产生的Pd(PPh3)4。
在一个实施方式中，步骤(c)的溶剂包括选自以下的一种或多种溶剂：芳香族溶剂、脂肪族溶剂、卤代溶剂、极性非质子溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂和水。在另一个实施方式中，步骤(c)的溶剂包括选自以下的一种或多种溶剂：乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基-四氢呋喃和水。在一个特定实施方式中，步骤(c)的溶剂包括乙二醇二甲醚和水。在另一个特定实施方式中，步骤(c)的溶剂包括四氢呋喃和水。步骤(c)的碱选自乙酸盐、磷酸盐和碳酸盐。在一个特定实施方式中，步骤(c)的碱是碳酸钾。步骤(c)的催化剂包括钯。在某些实施方式中，所述催化剂选自四(三苯基膦)钯(0)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)。在其它实施方式中，步骤(c)的钯催化剂通过组合醋酸钯与膦配体来形成。合适的膦配体为本领域技术人员已知；非限制性示例包括三苯基膦和三(4-甲氧基-3,5-二甲苯基)膦。在一个特定实施方式中，步骤(c)的催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。合适量的催化剂范围是0.1-20mol％，优选1-10mol％。典型反应时间是1分钟-2天，优选10分钟-10小时，尤其优选1-3小时。典型反应温度是20℃到回流条件，优选30℃-90℃，尤其优选40-60℃。
在另一个有利的实施方式中，本发明涉及方法步骤(c)所述的过程，其中最初所得反应混合物的后处理包括以下步骤：i)分离不溶性物质(例如，通过过滤不溶物，优选用助滤剂如硅藻土垫的过滤)，ii)分离有机相，并任选地用另一溶剂(如乙酸异丙酯)取代溶剂，iii)移除剩余钯，以及iv)使产物结晶(优选在酸溶液萃取和pH控制析出之后)。
本发明的优点是铃木催化剂能原位产生且产物纯化和钯催化剂移除用萃取完成，而不需处理固体。其它优点是步骤(c)和(d)能合并成单一方法步骤。
步骤(d)
在一个示例性的实施方式中，N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺在酸性条件下于一种或多种溶剂中水解以形成式A化合物。
在一个实施方式中，步骤(d)的溶剂包括选自以下的一种或多种溶剂：芳香族溶剂、脂肪族溶剂、卤代溶剂、极性非质子溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂和水。在一个特定实施方式中，步骤(d)的一种或多种溶剂是水。在另一个特定实施方式中，步骤(d)的一种或多种溶剂是水和乙酸异丙酯。
步骤(d)中，移除乙酰基部分还涉及用氢原子取代此部分。移除乙酰基部分能通过本领域技术人员已知的方法进行。所述方法的非限制性示例包括酸-、碱-和金属-介导的反应。所述方法的特定示例是酸介导的水解。在步骤(d)的一个实施方式中，用于移除乙酰基部分的试剂选自酸、碱和金属催化剂。在步骤(d)的一个特定实施方式中，用于移除乙酰基部分的试剂是盐酸。
在某些实施方式中，如本文实施例所详述，步骤(a)-(d)独立地包括额外步骤和后处理(例如用以移除反应副产物，或用于后处理、分离或纯化反应产物)。
在某些实施方式中，步骤(a)-(d)之后会成盐。
技术人员会认识到上述方法的数种参数可有利地变化以获得所需结果。例如，这些参数包括纯化反应组分和溶剂的方法和手段；向反应混合物加入所述反应组分和溶剂的顺序；所述反应组分和溶剂反应的持续时间；以及所述反应中搅拌、混合或搅动反应组分和溶剂的温度及速度。
已发现步骤(a)-(d)展现的方法(还包括特定方法步骤)符合一种或多种以下标准：与生产式A化合物的已知方法相比，更安全；更简单；产率更高且更经济。此外，本文所述方法被认为可放大，使其适于商业生产。
5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(化合物A)的替代合成
本发明还提供生产式A化合物的替代方法(图3)。
所述方法包括如下步骤：
(a)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺与烷基格氏试剂反应，然后与三烷基硼酸酯和2,2’-二乙醇胺反应，以形成N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺
(b)通过钯催化铃木偶联反应使N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成式A化合物
步骤(a)
在一个示例性的实施方式中，5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺与3.5当量的烷基格氏试剂反应，然后加入三烷基硼酸酯和进一步加入2,2’-二乙醇胺，以在含一种或多种溶剂的反应混合物中形成N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺。所述一种或多种溶剂选自芳香族溶剂、脂肪族溶剂和醚类溶剂。典型的烷基格氏试剂选自C1-6MgX(X是Cl、Br、I)。典型的格氏试剂是能用于进行选择性金属化作用的那些试剂，即格氏试剂、盐复合物。在一个实施方式中，所述烷基格氏试剂是异丙基氯化镁-氯化锂复合物，所述一种或多种溶剂是四氢呋喃且三烷基硼酸酯是硼酸三异丙酯。
步骤(b)
在一个示例性的实施方式中，通过钯催化铃木反应使N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(化合物A)，所述反应包括催化剂、碱和一种或多种溶剂。
