CN104736177A

CN104736177A - 用于肠道准备的方法和试剂盒

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Publication number: CN104736177A
Application number: CN201380049564.8A
Authority: CN
Inventors: S·戈雷利克; M·希夫曼; M·奥姆斯特德; A·戈雷利克
Original assignee: Msm Innovation Co Ltd
Current assignee: Msm Innovation Co Ltd; MSM INNOVATIONS Inc
Priority date: 2012-08-03
Filing date: 2013-08-02
Publication date: 2015-06-24
Also published as: US20180110827A1; JP2018138584A; US20140037775A1; DK2879715T3; EP2879715A4; JP6676097B2; EP2879715A1; EP4215213A1; CN109260455A; US20160089331A1; CA2919487A1; US9585937B2; JP2015528819A; PT2879715T; WO2014022760A1; EP2879715B1; US20170119846A1; ES2942682T3; JP6338064B2; US9433660B2

Abstract

本发明提供了用于在诊断、手术或治疗操作前促进清洗患者的胃肠道的方法和矫味试剂盒。所述方法和矫味试剂盒可以改善患者的依从性，并且由此改善准备过程的效果。具体地，本发明的方法使得胃肠道准备组合物对于患者的摄入来说是可口的。例如，对于准备经历结肠镜检查的患者，本发明的方法使得肠道准备溶液尝起来明显不那么咸。

Description

用于肠道准备的方法和试剂盒

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请No.61/679,183(2012年8月3日提交)和美国申请No.13/708,430(2012年12月7日提交)的优先权，它们通过引用整体合并于本文。

技术领域

本发明涉及在诊断、手术或治疗操作前促进胃肠道清洗的矫味试剂盒以及清洗胃肠道的方法。尤其地，本发明使得胃肠道准备组合物可口。

背景技术

结直肠癌是世界上男女中第三最常见的癌症。结直肠癌的早期发现大大地提高了治愈的可能性。广泛地认为结肠镜检查是结直肠癌筛查的黄金标准。Rex等，Colorectal cancer prevention 2000:Screening recommendationsof the American College of Gastroenterology.Am.J.Gastroenterol.2000；95:868-877。结肠镜检查还经常用于诊断许多其它胃肠道疾病。

尽管结肠镜检查有效，但是患者的依从性通常是个问题，这主要是由于肠道准备操作，其中患者需要喝大体积的有异味的溶液。为了适当地进行结肠镜检查，结肠必须不含有固体物。因此，在经历结肠镜检查之前，患者需要摄入肠道准备溶液，以清空肠道。制剂通常含有大量的聚乙二醇和电解质(例如氯化钠、碳酸氢钠和/或氯化钾)。必须口服大量(例如4升)的这种咸的并且有异味的溶液，以清洗肠道。结肠镜检查接受者通常描述肠道准备过程为非常令人厌恶。美国专利公开No.20090053304。

全部不完全操作中高达1/3的原因是不足的准备，其阻碍高达10％的检查，并且消极地影响息肉和腺瘤检查的比例。Technology Status EvaluationReport:Colonoscopy Preparation,Gastrointestinal Endoscopy,2009,69(7):1201-1209。由于合适地清洗结肠的重要性，对作为患者依从性的因素的溶液的适口性有提高的关注。The Prep Is Worse Than The Procedure,Harvard Health Newsletters,Jan.1,2010。

理想的肠道准备是安全、有效并且患者可接受的，具有可忽略的不适。因为聚乙二醇(PEG)溶液比其它准备溶液更安全和更有效，它已经被用作结肠镜检查所谓的“黄金标准”。然而，尽管存在患者很好地耐受PEG溶液的事实，5％～15％的患者由于差的适口性和/或大的体积而未完成准备。Consensus Document on Bowel before colonoscopy,Gastrointestinal Endoscopy,2006,63(7):894-909。已经通过加入调味品努力使得肠道准备溶液更可口。例如，PEG溶液可用于多种调味品，例如樱桃、柑橘类浆果(citrus-berry)、柠檬-莱姆酸橙(lemon-lime)、橙子和菠萝中。已经从诸如和的胃肠道准备溶液中去除了硫酸盐，产生不那么咸的味道，以及不那么刺鼻的“臭鸡蛋”气味。水、姜汁(ginger ale)、佳得乐(Gatorade)、CrystalLite和碳水化合物-电解质溶液也已经用于改善这些溶液的味道。然而，调味包在咸度和总体味道方面未显著地改变适口性。此外，改善的味道未必等同于改善的耐受性。实际上，当加入调味添加剂时，必须特别注意避免改变制剂的容量渗透摩尔浓度(osmolarity)，或者避免向制剂中加入可代谢成爆炸性气体或改变吸收的水和盐的量的物质。RH Hawes等，Consensus Document on Bowel Preparation beforeColonoscopy,Gastrointestinal Endoscopy,2006,63(7):894-909。

因此，仍需要开发以改善的耐受性及减小的副作用来实现有效的清洗的可口的肠道准备组合物。

神秘果素(miraculin)是来自原产于西非的加纳的神秘果植物(Richadella dulcifica或Synepalum dulcificum)的糖蛋白。虽然自身不甜，但是神秘果素具有改变食物的酸味、不加入糖或人造甜味剂而尝起来甜的效果。一个人在吃了浆果的果肉或者神秘果素的冻干提取物在一个人的舌头上溶解后，诸如柠檬和酸橙(lime)的酸性物质尝起来是甜的。

神秘果素通过使甜味受体更多地响应于酸而非仅响应于糖和其它甜味物质而改变对味道的感觉。RH Cagan,Chemostimulatory Protein:A NewType of Taste Stimulus,Science,181(94):32-5(1973年7月6日)；Ravi Kant,Sweet Proteins-Potential Replacement for Artificial Low Calorie Sweeteners,Nutrition Journal,2005,4:5。神秘果素还在包括咸味促味剂(tastant)的混合物中有效地引起甜味。Capitanio等，Mixing Taste Illusions:The Effects ofMiraculin on Binary and Trinary Mixtures,Journal of Sensory Studies,26(2011)54-61。然而，还报道了虽然神秘果使得酸性食物尝起来甜，但是它稍微地增强其它味道，例如咸的程度。参见Dulci Berry网站上的神秘果研究(2012)。

本发明提供了矫味试剂盒和方法，以使用例如神秘果素或神秘浆果(miracle berry)，使得胃肠道准备组合物可口。预期本发明的使用具有更好的患者依从性，导致完全的肠道制剂的摄入，以及更清洁的结肠粘膜。

发明内容

本发明提供了一种清洗患者的胃肠道的方法，包括以下步骤：(a)测定具有咸味的胃肠道准备组合物的pH，并且如果必要，调节pH到约3至约6.4的范围；(b)向患者提供矫味物质；以及(c)向患者口服给药所述胃肠道准备组合物，其中与未提供矫味物质的胃肠道准备组合物的咸味相比，所述胃肠道准备组合物的咸味降低至少约20％、至少约30％、至少约50％或至少约70％。可以在向患者提供矫味物质的步骤之前或之后进行测定胃肠道准备组合物的pH的步骤。期望的pH范围可以为约4至约6.4。期望的pH范围可以为约4.5至约5。在一个具体实施方式中，期望的pH为约4.8。

本发明还提供了用于促进胃肠道清洗的矫味试剂盒。该试剂盒可包括预测量的至少无机酸或有机酸以及矫味物质，例如神秘果、神秘果素或其它含神秘果素的物质。该试剂盒可以含有或不含有调味包。该试剂盒可以包括两个或更多个容器、包装或分配器，以及用于准备和给药的使用说明。该试剂盒可以与任何胃肠道准备组合物一起使用。

例如，本发明提供了用于清洗肠道(例如结肠)的矫味试剂盒及方法。本发明的胃肠道准备组合物可以是肠道准备溶液。

可以在对患者进行诊断、治疗和/或手术操作之前进行胃肠道的清洗。例如，在内窥镜检查(例如结肠镜检查、乙状结肠镜检查和虚拟结肠镜检查)之前进行胃肠道清洗。可以在钡灌肠检查、胶囊内窥镜检查、结肠手术或胃肠道手术之前进行胃肠道清洗。