用于上述多种反应的铃木反应原则上是有机化学中的已知反应且表示两种反应物的钯催化偶联，其中所述反应物之一包含活性卤化物部分且另一反应物包含活性硼酸酯或硼酸部分。此反应的合适条件(“铃木条件”)为本领域技术人员已知并具体涉及催化剂、稀释剂、其它反应助剂、反应时间和反应温度的选择。该反应尚未使用过本文所述的特定原料，因而形成一项新的创造性方法。在所述方法的一个实施方式中，所述Pd催化剂是原位产生的Pd(PPh3)4。
在一个实施方式中，步骤(b)的溶剂包括选自以下的一种或多种溶剂：芳香族溶剂、脂肪族溶剂、卤代溶剂、极性非质子溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂和水。在另一个实施方式中，步骤(b)的溶剂包括选自以下的一种或多种溶剂：乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基-四氢呋喃和水。步骤(b)的碱选自乙酸盐、磷酸盐和碳酸盐。在一个特定实施方式中，步骤(b)的碱是碳酸钾。步骤(b)的催化剂包括钯。在某些实施方式中，所述催化剂选自四(三苯基膦)钯(0)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)。在其它实施方式中，步骤(b)的钯催化剂通过组合醋酸钯与膦配体来形成。合适的膦配体为本领域技术人员已知；非限制性示例包括三苯基膦和三(4-甲氧基-3,5-二甲苯基)膦。在一个特定实施方式中，步骤(b)的催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。合适量的催化剂范围是0.1-20mol％，优选1-10mol％。典型反应时间是1分钟-2天，优选10分钟-10小时，尤其优选1-3小时。典型反应温度是20℃到回流条件，优选30℃-90℃，尤其优选40-60℃。
在一个实施方式中，步骤(a)和(b)能合并成单一步骤。
5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(化合物A)的替代合成
本发明还提供生产式A化合物的替代方法(图4)。
所述方法包括如下步骤：
(a)通过钯催化熊田偶联反应使二价阴离子N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
和
(b)在酸性条件下水解N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺以形成式A化合物
步骤(a)
在一个示例性的实施方式中，N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与2.5当量的烷基格氏试剂在含一种或多种溶剂的反应混合物中反应以形成格氏试剂，即N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的二价阴离子。所述一种或多种溶剂选自芳香族溶剂、脂肪族溶剂和醚类溶剂。典型的烷基格氏试剂选自C1-6MgX(X是Cl、Br、I)。典型的格氏试剂是能用于进行选择性金属化作用的那些试剂，即格氏试剂、盐复合物。在一个实施方式中，所述烷基格氏试剂是异丙基氯化镁-氯化锂复合物，所述一种或多种溶剂是四氢呋喃。用于上述多种反应的熊田反应原则上是有机化学中的已知反应且表示两种反应物的钯或镍催化碳碳偶联，其中所述反应物之一包含活性卤化物部分且另一反应物包含活性格氏试剂。此反应的合适条件(“熊田条件”)为本领域技术人员已知并具体涉及催化剂、稀释剂、其它反应助剂、反应时间和反应温度的选择。该反应尚未使用过本文所述的特定原料，因而形成一项新的创造性方法。在所述方法的一个实施方式中，所述Pd催化剂是醋酸钯和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。在所述方法的另一个实施方式中，所述Pd催化剂是NiCl2(dppf)。
在一个实施方式中，步骤(a)的溶剂包括选自醚类溶剂和水的一种或多种溶剂。在另一个实施方式中，步骤(a)的溶剂包括选自以下的一种或多种溶剂：乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基-四氢呋喃和水。在其它实施方式中，步骤(a)的钯催化剂通过组合醋酸钯与膦配体来形成。合适的膦配体为本领域技术人员已知；非限制性示例包括三苯基膦和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。合适量的催化剂范围是0.1-20mol％，优选1-10mol％。典型反应时间是1分钟-2天，优选10分钟-10小时，尤其优选1-3小时。典型反应温度是20℃到回流条件，优选30℃-90℃，尤其优选40-60℃。
5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺(化合物A)的替代合成
本发明还提供生产式A化合物的替代性方法(图5)。
所述方法包括如下步骤：
通过钯催化熊田偶联反应使5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的三价阴离子与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成式A化合物