矫味物质的非限制性实例包括祝马丁(thaumatin)、莫内林(monellin)、马槟榔(mabinlin)、布拉齐因(brazzein)、潘塔亭(pentadin)、仙茅素(curculin)、neuculin、神秘果素及它们的混合物。可以以胶囊、片剂、丸剂(pill)、颗粒剂、粉末、微丸剂(pellet)、固体混合物、溶液、分散体、乳剂、糊剂、提取物或来自天然来源的分离物的形式提供所述矫味物质。

矫味物质可为酸味矫味剂，例如神秘果素。可以以任何合适的形式提供神秘果素，例如神秘果、神秘果的果肉、神秘果颗粒剂、神秘浆果、神秘浆果提取物、神秘浆果片剂、神秘果片剂、或者由转基因的生物产生的神秘果素。

可以在胃肠道准备组合物给药之前约1分钟至约2小时、约5分钟至约1小时、约5分钟至约30分钟、约1分钟至约5分钟或约10分钟至约15分钟，向患者提供矫味物质。

可以通过至少无机酸或有机酸来调节胃肠道准备组合物的pH。例如，酸包括但不限于柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、甲酸、富马酸、马来酸或它们的混合物。还可通过氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、二氧化碳或它们的混合物来调节胃肠道准备组合物的pH。

胃肠道准备组合物可以含有钾盐、钠盐、钙盐、铵盐或它们的混合物。例如，胃肠道准备组合物包含氯化钠、氯化钾和重碳酸钠(碳酸氢钠)、硫酸钠或它们的混合物。胃肠道准备组合物可以包括至少一种磷酸钠。胃肠道准备组合物可以含有至少一种碱金属(例如钠和钾)盐、和/或至少一种碱土金属(例如镁或钙)盐。

胃肠道准备组合物可以包含聚乙二醇(PEG)。胃肠道准备组合物可以是溶液。胃肠道准备组合物的体积的范围可以从约0.1升至5升，或者约1升至4升。

附图说明

图1为显示具有以及不具有神秘果片剂的用于受试者的肠道准备溶液的咸度的平均感知的图。

图2为在加入调味包并使用神秘果之前，在品尝肠道准备溶液后的样本患者调查表。

图3为在品尝使用神秘果并向肠道准备溶液中加入调味包的肠道准备溶液后的样本患者调查表。

图4为准备后患者调查表(即，在完成准备后完成)的样本。

图5显示了在四个受试者品尝不具有神秘果片剂的六个品尝样品后对每个品尝样品的三个类别(甜味、咸味和总体适口性)中的每个的平均评级。

图6显示了在四个受试者品尝具有神秘果片剂的六个品尝样品后对每个品尝样品的三个类别(甜味、咸味和总体适口性)中的每个的平均评级。

图7为显示服用或未服用神秘果片剂的11个受试者中的每一个的甜味以及总体适口性的平均感知的实施例5的图。

具体实施方式

本发明提供了用于在诊断、手术或治疗操作之前清洗患者的胃肠道的方法。所述方法可以改善患者的依从性，由此改善准备的效果。具体地，本发明的方法使得胃肠道准备组合物对于患者的摄入来说是可口的。例如，对于准备进行结肠镜检查的患者，本发明的方法使得肠道准备溶液尝起来明显不那么咸。

本发明提供了用于清洗患者的胃肠道的方法。所述方法具有下述步骤：(a)测定胃肠道准备组合物的pH，并且如果必要，调节pH到约3至约6.4的范围(即，如果准备组合物的pH落到期望的范围之外，例如约3至约6.4，或者本文中公开的其它范围之外，则需要调节pH)；(b)向患者提供矫味物质；以及(c)向患者口服给药所述胃肠道准备组合物。

本发明进一步提供了用于清洗患者的胃肠道的方法。所述方法具有下述步骤：(a)测定具有咸味的胃肠道准备组合物的pH，并且如果必要，调节pH到约3至约6.4的范围(即，如果所述准备组合物的pH落到期望的范围之外，例如约3至约6.4，或者本文中公开的其它范围之外，则需要调节pH)；(b)向患者提供矫味物质；以及(c)向患者口服给药所述胃肠道准备组合物，其中与未提供所述矫味物质的胃肠道准备组合物的咸味相比，所述胃肠道准备组合物的咸味降低至少约20％。可以在向患者提供矫味物质的步骤之前或之后进行测定胃肠道准备组合物的pH的步骤。

矫味物质优选为神秘果素。

期望的pH范围可以为约1至约6.9，约2至约6.4，约2.5至约6.4，约3至约6.4，约4至约6.4，约5至约6.4，约3至约6，约3至约5.5，或约3至约5。在优选的实施方式中，期望的pH范围从约4.5至约5。在另一个优选的实施方式中，期望的pH为约4.8。

本发明的胃肠道准备组合物可以口服给药，并且可以用于准备胃肠道的任何部分，包括但不限于食道、胃、肠(intestine或bowel)，例如小肠或大肠，包括盲肠、结肠和直肠。例如，本发明的方法可以用于将肠道清空。

本发明的方法可以用于在诊断、治疗和/或手术操作之前清洗胃肠道。手术操作的非限制实例包括结肠手术和胃肠道手术。诊断操作的非限制实例包括钡灌肠检查、胶囊内窥镜检查、诸如结肠镜检查或乙状结肠镜检查的内窥镜检查。结肠镜检查可以是常规的结肠镜检查或虚拟的结肠镜检查。Heiken等，Virtual colonoscopy for colorectal cancer screening:current status,November 2005,Cancer Imaging(International Cancer Imaging Society),5(Spec No A):S133-S139。本发明的方法可以用于急性胃肠道感染的治疗中，例如细菌性或病毒性肠胃炎的治疗中。结肠清洗还用于防止下肠道手术后的感染。

可以在给药胃肠道准备组合物前约1分钟至约3小时，约1分钟至约2小时，约5分钟至约2小时，约5分钟至约1.5小时，约5分钟至约1小时，约5分钟至约45分钟、约5分钟至约30分钟、约5分钟至约15分钟，约10分钟至约15分钟，向患者提供矫味物质。

本发明还提供了用于改变液体组合物的味道的方法。所述方法具有如下步骤：(a)测定具有非期望味道的液体组合物的pH，并且如果必要，调节pH到约3至约6.4的范围(即，如果液体组合物的pH落到约3至约6.4或本文中公开的其它期望pH范围之外，则需要调节pH)；(b)向患者提供矫味物质；以及(c)向患者提供所述液体组合物，其中与未提供所述矫味物质的液体组合物的非期望味道相比，所述液体组合物的非期望味道降低至少约20％。可以在向受试者提供矫味物质的步骤之前或之后进行测定所述液体组合物的pH的步骤。

所述液体组合物包括但不限于胃肠道准备组合物、口腔护理组合物和药物组合物。

可以使用合适的调查表或通过面谈来评估受试者(例如患者)对一种或多种味道的感知。例如，在受试者摄入(或品尝)胃肠道准备组合物(或其它液体组合物)后立即要求他/她完成调查表。在调查表中，受试者需要使用例如0至10的标度(或0至100的标度，0至5的标度，0至9的标度等)判断所感知的组合物的咸味(或其它非期望味道)的强度。会指示受试者，“0”表示“无强度”或“最低强度”(即，无或最低的咸味或其它非期望味道)，而“10”(或“100”等)表示咸味(或其它非期望味道)的“最高强度”。

由于味道在本质上是主观的，上述调查表或面谈给出了对于相同的患者或受试者可比的味道评级。可以通过比较提供矫味物质时与未提供矫味物质时患者(受试者)的味道评级来评估非期望味道(例如咸味)的降低。例如，如果不具有矫味物质的味觉评级为T₁，并且具有矫味物质的味觉评级为T₂，则可以如下计算非期望味道的降低的百分比：

(T₁-T₂)/T₁*100％

与未提供矫味物质的液体组合物的非期望味道相比，液体组合物的非期望味道可以降低至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％。

在一些实施方式中，与未提供矫味物质的胃肠道准备组合物的咸味相比，胃肠道准备组合物的咸味可以降低至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％。

还可以使用Thurstonian标度来评价一种或多种味道。Thurstonian模型是用于描述将一些连续标度绘制成离散的、可能有序的响应类别的潜在变量模型。在该模型中，这些响应类别中的每一个对应于这样的潜在变量：其值从正态分布中获得，独立于其它响应变量，并具有常数方差。Lawless等，(1984),Direct and indirect scaling of sensory differences in simple tasteand odor mixtures,J.Food Sci.,49,44-51。Durlach等，(1969)IntensityPerception.I.Preliminary Theory of Intensity Resolution,Journal of the Acoustical Socity of America,46(2):372-383。Dessirier等，1998,Comparisonof d'values for the 2-AFC(paired comparison)and 3-AFC discriminationmethods:Thurstonian models,sequential sensitivity analysis and power,Food Quality and Preference,10(1):51-58。Frijter,J.E.R.,(1980)Three-stimulusprocedures in olfactory psychophysics:an experimental comparison ofThurstone-Ura and three-alternative forced choice models of signal detectiontheory,Perception&Psychophysics,28(5):390-7。Gridgement,N.T.,(1970)AReexamination of the Two-Stage Triangle Test for the Perception of SensoryDifferences,Journal of Food Science,35(1)。Frijters,J.E.R.,(1979)Theparadox of discriminatory nondiscriminators resolved,Chemical Senses& Flavor 4(4):355-8。Valentin等，Taste-odour interactions in sweet tasteperception,In:Spillane WJ,editor,Optimising sweet taste in foods.Cambridge(UK):Woodhead Publishing；2006:66-84。

其它评级标度也可以用在本发明中，包括但不限于强度标度、正好(just-about-right,JAR)标度以及嗜好标度(hedonic scale)。在强度标度中，强度评级问题要求调查对象对感觉属性(例如其咸度)的强度在从“低”至“高”的标度上进行评级。在正好标度尺度中，正好问题要求调查对象对感觉属性(例如其咸度)的水平是否为“太高”、“正好”或“太低”进行评级。Popper等，The effect of attribute questions on overall liking ratings,Food Quality and Preference,15(2004)853-858。Peryam等，Advancedtaste-test method,Food Eng.,1952,24:58-61。Lim等，Derivation andEvaluation of a Labeled Hedonic Scale,Chem.Senses,34:739-751,2009。Gregson,R.A.M.,A Rating-Scale Method for Determining Absolute TasteThresholds,Journal of Food Science,1962,27:376-380。

表1中显示了示例性的强度标度和示例性的五-点JAR标度。

表1

强度(九-点)	JAR(五-点)
		极弱	非常弱
	有点太弱
			差不多正好
	有点太强
			非常强
极强

可以在线性标度上，例如非结构化或结构化的线性标度或其它合适的线性标度上对咸度、甜度、适口性和其它味道的强度进行评级。在一个实施方式中，评级标度为末端(anchors)为“无”或“极强”的10cm(或其它任何合适的长度)的视觉模拟标度。然后，通过测量被检测受试者标注的片段的长度而将视觉模拟标度中记录的全部评级转换为100-点标度。Stevenson et al,Confusing tastes and smells:how odours can influence theperception of sweet and sour taste？Chem.Senses,1999,24:624-635。

本文中使用的术语“味道”是指包括五种基本味道(即，甜、酸、咸、苦和鲜味(umami))以及诸如酸(tart)、碱、涩(astringent)、扑鼻的(tangy)、干的、浓烈的(sharp)、凉的、温的、热的、强烈的(burning)、酸性的、辛辣的(spicy)、有刺激性的(pungent)、厚味(kokumi)、可口的(savory)、酸麻的(tingling)和/或金属的味道的其它味道在内的任何味道。这样的味道应当包括任何一切味道，以及任何一切余味。本领域技术人员会理解，上述列举不是全部包括的。

本文中使用的术语“矫味物质”或“矫味剂”是指能够在胃肠道准备组合物(或液体组合物)的摄入过程中改变对至少一种味道的感知的任何物质。它们可以起作用，以改变对味道的感知，或者可以影响味道谱。术语“改变”意味着变化、改变、调节、减少、减小、降低、抑制、限制、强化、补充或增强。例如，酸味矫味剂可以改变对酸味的感知；咸味矫味剂可以改变对咸味的感知。矫味物质可以具有或可不具有其自身的味道。

矫味物质可以在哺乳动物中通过调节味觉感受细胞和/或味觉信号通路而起作用。具体地，通过位于味蕾中的感觉细胞来感知味道。不同的信号机制感知咸、酸、甜、苦和鲜味的原味。最终，在脑中引发神经脉冲，其被感知为这些原味的一种。例如，在一些情况下，矫味物质可以与诸如甜味感受器的味觉感受器结合，从而改变对甜味的感知。在其它实施方式中，矫味物质可以阻断味觉感受器，例如咸味感受器，抑制对咸味的感知。

在一些实施方式中，对另一种味道提高的感知可以允许阻断非期望味道。例如，通过加入矫味物质而感知的提高的甜味可以减少咸味。

矫味物质改变对味道的感知的作用可以依赖或不依赖于其浓度。矫味物质可以单独使用，或者与其它矫味物质组合使用。当使用两种或更多种矫味物质时，它们可以叠加地或协同地作用。

在个体之间可以存在味觉感知的不同。例如，对一种味道可能有超过一种知觉，而不论这样的味道是基本味道或另一种味道。例如，可以有许多可以被一些个体标注的不同“咸的”味道。美国专利第6,015,792号。

本发明的矫味物质可以是甜味矫味剂、酸味矫味剂、咸味矫味剂、苦味矫味剂、鲜味矫味剂等。

甜味矫味剂的非限制实例包括：

(a)蛋白质：祝马丁、莫内林、马槟榔、布拉齐因、潘塔亭、仙茅素、neuculin、神秘果素以及蛋清溶菌酶；

(b)水溶性甜味剂，例如二氢查耳酮类、甜叶菊(stevia)、甜菊苷(steviosides)、甜叶菊甙A(rebaudioside A)，其它甜叶菊糖苷(例如杜克甙(dulcoside)和/或悬钩子甙(rubusoside))、甘草素(glycyrrhizin)、二氢核黄素(dihydroflavenol)；糖醇(或多元醇，如山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、赤藓糖醇、半乳糖醇、氢化异麦芽酮糖、乳糖醇、氢化淀粉水解物、L-氨基二羧酸氨基烯酸酯酰胺和它们的混合物)；单糖，包括但不限于开始于丙糖的醛糖和酮糖，例如葡萄糖、半乳糖和果糖；公知为糖的化合物，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖，例如蔗糖、麦芽糖、乳糖等；碳水化合物和多糖，包括但不限于葡聚糖和麦芽糊精；

(c)水溶性人造甜味剂，例如水溶性糖精盐，即糖精钠盐或钙盐，环己基氨基磺酸盐，3,4-二氢-6-甲基-l,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钠盐、铵盐或钙盐，3,4-二氢-6-甲基-l,2,3-氧杂噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的钾盐(Acesulfame-K)，糖精的游离酸形式，1,6-二氯-l,6-二脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-半乳吡喃糖苷(三氯蔗糖)，6-甲基-1,2,3-氧杂噻嗪-4(3H)-酮2,2-二氧化物(安赛蜜)，环己基氨基磺酸(Cyclamatee)，N-(L-天冬氨酰基)-N'(2,2,5,5-四甲基环戊酰基)l,l-二氨基乙烷及其相关的化合物，胍盐类甜味剂，二氢查耳酮类甜味剂，甜菊苷以及它们的生理上可接受的盐，以及它们的混合物；

(d)基于二肽的甜味剂，例如L-天冬氨酸衍生的甜味剂，例如L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜)、L-α天冬氨酰基-N-(2,2,4,4-四甲基-3-硫化三亚甲基)-D-丙氨酰胺水合物(阿力甜)、N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-天冬氨酰]-L-苯丙氨酸1-甲基酯(纽甜)、L-天冬氨酰-L-苯基甘油的甲酯和L-天冬氨酰-L-2,5-二氢苯基-甘氨酸的甲酯、L-天冬氨酰-2,5-二氢-L-苯丙氨酸；L-天冬氨酰-L-(l-环己烯)-丙氨酸以及它们的混合物；