在一个示例性的实施方式中，N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺与3.5当量的烷基格氏试剂在含一种或多种溶剂的反应混合物中反应以形成格氏试剂，即N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺的三价阴离子。所述一种或多种溶剂选自芳香族溶剂、脂肪族溶剂和醚类溶剂。典型的烷基格氏试剂选自C1-6MgX(X是Cl、Br、I)。典型的格氏试剂是能用于进行选择性金属化作用的那些试剂，即格氏试剂、盐复合物。在一个实施方式中，所述烷基格氏试剂是异丙基氯化镁-氯化锂复合物，所述一种或多种溶剂是四氢呋喃。用于上述多种反应的熊田反应原则上是有机化学中的已知反应且表示两种反应物的钯或镍催化碳碳偶联，其中所述反应物之一包含活性卤化物部分且另一反应物包含活性格氏试剂。此反应的合适条件(“熊田条件”)为本领域技术人员已知并具体涉及催化剂、稀释剂、其它反应助剂、反应时间和反应温度的选择。该反应尚未使用过本文所述的特定原料，因而形成一项新的创造性方法。在所述方法的一个实施方式中，所述Pd催化剂是醋酸钯和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。在所述方法的另一个实施方式中，所述Pd催化剂是NiCl2(dppf)。
在一个实施方式中，步骤(a)的溶剂包括选自醚类溶剂和水的一种或多种溶剂。在另一个实施方式中，步骤(a)的溶剂包括选自以下的一种或多种溶剂：乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基-四氢呋喃和水。在其它实施方式中，步骤(a)的钯催化剂通过组合醋酸钯与膦配体来形成。合适的膦配体为本领域技术人员已知；非限制性示例包括三苯基膦和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。合适量的催化剂范围是0.1-20mol％，优选1-10mol％。典型反应时间是1分钟-2天，优选10分钟-10小时，尤其优选1-3小时。典型反应温度是20℃到回流条件，优选30℃-90℃，尤其优选40-60℃。
生产5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的单盐酸盐的改进方 法
发现5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的单盐酸盐作为晶形A形成的改进方法。含水性盐酸(量为小于1如0.94到超过1当量如1.1当量)的醇溶液在吡啶存在下高温加入1当量5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺时，得到高纯度的5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的单盐酸盐(作为晶形A)，且没有5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的二盐酸盐杂质。吡啶用于缓冲超过1当量的HCl，从而形成单盐酸盐。含吡啶盐酸盐(小于1当量到2当量，如1.1当量)的醇/水性溶剂还能用于形成5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的单盐酸盐(作为晶形A)。典型高温范围为25-80℃。典型溶剂包括例如乙醇、异丙醇和其水性混合物。所用的典型HCl浓度范围是0.1N-6N HCl，包括2.25N和4.5N HCl。
在一个示例性的实施方式中，发现5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的单盐酸盐作为晶形A形成的改进方法，其包括将含吡啶和1.11当量4.5N HCl的异丙醇溶液在60℃加入含1当量5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的异丙醇溶液。所述单盐酸盐的晶形A通过XRD确认，所述XRD如WO PCT/US2011/053808所公开。所述改进方法的一个优点是防止形成5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的二盐酸盐，其是5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的单盐酸盐的杂质。
此方法步骤所用的原料、反应助剂已知，或可通过与已知方法类似的方法获得。优选地，如本文所述的方法获得原料。
已发现式A化合物的固体形式和其盐意外地具有特别有益的药代动力学性质，使其尤其适于制备含式A化合物和其盐的药物组合物。不同晶形具有不同物理性质，如熔点、吸水性、溶解度、流动性或热力学稳定性，因此不同晶形允许选择就某一用途或方面而言最合适的形式，例如用作制药方法或不同给药形式如片剂、胶囊剂、软膏剂或溶液剂中的中间体。
化合物A最初被描述于WO2007/084786，其内容通过引用并入本文。化合物A是PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)的抑制剂且调节生化和细胞测试中AKT的磷酸化作用。因此，化合物A和其药学上可接受盐、以及包含化合物A或其药学上可接受盐的药物组合物能用于防止、减轻或治疗PI3K依赖性疾病。如本文所述，化合物A的游离碱可以是作为一种或多种多晶型存在的固体形式，包括无水和水合物。化合物A的单盐酸盐可以是作为一种或多种多晶型存在的固体形式，包括无水、水合物和溶剂化物。这些多晶型(在本领域也被称为多晶形或晶形)在其X射线粉末衍射图、光谱性质、理化性质和药代动力学性质以及热力学稳定性方面有差异。
意外发现某些条件下，可发现化合物A、其水合物、其盐和其盐的水合物或溶剂化物的新的特定的固体形式，这些在下文描述且具有有利的效用和性质。