(e)衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂，例如普通的糖(蔗糖)的氯化衍生物，例如氯代脱氧糖衍生物，例如氯代脱氧蔗糖或氯代脱氧半乳蔗糖的衍生物，其作为例如三氯蔗糖的产品设计而已知；氯代脱氧蔗糖或氯代脱氧半乳蔗糖的衍生物的实例包括但不限于：l-氯代-l'-脱氧蔗糖；4-氯代-4-脱氧-α-D-半乳吡喃糖基-α-D-呋喃果糖苷或4-氯代-4-脱氧半乳蔗糖；4-氯代-4-脱氧-α-D-半乳吡喃糖基-1-氯-1-脱氧-β-D-呋喃果糖苷或4,1’-二氯-4,1’-二脱氧半乳蔗糖；1’,6’-二氯1’,6’-二脱氧蔗糖；4-氯-4-脱氧-α-D-半乳吡喃糖基-l,6-二氯-l,6-二脱氧-β-D-呋喃果糖苷或4,1’,6'-三氯-4,1’,6'-三脱氧半乳蔗糖；4,6-二氯-4,6-二脱氧-α-D-吡喃半乳糖基-6-氯-6-脱氧-β-D-呋喃果糖苷或4,6,6'-三氯-4,6,6'-三脱氧半乳蔗糖；6,1’,6’-三氯-6,1’,6’-三脱氧蔗糖；4,6-二氯-4,6-二脱氧-α-D-吡喃半乳糖基-1,6-二氯-1,6-二脱氧-β-D-呋喃果糖苷或4,6,1’,6’-四氯-4,6,l’,6’-四脱氧半乳蔗糖；和4,6,l’,6’-四脱氧-蔗糖以及它们的混合物。

甜味矫味物质的另外的非限制实例包括奥斯莱丁(oslandin)、聚婆朵苷(polypodoside)A、strogin、selligueanin A、二氢槲皮素-3-乙酸酯、紫苏葶(parillartin)、telosmoside A₁₅、巴西甘草甜素I-V、枫杨皂苷(pterocaryosides)、cyclocaryosides、无患子倍半萜甙(mukuroziosides)、反式茴香脑、反式肉桂醛、bryosides、bryonosides、bryonodulcosides、肉质雪胆皂苷(carnosiflosides)、scandenosides、绞股蓝皂苷(gypenosides)、trilobtain、根皮苷(phloridzin)、二氢黄烷醇、苏木精、花色素苷(cyanin)、绿原酸、合欢皂苷(albiziasaponin)、telosmosides、gaudichaudioside、罗汉果苷、hernandulcin、甘草次酸、甘草次酸单铵盐、甘草精甘草次酸酯(licorice glycyrrhizinates)、酸橙(citrus aurantium)、alapyridaine、alapyridaine(N-(1-羧乙基)-6-(羟甲基)吡啶鎓-3-醇)内盐、森林匙羹藤酸(gymnemic acid)、洋蓟酸、glupyridaine、吡啶-甜菜碱化合物、新橘皮苷二氢查耳酮、海藻糖、香子兰油树脂、香兰素、莫纳甜(2-羟基-2-(吲哚-3-基甲基)-4-谷氨酸)及其衍生物；罗汉果(还称为“Lo han kuo”)；呋喃酮(2,5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮)和衍生物(例如homofuraneol(2-乙基-4-羟基-5-甲基-3(2H)-呋喃酮)、homofuronol(2-乙基-5-甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮和5-乙基-2-甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮)、麦芽酚(maltol)及衍生物(例如乙基麦芽酚)、香豆素及衍生物、γ-内酯(例如γ-十一内酯、γ-壬内酯)、δ-内酯(例如4-甲基δ-内酯、二氢戊基吡喃、δ-癸内酯、tuberolactone)、山梨酸甲酯、双香兰素、4-羟基-2(或5)-乙基-5(或2)-甲基-3(2H)呋喃酮、2-羟基-3-甲基-2-环戊烯酮、3-羟基-4,5-二甲基-2(5H)-呋喃酮、果酯和果内酯(例如乙酸正丁酯、乙酸异戊酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸正丁酯、丁酸异戊酯、3-甲基-丁酸乙酯、正己酸乙酯、正己酸烯丙酯、正己酸正丁酯、正辛酸乙酯、乙基-3-甲基-3-苯基甘氨酸酯、乙基-2-反式-4-顺式-癸二烯酸酯)、4-(对羟基苯基)-2-丁酮、1,1-二甲氧基-2,2,5-三甲基-4-己烷、2,6-二甲基-5-庚烯-l-醛、4-羟基肉桂酸、4-甲氧基-3-羟基肉桂酸、3-甲氧基-4-羟基肉桂酸、2-羟基肉桂酸、香草酸、高香草酸、香草扁桃酸和苯乙醛；甘草次酸单铵盐、甘草精甘草次酸酯、酸橙、alapyridaine、alapyridaine(N-(l-羧乙基)-6-(羟甲基)吡啶鎓-3-醇)内盐、森林匙羹藤酸、glupyridaine、吡啶-甜菜碱化合物、纽甜、新橘皮苷二氢查耳酮、塔格糖、海藻糖、响应于G-蛋白偶联的受体(T2R和TIR)的化合物、2-羟基苯甲酸(2-HB)、3-羟基苯甲酸(3-HB)、4-羟基苯甲酸(4-HB)、2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHB)、2,4-二羟基苯甲酸(2,4-DHB)、2,5-二羟基苯甲酸(2,5-DHB)、2,6-二羟基苯甲酸(2,6-DHB)、3,4-二羟基苯甲酸(3,4-DHB)、3,5-二羟基苯甲酸(3,5-DHB)、2,3,4-三羟基苯甲酸(2,3,4-THB)、2,4,6-三羟基苯甲酸(2,4,6-THB)、3,4,5-三羟基苯甲酸(3,4,5-THB)、4-羟基苯基乙酸、2-羟基异己酸、3-羟基肉桂酸、3-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸以及它们的组合。

上述天然存在的甜味剂还可以为提取物或这些提取物的浓缩部分的形式，尤其是西非竹竽(Thaumatococcus)提取物(Katemfe bush)、甜菊属(尤其是甜叶菊)的提取物、金橘(Swingle)提取物(苦瓜属或罗汉果，Lo han guo)、欧亚甘草(licorice)根提取物、以及甘草属(Glycerrhyzia ssp.)(尤其是光果甘草(Glycerrhyzia glabra))、悬钩子属(Rubus ssp.)(尤其是甜茶叶)、柑橘提取物、甜舌草(lippia dulcis)提取物、香草提取物、甜菜提取物、甘蔗叶精华、这些提取物的相应的浓缩的部分。美国专利No.7,851,005、美国专利公开No.20110076239、Kant,Sweet proteins-Potentialreplacement for artificial low calorie sweeteners,Nutrition Journal 2005,4:5.I.Faus,Recent developments in the characterization and biotechnologicalproduction of sweet-tasting proteins,Appl.Microbiol.Biotechnol.2000,53:145-151。

矫味物质可以是水溶性的(即，能够基本地或完全地溶于水)或水不溶性的(即在水中呈现差的溶解性或无溶解性)。在一些实施方式中，可以期望控制矫味物质的释放速度。根据胃肠道准备组合物的类型及其消耗时间，可以期望不同的释放速度。在一些实施方式中，释放速度可以基于矫味物质在水中的溶解度，或基于包含矫味物质的组合物的配方。

矫味物质可以单独使用或者作为组合物的一部分使用，并且以本领域中熟知的任何合适的形式使用，这些形式包括但不限于自由的形式、喷雾干燥的形式、粉末、小珠状、液体、固体、溶液、乳剂、分散体、封装的形式、胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、微丸剂、固体混合物、口香糖、含片、液相中的分散体、糊剂、提取物、从天然来源获得的部分或分离物以及它们的混合物。

包含矫味物质的组合物可以具有至少一种根据常规制药技术的药物载体。根据组合物的形式，载体可以为多种形式。例如，对于液体口服制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂，例如粉末、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、分散剂等。

矫味物质的含量可以为包含矫味物质的组合物的约0.01wt％至约100wt％、约0.1wt％至约90wt％、约1wt％至约80wt％、约5wt％至约70wt％、约5wt％至约60wt％、约5wt％至约50wt％、约5wt％至约40wt％或约5wt％至约30wt％。

矫味物质可以在受试者(例如患者)的口中保持约5秒至约30分钟、约10秒至约20分钟、约15秒至约10分钟、约30秒至约5分钟、约1分钟至约5分钟、约2分钟至约10分钟、约1分钟至约3分钟。包含矫味物质的组合物可以在受试者的口中崩解或溶解。可以施加矫味物质到受试者的舌头。矫味物质(或包含矫味物质的组合物)还可被咀嚼。

可以认为神秘果素同时为甜味矫味剂和酸味矫味剂。在本发明中，神秘果素可以来自神秘果、神秘果肉、神秘果颗粒、神秘浆果、神秘浆果提取物、冷冻的神秘浆果、冷冻的神秘浆果提取物、脱水的神秘浆果、粉末形式的神秘果、神秘果片剂、神秘果口香糖以及神秘果棒棒糖。神秘果素还可以由任何合适的转基因细胞或有机体生产，所述转基因细胞或有机体包括但不限于大肠杆菌(Escherichia coli)、酵母、植物(例如烟草、莴苣、西红柿等)、昆虫细胞和哺乳动物细胞。

还可以使用以下文献中公开的方法制备神秘果素：美国专利公开第20090205068号；美国专利公开第5,886,155号；Theerasil et al,CompletePurification and Characterization of the Taste-modifying Protein,Miraculin,from Miracle Fruit,J.Biol.Chem.1988,Vol.263,No.23:11536-11539；Chenet al,The Sour Taste-Modifying Protein(Miraculin),Tyrosinase Inhibitors andAntioxidants from Synsepalum dulcificum,Current Nutrition&Food Science,2009,5,172-179；Matsuyama et al,2009,Functional expression of miraculin,ataste-modifying protein in Escherichia coli,J.Biochem.145(4):445-50；Sun etal.,Functional expression of the taste-modifying protein,miraculin,intransgenic lettuce,FEBS Lett.2006,580(2):620-6；Kato et al.,MolecularBreeding of Tomato Lines for Mass Production of Miraculin in a Plant Factory.J.Agric.Food Chem.2010,58(17):9505-10。

本发明的胃肠道准备组合物被口服给药，并可以用于准备胃肠道的任何部分，包括但不限于食道，胃，肠(intestine或bowel)，例如小肠和大肠，包括盲肠、结肠和直肠。

肠道准备组合物，还称为肠道清洗剂、肠道清洗组合物泻剂、泻药和灌洗，是为了快速地排空肠道而配制，并且旨在用于短期使用。肠道准备组合物包括，例如结肠泻剂和结肠清洗组合物。

本发明的胃肠道准备组合物可以是等渗的或高渗的。胃肠道准备组合物可以包含一种或多种电解质。胃肠道准备组合物可以含有至少一种盐，包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铵盐或它们的混合物。例如，盐可为氯化钠、氯化钾、重碳酸钠(碳酸氢钠)、硫酸钠、磷酸钠或它们的混合物。准备组合物可以包含至少一种碱金属盐和/或至少一种碱土金属盐。碱金属可为钠、钾等。碱土金属可为镁、钙等。

胃肠道准备组合物可以含有至少一种磷酸钠。该组合物可以以一碱价的种类或二碱价的种类的不同比例而含有磷酸钠。

本发明的胃肠道准备组合物中盐的浓度可以根据盐的类型和其它因素而变化。例如，一升的准备组合物可以包含大于约0.2g、大于约0.5g、大于约1g、大于约2g、大于约3g、大于约5g、小于约10g、小于约9g、小于约7.5g、小于约7g、小于约5g、小于约4g、小于约2g、小于约1.5g的盐。

胃肠道准备组合物可以包含聚乙二醇(PEG)。PEG可以包括任何食品级或药物级的PEG。PEG的平均分子量可以大于约900、大于约2000、大于约2500、小于约4500或约3000和8000之间。例如，它可以是PEG 4000或PEG 3350。PEG还可以是较低分子量的PEG聚合物(例如PEG 400)。用在本发明的组合物中的PEG可以包含一种PEG种类、或两种或更多种不同的PEG种类。

PEG在本发明的胃肠道准备组合物中的浓度可以变化。一升本发明的胃肠道准备组合物可以包含大于约90g、大于约100g、小于约250g、小于约150g、小于约140g或小于约125g的PEG。例如，本发明的组合物可包含100g/升或125g/升的PEG。

胃肠道准备组合物可以在约30分钟至约3天、约1小时至约24小时、约2小时至约12小时、或约1小时至约4小时的期间内给药。给药期间可以是连续的期间或不连续的期间。在不连续给药时，可以在要进行诊断、治疗或手术操作前的晚上给药一部分组合物，例如大约一半，而在操作的当天给药剩余的组合物。根据各种因素，例如操作、需要清洗的程度、患者的病情(例如并发的肠病症(例如便秘)的存在)，可以在诊断、手术或治疗操作的当天和/或操作之前的一天每天摄取准备组合物一次或数次。

患者可以在每次摄取胃肠道准备组合物之前摄取矫味物质，或者可以仅在摄取某部分的制剂组合物之前摄取矫味物质。

胃肠道准备组合物可以是液体或固体。

当它是液体(例如溶液)时，待给药的胃肠道准备组合物的剂量或体积依赖于被治疗的患者。例如，较小的剂量或体积的准备溶液在小孩的治疗中是合适的，而较高体积的准备溶液在成人患者中是合适的。当胃肠道准备组合物是液体时，给药的准备组合物的体积可以为约0.1升至约5升、0.2升至约4.5升、约0.5升至约4升、约1升至约4升、约1升至约3升、或约1.5升至约2升。可以要求患者喝完全部的胃肠道准备组合物，或者可以要求患者摄取准备组合物，直至例如直肠流出物是清澈的。

当胃肠道准备组合物是溶液时，它可以具有任何合适的容量渗透摩尔浓度，例如大于约200mOsmol/kg、大于约250mOsmol/kg、约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg、约200mOsmol/kg至约800mOsmol/kg、约300mOsmol/kg至约700mOsmol/kg、约330mOsmol/kg至约600mOsmol/kg、约350mOsmol/kg至约600mOsmol/kg、约460mOsmol/kg至约550mOsmol/kg、约350mOsmol/kg至约470mOsmol/kg、约250mOsmol/kg至约470mOsmol/kg、约250mOsmol/kg至约500mOsmol/kg、约250mOsmol/kg至约550mOsmol/kg、大于约330mOsmol/kg、大于约350mOsmol/kg、大于约400mOsmol/kg、大于约460mOsmol/kg、小于约600mOsmol/kg、小于约550mOsmol/kg、小于约500mOsmol/kg、小于约470mOsmol/kg。

胃肠道准备组合物还可以是浓缩的组合物，例如干燥形式(例如粉末、片剂、颗粒或任何其它合适的物理形式)或液体形式(例如糖浆、悬浮液或乳剂)。在浓缩物中不存在最终的组合物中大量的液体成分，以允许降低重量、体积、储存和运输成本，同时允许浓缩物相对于最终的稀释的组合物的提高的保质期。当制备最终的即时给药的(ready-to-administer)组合物时，可以由任何合适的液体，例如水、茶等稀释浓缩的组合物。

可商购的胃肠道准备组合物的非限制性实例包括但不限于Colyte、GoLYTELY、NuLytely、TriLYTE、Half-Lytely、MoviPrep和MiraLax、GlycoLax、Fleet Phospho-soda、Visicol、OsmoPrep、Fleet、Fleet Enema、Lo-So Prep、GlycoPrep C和柠檬酸镁。美国专利公开第20100196513和20040170698号。Technology Status Evaluation Report:ColonoscopyPreparation,GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY 200969(7):1201-1209。

本发明还包括向患者给药另外的药剂。例如，为了在特定的临床应用中增加效力，可以在适当的情况下将诸如比沙可啶(biscodyl)或抗坏血酸的肠道兴奋剂或其它已知其泻药性质的药剂与这些组合物的给药结合。

胃肠道准备组合物可以包含至少一种根据常规制药技术的药物载体。根据期望给药的制剂的形式，载体可以采取多种形式。例如，对于液体口服制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂，例如粉末、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、分散剂等。在一些实施方式中，组合物可以包括任选的添加剂，例如抗氧化剂、氨基酸、咖啡因、乳化剂、矿物质、微量营养素、植物化学物质(“植物营养素”)、稳定剂、增稠剂、药物、维生素或它们的混合物。

可以使用常规的实验室技术(例如使用pH计、pH传感器、pH指示剂、pH试纸等)来测量胃肠道准备溶液(或液体组合物)的pH。在某些实施方式中，还可以由溶液的组分的知识来计算pH。

胃肠道制剂溶液可以用至少无机酸或有机酸酸化，所述无机酸或有机酸包括但不限于柠檬酸、乙酸和抗坏血酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、甲酸、富马酸、马来酸、己二酸、丁酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸、酒石酸和它们的混合物或其它允许的食品酸。