固体(优选结晶)形式的式A化合物、其水合物、其盐和其盐的水合物或溶剂化物可优选地用于治疗细胞增殖性疾病如PI3K介导的肿瘤和/或癌细胞生长。特别地，式A化合物、其水合物、其盐和其盐的水合物或溶剂化物用于治疗人或动物(如鼠)癌症，包括例如肺癌和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结直肠癌；甲状腺癌；肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌；胃癌；神经胶质瘤/成胶质细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾癌和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食管癌；急性骨髓性白血病；慢性髓细胞性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；和结肠绒毛腺瘤。
在一个实施方式中，本发明涉及5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的多晶型A在治疗癌症中的应用。
实施例
下列实施例阐明上述发明，而不限制发明范围。应理解本发明不限于本文所列的实施方式，但涵盖本公开范围内的所有这类形式。
实施例1：制备N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
反应器装有5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50g,207.462mmol)。加入乙酸乙酯(50ml)且混合物搅拌10分钟。加入庚烷(100ml)。所述混合物在30分钟内加热至80℃。在3小时内连续加入乙酸酐(27.404ml,290.446mmol)。反应混合物在80℃搅拌5小时。通过蒸馏(80℃,750–550mbar)来移除溶剂直至获得60ml剩余体积。所述混合物冷却至0℃。加入庚烷(200ml)且混合物在0℃搅拌2小时。过滤收集产物。剩余物用庚烷(25ml)洗涤并在盘式干燥器中以40℃,<20mbar干燥16小时，得到55.2g(94.6％)的浅棕色固体N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺。
实施例2：制备N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
反应器装有N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(70.000g,247.310mmol)和四氢呋喃(480.261ml,5861.254mmol)。所述混合物搅拌10分钟。该混合物在30分钟内冷却至2℃。在2小时内连续加入含1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的THF(197.848ml,247.310mmol)。所述混合物在30分钟内加热至22℃。在2小时内第二次连续加入含1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的THF(257.203ml,321.503mmol)。加入格氏试剂后，所述混合物在22℃搅拌30分钟。向搅拌的混合物加入硼酸三异丙酯(116.280g,618.276mmol)，持续1小时。通过蒸馏(20℃,430–80mbar)来移除溶剂直至获得550ml剩余体积。在20℃加入溶剂2-甲基四氢呋喃(500ml)并搅拌混合物。通过减压蒸馏来移除溶剂直至获得550ml剩余体积。在20℃加入额外量的溶剂2-甲基四氢呋喃(200ml)并搅拌混合物。倒出混合物并逐滴加入装有70.0g浓HCl(aq)、280ml盐水和300g水的第二反应器。所述混合物冷却至7℃，通过加入148.1g 1N NaOH(aq)将混合物的pH调至2.97，加热至20℃并搅拌混合物。通过加入另外的10.8g 1NNaOH(aq)将pH调至3。分离有机相和水相，向有机相加入500ml 2-甲基四氢呋喃。通过减压蒸馏来移除溶剂直至获得750ml剩余体积。向有机相加入2x500ml 2-甲基四氢呋喃，再进行2次有机相的共沸蒸馏。过滤750ml混合物并在23℃持续1小时连续加入装有2,2’-二乙醇胺(26.001g,247.310mmol)和900ml iPrOH的第三反应器，并搅拌混合物。通过减压蒸馏来移除溶剂直至获得300ml剩余体积。在20℃加入额外量的异丙醇(900ml)并搅拌混合物。通过减压蒸馏来移除溶剂直至获得300ml剩余体积。所述混合物冷却至-10℃，在此温度用100ml异丙醇过滤洗涤来收集悬浮固体，得到57.5g(73.3％)的产物N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺。
实施例3：制备N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(25g,78.846mmol)在2-7℃溶于乙二醇二甲醚(200mL)和水(100mL)的混合物，将所述溶液转至夹套、预冷的滴液漏斗，夹套温度为3℃。滴液漏斗温度保持在3℃。将化合物4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(22.45g,78.843mmol)和K2CO3(21.8g,157.7mmol)置于惰性化的1L反应器内，加入1,2-乙二醇二甲醚(200mL)，然后加入水(25mL)。反应器排空到100mbar并用氮气吹扫2次。悬液加热至74-78℃。形成两相溶液。所述溶液在回流下再搅拌10分钟，加入含三苯基膦(0.822g)的乙二醇二甲醚溶液(15mL,3.134mmol)。再连续回流搅拌10分钟，之后向回流反应混合物中加入含醋酸钯(0.176g,0.784mmol)的乙二醇二甲醚溶液(15mL)。