还可以通过包括但不限于氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、二氧化碳和它们的混合物的化合物调节胃肠道准备溶液的pH。

当调节组合物的pH时，pH可升高或减小至少约0.05个pH单位、至少约0.1个pH单位、至少约0.15个pH单位、至少约0.2个pH单位、至少约0.3个pH单位、至少约0.4个pH单位、或至少约0.5个pH单位。

本发明的方法可以用于哺乳动物，优选人类。哺乳动物包括但不限于灵长类、类人猿、家畜(例如猫科或犬科受试者)、农场动物(farm animal，例如但不限于牛、马、山羊、绵羊以及猪受试者)、研究用动物(researchanimal，例如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等)。

本发明还提供了矫味试剂盒，其包含预测量的至少pH调节剂(例如无机酸或有机酸、或上文所讨论的药剂)和矫味物质(例如神秘果素或本文所述的任何其它矫味物质)。该试剂盒还可以含有调味包。该试剂盒还可以含有两个或更多个容器、包装或分配器，以及用于制备和给药的说明书。该试剂盒可以与任何胃肠道准备组合物一起使用。

该试剂盒中所包括的组合物可以提供在容器中，例如但不限于试管、小瓶、烧瓶或注射器中。试剂盒还可包含说明材料。说明可以印在纸上或其它介质上，和/或可以使用任何电子可读的介质(例如软盘或CD-ROM)来提供。详细的说明可以包括或不包括在试剂盒中。可以指导用户去制造商或经销商指定的因特网站，或以电子邮件的形式提供。

矫味试剂盒包含预测量的pH调节剂，该量使得当将全部或部分预测量的酸加到胃肠道准备组合物时，至少足以将胃肠道准备组合物的pH调节至期望的pH范围。期望的pH范围可以为约1.0至约6.9、约2.0至约6.4、约2.5至约6.4、约4至约6.4、约5.0至约6.4、约3.0至约6.0、约3.0至约5.5或约3.0至约5。

试剂盒可以包含约0至约30g、约1mg至约20g、约5mg至约15g、约10mg至约10g、约100mg至约10g、约500mg至约5g、约500mg至约2g、约10mg至约20g、约20mg至约15g、约30mg至约10g、约50mg至约8g、约60mg至约6g或约100mg至约5g的pH调节剂。

通过试剂盒提供的预测量的pH调节剂可以是一种或多种无机酸或有机酸，包括但不限于柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、甲酸、富马酸、马来酸、己二酸、丁酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸、酒石酸和它们的混合物，或其它允许的食品酸。酸可以为固体形式，例如粉末、片剂或胶囊，或在液体中。

矫味试剂盒中提供的矫味物质可以是但不限于神秘果素、祝马丁、莫内林、马槟榔、布拉齐因、潘塔亭、仙茅素、neuculin和蛋白溶菌酶。如果使用神秘果素作为矫味物质，则它可以是神秘果、神秘果肉、神秘果颗粒、神秘浆果、神秘浆果提取物、冷冻的神秘浆果、冷冻的神秘浆果提取物、脱水的神秘浆果、粉末形式的神秘果、神秘果片剂、神秘果口香糖以及神秘浆果棒棒糖的形式。神秘果素还可以由任何合适的转基因细胞或有机体生产，所述转基因细胞或有机体包括但不限于大肠杆菌(Escherichia coli)、酵母、植物、昆虫细胞和哺乳动物细胞。

矫味物质可以是单位剂型，例如片剂、胶囊、粉末、扁囊剂或含片。矫味物质可以作为糖浆、酏剂、乳剂等形式被提供。单位剂型可含有合适的载体和/或添加剂。

试剂盒可以含有约1mg至约5g，约5mg至约4g，约10mg至约3g、约20mg至约2g，约30mg至约1g，或约40mg至约500mg的总量或单位剂型的至少一种矫味物质。

在酸化的胃肠道准备组合物给药之前，会要求患者摄取试剂盒中发现的矫味物质。在酸化的胃肠道准备组合物给药之前约1分钟至约3小时、约5分钟至约2小时、约5分钟至约1.5小时、约5分钟至约1小时、约5分钟至约45分钟、约5分钟至约30分钟、约5分钟至约15分钟、约10分钟至约15分钟向患者提供矫味物质。矫味物质可以在患者口中保持约5秒钟至约30分钟、约10秒钟至约20分钟、约15秒钟至约10分钟、约30秒钟至约5分钟、约1分钟至约5分钟、约2分钟至约10分钟、约1分钟至约3分钟。含有矫味物质的组合物可以在受试者的口中崩解或溶解。或者，还可以咀嚼矫味物质。

如果期望，可以任选地将包含调味剂的调味包添加到胃肠道制剂中。调味剂可以是天然或人造化合物、或两者的组合，用于改变胃肠道准备组合物的味道和/或气味。

提供下面的用于实施本发明的具体方面的实施例仅为说明的目的，而非旨在以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

11个受试者参与品尝实验。全部受试者均不吸烟，没有已知的味觉异常。没有受试者正在接受可改变味觉的任何药物。

使用可商购的结肠制剂NuLytely(Braintree Laboratories Inc.)来制备各品尝溶液(如下面列出的编号1～3)。使用饮用水根据说明书来混合NuLytely制剂。根据制造商提供的信息，NuLytely粉末包含420g的聚乙二醇3350(PEG-3350)、5.72g的碳酸氢钠、11.2g的氯化钠和1.48g的氯化钾。当用水补足4升体积时，溶液包含31.3mmol/L的PEG-3350、65mmol/L的钠和53mmol/L的氯化物、17mmol/L的碳酸氢盐和5mmol/L的钾。样品1仅含有NuLytely制剂；样品2含有NuLytely制剂以及伴随NuLytely的调味包中的成分(由制造商提供)。

在品尝实验的当天制备32盎司的每个样品，并测量每个样品的pH。将样品保持冷冻，直到开始品尝实验。

使用数字防水pH计HM Digital pH meter PH-200来测量样品的pH。用General Hydroponics制造的标准pH 7.0参比溶液校准pH计。在测量前校准装置。

在开始实验前5分钟再次测量每个样品的pH。从样品制备的时间开始，pH没有变化。溶液不含有沉淀物。

使用可商购的调味包将品尝样品3的pH调节至4.8。该调味包是无糖的柠檬水调味包Kool-Aid未加糖的软饮料混合物(Kraft)。根据制造商的说明书，调味包中的粉末含有柠檬酸、磷酸钙、麦芽糊精、盐和少于2％的天然调味料和防腐剂。除了柠檬水调料包之外，向4升的NuLytely制剂混合物添加1.8ml的可商购的柠檬提取物(McCormick&Co.)。柠檬提取物含有醇、水和柠檬油。在添加全部的组分后，再次检查pH，并且确定其保持为pH 4.8。

No.1：无调料包的原始Nulytely制剂 pH 8.0

No.2：有调料包的Nulytely制剂 pH 8.0

No.3：具有柠檬粉和柠檬提取物的Nulytely制剂 pH 4.8

品尝实验

11个受试者中的每一个接受2盎司的样品，并品尝它。他们从样品1开始，然后是剩余的样品2至3。

与神秘果片剂一起品尝样品3。给受试者一个Mberry神秘果片剂(每份400mg，由My M Fruit LLC销售)。Mberry片剂含有神秘果粉末和玉米淀粉。遵从包装指示，并将片剂放在受试者的舌头上，让其在5分钟的期间内在口中溶解。在每个片剂完全溶解后，给受试者2盎司的品尝样品。

对于品尝样品1～3中的每一个，受试者根据咸度对样品进行评级。每个受试者作为其自己的对照。用于对每个样品评级的标度为0至10。对于咸度，0为最小的咸度，而10为非常咸。

受试者品尝每个样品两次，并每次对咸度进行评级。在数据收集表上记录全部的评级，并保持对其他受试者为不可见。

从11个受试者收集数据表。计算对咸度的平均评级。参见表2和图1。

表2

结果

在使用神秘果后，准备溶液的咸度显著降低。

实施例2

该研究会涉及目前在市场上的标准的PEG结肠镜检查制剂，并添加矫味试剂盒。试剂盒会含有冷冻干燥的神秘果片剂和含有柠檬酸的未加糖的柠檬汁调味包。在摄入制剂之前，患者会在他们的舌头上溶解冷冻干燥的神秘果片剂，这会影响患者对味道的感知。