反应混合物再回流搅拌10分钟。通过滴液漏斗向剧烈搅拌的所述混合物加入N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺溶液，持续4.5小时，反应混合物保持回流且滴液漏斗的温度维持在3℃。再连续回流剧烈搅拌15分钟，温度冷却至45-60℃。在45-60℃/125mbar蒸馏部分溶剂(270mL)并平行加入水(200mL)。减压蒸馏额外溶剂(100mL)并平行加入水(100mL)。悬液冷却至IT 25℃，在此温度搅拌30分钟，过滤分离沉淀物。用水(2x100mL)洗涤滤饼且产物在2mbar/25℃干燥过夜得到37.3g(定量产率)N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺。产物用于下一步骤。
在另一过程中，N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(25g)在2-5℃溶于四氢呋喃(200mL)和水(100mL)的混合物，将所述溶液转移至夹套、预冷的滴液漏斗，夹套温度为3℃。滴液漏斗温度保持在约3℃。
将4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(22.45g)和K2CO3(21.8g)置于惰性化的1L反应器内，加入四氢呋喃(100mL)，然后加入水(25mL)。搅拌两相混合物并在搅拌下加热至80℃(夹套温度)回流。由此所得溶液在回流下再搅拌10分钟，加入含三苯基膦(1.241g)的四氢呋喃(5mL)溶液。再连续回流搅拌10分钟，之后向回流反应混合物加入含醋酸钯(0.266g)的四氢呋喃(5mL)溶液。再于80℃(夹套温度)连续回流搅拌10分钟。在约6小时中通过滴液漏斗向剧烈搅拌的所述混合物加入N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺溶液，反应混合物保持回流且滴液漏斗的温度维持在约3℃。再连续回流剧烈搅拌15分钟，温度冷却至65-70℃(夹套温度)。向反应混合物加入异丙醇(60mL)，然后加入水(100mL)。在70℃(夹套温度),800mbar减压蒸馏出部分溶剂(约170mL)，直至达到约400mbar。向混合物加入水(100mL)并在70℃(夹套温度)减压蒸馏出另一部分溶剂(约100mL)，直至达到约400mbar。由此所得悬液冷却至25℃并在此温度搅拌1小时。过滤分离产物，用水(100mL)洗涤滤饼。产物在50℃，30mbar干燥过夜，得到N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(34.39g；96.4％粗产率)。粗产物用于下一步骤。
实施例4：制备5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物A)
N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(36.1g,76.52mmol)悬于去矿质水(180mL)。所述悬液用2N HCl水溶液(180mL)处理且混合物加热至70℃-75℃。反应混合物在75℃搅拌3小时。反应混合物冷却至25℃并清除过滤。用水(2x50mL)洗涤滤饼。向滤液加入乙酸异丙酯(IPA,100mL)，通过在剧烈搅拌下缓慢加入aq.2N NaOH(105g)将该两相溶液的pH调至1.75。在20-25℃再连续搅拌15分钟，分液。水相用额外IPA(2x50mL)萃取，分液。通过缓慢加入2N NaOH(114g)将水相的pH调至9.1。形成悬液。向悬液加入乙酸异丙酯(400mL)，所述混合物在搅拌下加热至40℃以获得两相溶液。分液，水相再用乙酸异丙酯(50mL)萃取。合并有机相。向有机相加入N-乙酰-L-半胱氨酸水溶液(140mL)且混合物在50℃搅拌1小时，分液。有机相再用N-乙酰-L-半胱氨酸水溶液(140mL)60℃处理1小时，分液。最后，用去矿质水(70mL)洗涤有机相且温度冷却至20℃。向有机相缓慢加入1N HCl水溶液(200mL)，温度保持20-25℃。所述混合物剧烈搅拌10分钟，分液。有机相再次用1N HCl水溶液(50mL)和水(50mL)萃取。HCl水溶液和水相被清除过滤并且合并。通过缓慢加入2N NaOH水溶液(123g)将合并水相的pH调至7.1，所形成的悬液在20-25℃搅拌至少3小时。过滤分离产物并用去矿质水(3x100mL)洗涤滤饼。产物在50℃真空干燥过夜得到5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(如HPLC所测，>99.5a％纯度)和85％总产率。
制备N-乙酰-L-半胱氨酸溶液：
N-乙酰-L-半胱氨酸(30.6g)溶于去矿质水(300mL)，逐滴加入4N NaOH水溶液(46.8g)直至达到pH 7.0。70mL的此溶液用210mL去矿质水稀释且该溶液用于上述萃取。
实施例5：5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的单盐酸盐
在装有顶置式搅拌器、冷凝管、氮气入口/出口和500mL加料漏斗的氮气吹扫3L反应器中，10.5g(25.59mmol,1当量)5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺室温悬于异丙醇(79.0g)、水和吡啶(0.2g)的混合物(97:2.5:0.3w/w/w)。悬液加热至70℃并获得微浊溶液。所述微浊溶液在70℃过滤。澄清溶液冷却至60℃，加入溶于异丙醇的第一部分(1.03ml,4.39mmol,0.2当量)4.5N HCl。仍然澄清的溶液冷却至55℃，加入悬于异丙醇:水(97:2.5w/w)混合物的0.19g A型化合物A单盐酸盐晶种，搅拌15分钟。极缓慢加入溶于异丙醇的第二部分(4.67ml,19.94mmol,0.91当量)4.5N HCl。悬液搅拌60分钟并在16小时内冷却至-10℃，于-10℃再搅拌60分钟。过滤分离固体产物并用预冷的异丙醇(3x 18g)洗涤3次。固体产物在90℃真空干燥至少24小时获得8.64g(88.2％产率)5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的单盐酸盐，其为黄色结晶固体、多晶型A型。
其它生成A晶型单盐酸盐的单盐酸盐成盐实验小结如下：
用盐酸吡啶的实验
溶剂 溶剂组成 盐酸吡啶范围
乙醇:异丙醇:水 65:32:2(m:m:m) 1.1-1.15当量
乙酸乙酯 2当量
用吡啶的实验
实施例6：制备N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺
反应器中加入5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10.000g,41.49mmol)和四氢呋喃(44ml)。搅拌混合物。所述混合物冷却至0℃。在45分钟内连续加入含4当量1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的THF(121.4g,165.97mmol)，温度保持<10℃。加入格氏试剂后，所述混合物加热至44℃并在此温度搅拌4.5小时。在15分钟内向搅拌的混合物加入含硼酸三异丙酯(31.85g,165.97mmol)的四氢呋喃(32mL)，所述混合物在44℃再搅拌30分钟。所述混合物冷却至0℃。向混合物逐滴加入含5N HCl(30.18mL；165.97mmol)的异丙醇。所述混合物加热至22℃并搅拌过夜。过滤移除所形成的固体，滤饼用50mL四氢呋喃洗涤并弃去。在45分钟内向滤液缓慢加入含二乙醇胺(13.22g)的四氢呋喃溶液(95mL)。所形成的悬液搅拌30分钟，过滤移除固体。滤饼用四氢呋喃(50mL)洗涤并弃去。滤液用乙酸异丙酯(100mL)稀释，溶剂部分蒸发至大约80mL终体积。所述溶液用额外的乙酸异丙酯(20mL)稀释并加入饱和NaCl水溶液(100mL)。用2M HCl将水相的pH调至5-6，向两相混合物加入水(25mL)。分液，再次用饱和NaCl水溶液洗涤有机相。水相用乙酸异丙酯(100mL)再萃取并合并有机相。在30分钟内向有机相加入含二乙醇胺(4.4g)的四氢呋喃溶液(44mL)。溶剂在35-40℃部分减压蒸发至大约100mL终体积。所形成的悬液室温搅拌30分钟，过滤分离产物。滤饼用乙酸异丙酯(50mL)洗涤并室温真空干燥获得8.73g(76.5％)产物N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺。
实施例7：制备5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物A)
将化合物4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(2.85g,9.99mmol)和K2CO3(2.76g,19.97mmol)加入惰性化的1L反应器内，加入1,2-乙二醇二甲醚(100mL)，然后加入水(25mL)。反应器排空到100mbar并用氮气吹扫2次。悬液加热至60℃。加入含0.1g四(三苯基膦)钯的2mL乙二醇二甲醚溶液(0.100g,0.087mmol)。悬液加热至78℃并搅拌3小时。N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺(2.75g,9.99mmol)溶于乙二醇二甲醚溶液(20mL)和200mL水的混合物。反应混合物在95℃再回流搅拌10分钟。悬液冷却至25℃并在此温度搅拌30分钟。过滤分离产物，用去矿质水(3x100mL)洗涤滤饼。如HPLC所测，产物是5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
实施例8：使用3.5当量的异丙基氯化镁-氯化锂复合物制备5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的三价阴离子
反应器装有5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10.000g,4.149mmol)和四氢呋喃(7.72ml)。所述混合物搅拌10分钟。该混合物在30分钟内冷却至0℃。在0℃于1.5小时内连续加入含1.3M异丙基氯化镁化锂的THF(6.383ml,8.298mmol)。在0℃于1.5小时内再连续加入含1.5当量1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的THF(4.788ml,6.224mmol)。在0℃于1小时内再连续加入含0.5当量1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的THF(1.596ml,2.075mmol)。如HPLC和LCMS所测，产物是5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的三价阴离子。
实施例9：制备5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物A)