对患者的选择

考虑计划进行筛选结肠镜检查的患者参与研究。患者可以先前已经接受过活没有接受过结肠镜检查。从研究中排除具有任何味觉异常或功能障碍的患者。相似地，排除标准还包括已经接受结肠、小肠或胃手术的患者，因为这可能改变患者对制剂的耐受力。会从研究中排除被诊断为口干、口腔干燥症等的患者。用于进行结肠镜检查的指示不应针对特定的诊断疾病，而是表明筛选和监测的目的。会从研究中排除具有特定的胃肠道疾病的患者。

研究设计

在结肠镜检查前至少一周，服用血液稀释剂(例如香豆定(Coumadin)、氯吡格雷(Plavix))的患者必须联系提供指令的人(例如医生)，以批准停止所述药物。

结肠镜检查操作前3天，会指导患者停止服用所有的草药补充剂、维生素和铁；除了上面指出的血液稀释剂，继续服用他们每日的处方药；不食用生的水果或生的蔬菜(允许煮熟或罐装的水果/蔬菜)；不摄入玉米、豌豆、种子、爆米花或坚果。

在操作前1天，混合4升的Colyte，并且如果需要的话，将其冷冻。注意，一旦混合，则Colyte必须在24小时内摄取。不允许患者在6pm之前开始喝Colyte。指示患者整天只喝清液，包括早餐，午餐和晚餐。不允许固体食物、乳制品或酒类。不允许任何红色和紫色。患者可以食用苹果汁、白蔓越莓或葡萄汁、棒冰、果冻、意大利冰、姜汁汽水、雪碧、黑咖啡或茶、佳得乐。在11am和5pm之间，需要患者每个小时喝8盎司的清液。

在6pm，患者会喝一杯8盎司玻璃杯的Colyte。在加调味包或者在舌头上溶解来自试剂盒的神秘果片剂之前，会要求患者完成调查表，对Colyte制剂的甜度、咸度和适口性进行评级(图2)。

在完成图2中的调查表后，患者会将调味包添加到剩余的Colyte制剂，并混合均匀。然后，患者在口中放入一个神秘果片剂，并让其于3～5分钟内在舌头上溶解。不能咀嚼片剂。该在舌头溶解片剂的步骤在患者被要求喝该制剂的时间期间每30分钟重复一次。

患者会喝第一次8盎司的新混合的制剂，然后完成第二个患者调查表，对制剂的甜度、咸度和适口性进行评级(图3)。

患者会继续每10分钟喝一次8盎司的制剂，直到摄入4升Colyte准备溶液的一半。会留下剩余一半的制剂用于在次日的操作前5个小时喝下。摄入一半的准备溶液可能会需要每30分钟食用1～4个神秘果片剂。

在操作的当天，操作开始前5小时，患者会在舌头上于3～5分钟内溶解神秘果片剂，然后喝8盎司的Colyte。这会每10分钟重复一次，直到摄入全部的Colyte。

患者会完成准备后调查表(图4)。在结肠镜检查前2小时不允许患者的口中有任何东西，甚至是清液。

会指示患者在结肠镜检查操作的早晨不服用利尿剂或糖尿病药片。其它规定的医疗上必要的处方药至少在结肠镜检查前2小时与小口的水一起服用。患者需要为成人18岁或更大，以开车及陪伴回家。

内窥镜评价

通过要求参与门诊内窥镜检查单元的胃肠病医师在设计为评估结肠粘膜可视化的操作之后立即完成调查表，从而评估结肠清洗的质量。会评估内窥镜可视性，以评估结肠中气泡的量和结肠准备的充分性。会指示内窥镜师不询问患者有关他们肠道准备的细节。

如前面在S.Tongprasert et al.,Improving Quality of Colonoscopy byAdding Simethicone to Sodium Phosphate Bowel Preparation,World Journal of Gastroenterology,2009,15(24):3032-3037以及J.Johanson et al.,ARandomized,Multicenter Study Comparing the Safety and Efficacy of SodiumPhosphate Tablets with 2L Polyethylene Glycol Solution Plus BisacodylTablets for Colon Cleansing,American Journal of Gastroenterology,2007；102:2238-2246中所显示的，调查表会要求内窥镜师评估可视化的质量。可视化以及结肠清洗的总体质量会基于(1)在操作中观察到的粪便的量(液体、半固体或固体)的量和(2)在操作中观察到的“结肠内含物”的量(包括结肠的腔中的全部的液体、半固体和固体物质)，而非只有“粪便”的量。内窥镜师会如下评估可视化：“优异的”意思是“少量的清液，>90％的粘膜可见，充分可视化需要最小的抽吸”；“良好的”意思是“残余的液状粪便，>90％的粘膜可见，充分可视化需要显著的抽吸”；“充分的”意思是“一些颗粒状物质，>90％的粘膜可见，可抽吸和/或洗涤的液体和半固体的混合物”；“差”的意思是“大量的颗粒状物质或固体粪便，<90％的粘膜可见，可抽吸和/或洗涤的半固体和固体的混合物”；以及“不可接受的”意思是“遍布结肠的固体粪便”。

还要求内窥镜师估计他们相对于总的检查时间花费的从结肠抽吸液体和粪便的时间量，以及洗涤结肠以清洗粘膜所花费的时间。内窥镜师基于4-级标度估计相对于总的检查时间花费的抽吸和清洗的时间：“0”意思是“几乎不花费时间，总检查时间的<2％”；“1”意思是“花费最少的时间，总检查时间的2％～8％”；“2”意思是“花费一些时间，总检查时间的8％～15％”；并且“3”意思是“花费大量的时间，总检查时间的>15％”。

还会评价结肠的5个区域(乙状结肠、降结肠、横结肠、降结肠、和盲肠)的气泡的量。如前面在S.Tongprasert et al.,Improving Quality ofColonoscopy by Adding Simethicone to Sodium Phosphate Bowel Preparation,World Journal of Gastroenterology,2009,15(24):3032-3037中所显示的，管腔内的气泡的量会分成四个级别：“0”意思是“没有或最少的分散的气泡”；“1”意思是“气泡覆盖至少一半的腔的直径”；“2”意思是“气泡覆盖腔的周围”；并且“3”意思是“气泡充满整个腔”。

会评价结肠镜检查的成功率、结肠镜检查的总的持续时间以及结肠镜师的满意度，并比较两个组。通过具有4-级标度的自评级调查表来评价内窥镜师对气泡和结肠准备的充分性的满意度：“0”意思是“非常差”，“1”意思是“差”，“2”意思是“良好”，并且“3”意思是“非常好”。

结果

该研究的结果会显示，与包括神秘果片剂的矫味试剂盒一起服用胃肠道准备溶液的患者比仅服用准备溶液的患者更好地符合肠道准备的要求。这些结果还显示，与神秘果片剂一起服用胃肠道准备溶液的患者与仅服用准备溶液的患者相比，具有更成功的结肠镜检查。

耐受性和满意度

与神秘果片剂一起服用胃肠道准备溶液的患者会报告，与仅服用胃肠道准备溶液的患者(例如平均3升)相比，他们在准备期间摄取了显著更高体积(例如，平均3.9～4升)的液体。两种准备方法中总体耐受性也会不同。

与试剂盒中的神秘果片剂一起摄入胃肠道准备溶液的患者不仅可比仅服用准备溶液的患者更满意，而且与试剂盒中的神秘果片剂一起摄入胃肠道准备溶液的患者会评价准备溶液更甜且更可口，而仅摄入准备溶液的患者会评价准备溶液是有异味的并且是咸的。此外，内窥镜师还会评价，与试剂盒中的神秘果片剂一起摄入胃肠道准备溶液的患者的结肠镜检查比摄入准备溶液而无神秘果片剂的患者更令人满意。使用标准的统计标准来分析数据。