将化合物4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(0.40g,1.405mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.040g,0.070mmol)和醋酸钯(0.016g,0.070mmol)以及2mL四氢呋喃置于惰性化反应器内。反应器排空到100mbar并用氮气吹扫2次。在30℃加入含1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的THF(1.405mmol)，然后加入等当量5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的三价阴离子(1.405mmol)。悬液搅拌0.5小时。如HPLC和LCMS所测，产物是5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
实施例10：使用2.5当量的异丙基氯化镁-氯化锂复合物制备N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的二价阴离子
反应器装有N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.405mmol)和四氢呋喃(2mL)。所述混合物搅拌10分钟。该混合物在30分钟内冷却至0℃。在0℃于1小时内连续加入含1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的THF(ml,1.405mmol)。在0℃于1.5小时内再连续加入含1.5当量1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的THF(4.788ml,2.107mmol)。如HPLC和LCMS所测，产物是N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的二价阴离子。
实施例11：制备N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
将化合物4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(0.40g,1.405mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.040g,0.070mmol)和醋酸钯(0.016g,0.070mmol)以及2mL四氢呋喃置于惰性化反应器内。反应器排空到100mbar并用氮气吹扫2次。在30℃加入含1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的THF(1.405mmol)，然后加入等当量N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的二价阴离子(1.405mmol)和1-碘代金刚烷(0.413g,1.405mmol)。悬液搅拌0.5小时。如HPLC和LCMS所测，产物是N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺。
实施例12：制备N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
将化合物4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二吗啉(0.40g,1.405mmol)、NiCl2(dppf)1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.048g,0.070mmol)以及2mL四氢呋喃置于惰性化反应器内。反应器排空到100mbar并用氮气吹扫2次。在30℃加入含1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的THF(1.405mmol)，然后加入等当量N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的二价阴离子(1.405mmol)。悬液搅拌0.5小时。如HPLC和LCMS所测，产物是N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺。

Claims (16)

1.一种生产式A化合物的方法
所述方法包括如下步骤：
(a)酰化5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺以形成N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(b)N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与烷基格氏试剂反应，然后与溶于有机溶剂的三烷基硼酸酯和2,2’-二乙醇胺反应，以形成N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺；
(c)通过钯催化铃木偶联反应使N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺；和
(d)在酸性条件下水解N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺以形成式A化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)的烷基格氏试剂是溶于四氢呋喃的异丙基氯化镁-氯化锂且三烷基硼酸酯是硼酸三异丙酯。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)的钯催化铃木偶联包括从溶于有机溶剂的醋酸钯和三苯基膦原位产生钯催化剂。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述水解的N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺用N-乙酰-L-半胱氨酸处理。
5.一种化合物，所述化合物是N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺。
6.一种化合物，所述化合物是N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺。
7.一种生产式A化合物的方法
所述方法包括如下步骤：
(a)5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺与烷基格氏试剂反应，然后与三烷基硼酸酯和2,2’-二乙醇胺反应，以形成N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺；和
(b)通过钯催化铃木偶联反应使N-(5-(1,3,6,2-硼酸二乙醇胺-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成式A化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述烷基格氏试剂是溶于四氢呋喃的异丙基氯化镁-氯化锂且步骤(b)的钯催化剂是溶于有机溶剂的带水基的(四三苯基膦)钯。
9.一种生产式A化合物的方法
所述方法包括如下步骤：
(a)通过金属催化熊田偶联反应使制备自二价阴离子N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺的格氏试剂与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺；和
(b)在酸性条件下水解N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺以形成式A化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)的二价阴离子N-(5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺用含2.5当量异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃制成，熊田偶联反应用选自醋酸钯和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁或NiCl2(dppf)的金属催化剂催化。
11.一种生产式A化合物的方法
所述方法包括如下步骤：
通过钯催化熊田偶联反应使5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的三价阴离子与4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二[吗啉]偶联以形成式A化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述5-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的三价阴离子用含3.5当量异丙基氯化镁-氯化锂的四氢呋喃产物制成，熊田偶联反应用选自醋酸钯和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁或NiCl2(dppf)的金属催化剂催化。
13.一种生产式A化合物的单盐酸盐的方法
所述方法包括如下步骤：
1当量5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺与含小于1当量到大于1当量水性盐酸和吡啶的醇溶剂在高温下反应。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺的单盐酸盐是A晶型。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述1.2当量水性盐酸和0.1当量吡啶在60℃加入1当量5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-三氟甲基吡啶-2-胺中。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述醇溶剂是异丙醇。
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Assignee: Hangzhou Arnold Biomedical Technology Co.,Ltd.

Assignor: NOVARTIS AG

Contract record no.: X2021990000669

Denomination of invention: Improved method for producing 5 - (2,6-di-4-morpholine-4-pyrimidine) - 4-trifluoromethylpyridine-2-amine

Granted publication date: 20170405

License type: Exclusive License

Record date: 20211102

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