结肠粘膜的内窥镜评价

进行结肠镜检查的内窥镜师会报告，在与神秘果片剂一起服用胃肠道准备溶液的患者与仅服用准备溶液的患者之间，存在结肠粘膜的可视化的质量的差别。结肠粘膜的质量在与神秘果片剂一起服用胃肠道准备溶液的患者的组中显著地比仅服用准备溶液的患者更好。这些内窥镜师会报告，与神秘果片剂一起服用胃肠道准备溶液的患者与仅服用准备溶液的患者相比，存在结肠粘膜的更清楚的可视化。他们还会报告，前者的组中的患者的结肠区域中比后者的组有更少的管腔内气泡，并且花费更少的时间从结肠抽吸液体和粪便并洗涤结肠以清洗粘膜。对于与神秘果片剂一起服用胃肠道准备溶液的患者，比仅服用准备溶液的患者有更高的完整的结肠镜检查的成功率以及完成结肠镜检查需要更短的时间量。

实施例3

四个30至55岁年龄的受试者参与品尝实验。他们中有3个男性，1个女性，没有已知的味觉的异常。全部的受试者不吸烟。没有受试者正在服用改变味觉的任何药物。

使用可商购的结肠制剂HalfLytely(Braintree Laboratories Inc.)来制备各品尝溶液(如下面列出的编号1～6)。根据说明书使用饮用水混合HalfLytely制剂。生产商提供的调味包未用在品尝实验中。

在品尝实验前的晚上制备16盎司的每个样品，并测量每个样品的pH。在开始品尝实验之前，将样品保持冷冻过夜。

采用以下设定，使用数字防水pH计HM Digital pH meter PH-200测量样品的pH：

·pH范围：0～14

·温度范围：0～80℃；32～176°F

·分辨率(Resolution)：0.01pH；温度分辨率为0.1℃/F

·精确度：+/-0.02pH；温度精确度为+/-2％

·校准：用数字微调进行数字自动校准(一点)

·电极：可替换的玻璃传感器和参比的管电极

·外壳：IP-67防水材料(可浸入的；漂浮物)

·电源：3×1.5V的纽扣电池

·尺寸：18.5×3.4×3.4cm

·重量：96.4g(3.4oz)

用General Hydroponics制造的标准pH 7.0参比溶液校准pH计。在测量前校准装置。

在品尝实验的当天，在开始实验前5分钟再次测量每个样品的pH。从前晚制备样品的时间起无pH的变化。在过夜储存后，溶液不含有沉淀。

通过使用商业的无糖柠檬水调味包Kool-Aid不加糖的软饮料混合物(Kraft)调节品尝样品的pH。根据生产商的说明书，调味包中的粉末包含柠檬酸、磷酸钙、麦芽糊精、盐和少于2％的天然调味料和防腐剂。必要时，将Kool-Aid粉末添加到品尝样品，直到达到期望的pH。六个品尝样品中的pH如下：

品尝实验：

无神秘果

4个受试者中的每一个接受2盎司的样品，并品尝它。他们从上面最基本的溶液(样品1，pH 8)开始，然后是剩余的溶液2至6。然后，受试者对样品的甜度、咸度和总体适口性进行评级。每个受试者作为他们自己的对照。

用于对每个样品进行评级的标度为从0至10。对于甜度，0是最不甜，并且10是非常甜；对于咸度，0是最不咸，而10是非常咸；对于总体适口性，0是最不可口，而10为最可口。

受试者品尝每个样品两次，并且每次对甜度、咸度和总体的适口性进行评级。在数据收集表上记录全部的评级，并保持对其他受试者为不可见。

在20分钟的期间进行该支(arm)实验。

从全部四个受试者收集数据表。对于每个品尝样品，计算四个受试者对三个类别(甜度、咸度和总体适口性)中的每一个的平均评级(表3和图5)。

表3

	pH 8	pH 7	pH 6	pH 5	pH 4	pH 3
							甜度	0	0	0	0.5	0.75	1
咸度	6.75	7.75	7	6.25	5.5	4.6
							适口性	1.5	1.25	2.25	2.75	3	3

有神秘果

然后，给四个受试者一个由Great Green Miracle Fruit Farm Ltd.生产的Miracle Frooties片剂(每份600mg)。Miracle Frooties片剂包括如下：干燥的神秘果果肉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、磷酸二氢钙和硬脂酸镁。

遵从包装说明，并将神秘果片剂放在受试者的舌头上，让其在5分钟的期间在口中溶解。

在每个片剂完全溶解后，如上述再次进行6个品尝样品的品尝。给受试者2盎司的品尝样品，并使其根据甜度、咸度或总体适口性对样品进行评级。在该支实验中使用相同的0～10标度。记录评级，并保持对其他受试者为不可见。

在20分钟的期间进行该支实验。

从全部四个受试者收集数据表。对于每个品尝样品，再次计算四个受试者对三个类别(甜度、咸度和总体适口性)中的每一个的平均评级(表4和图6)。

表4

	pH 8	pH 7	pH 6	pH 5	pH 4	pH 3
							甜度	0	0	1	5.5	7.75	9.5
咸度	6.25	7	6	2.5	2.5	2
							适口性	1.5	1.5	2	7	5.75	3

结果

在酸性环境中使用神秘果之后极大地改善了准备溶液的总体适口性。对于神秘果，认为pH 5溶液是最可口的准备溶液。

在使用神秘果之后，准备溶液的咸度显著降低，3～5之间的pH溶液被认为是最不咸的。

在酸性环境中使用神秘果片剂之后极大地改善了准备溶液的甜度。对于神秘果，认为pH 3的溶液是最甜的。

实施例4

11个受试者参与品尝实验。全部受试者均不吸烟，没有已知的味觉异常。没有受试者正在服用改变味觉的任何药物。

使用可商购的结肠制剂NuLytely(Braintree Laboratories Inc.)来制备各品尝溶液(下面列出的编号1～4)。根据说明书使用饮用水来混合NuLytely制剂。根据制造商提供的信息，NuLytely粉末包含420g的聚乙二醇3350(PEG-3350)、5.72g的碳酸氢钠、11.2g的氯化钠和1.48g的氯化钾。当用水补足4升体积时，溶液包含31.3mmol/L的PEG-3350、65mmol/L的钠、53mmol/L的氯化物、17mmol/L的碳酸氢盐和5mmol/L的钾。

样品1仅含有NuLytely制剂；样品2包含NuLytely制剂和伴随NuLytely粉末的调味包中的组分(由制造商提供)。

使用数字防水pH计HM Digital pH meter PH-200测量样品的pH。用General Hydroponics制造的标准pH 7.0参比溶液校准pH计。在测量前校准装置。

在开始实验前5分钟再次测量每个样品的pH。从制备样品的时间开始，没有pH的变化。溶液不含有沉淀物。

使用可商购的调味包将品尝样品3和4的pH调节至4.8。该调味包是无糖的柠檬水调味包Kool-Aid未加糖的软饮料混合物(Kraft)。根据制造商的说明书，调味包中的粉末含有柠檬酸、磷酸钙、麦芽糊精、盐以及少于2％的天然调味料和防腐剂。对于样品3，除了柠檬水调味包之外，向NuLytely 4升的准备混合物添加1.8ml的可商购的柠檬提取物(McCormick&Co.)。对于样品4，除了柠檬水调味包之外，向NuLytely 4升的准备混合物中添加1.8ml的柠檬提取物(McCormick&Co.)和1.8ml的可商购的橙子提取物(McCormick&Co.)。柠檬提取物(McCormick&Co.)含有乙醇、水和柠檬油；橙子提取物(McCormick&Co.)含有乙醇、水和橙子油。在添加全部的组分后，再次检查品尝样品3和4的pH，并确定其保持为pH 4.8。

品尝实验

11个受试者中的每一个接受2盎司的样品，并品尝它。他们从样品1开始，然后是剩余的溶液2至4。

品尝样品3与4与神秘果浆片剂一起品尝。给受试者一个由My M FruitLLC.销售的Mberry神秘果片剂(每份400mg)。Mberry片剂含有神秘果粉末和玉米淀粉。遵从包装指示，并将神秘果片剂放在受试者的舌头上，让其在5分钟的期间在口中溶解。在每个片剂完全溶解后，给受试者2盎司的品尝样品。

对于每次样品品尝，受试者在甜度和总体适口性方面对样品进行评级。每个受试者作为其自己的对照。用于对每个样品进行评级的标度为从0至10。对于甜度，0是最不甜，而10为非常甜；对于总体适口性，0是最不可口，而10是最可口。

受试者品尝每个样品两次，并且每次对甜度和总体适口性进行评级。在数据收集表上记录全部的评级，并保持对其他受试者为不可见。

从全部11个受试者收集数据表。对于每个品尝样品，计算11个受试者对两个类别(甜度和总体适口性)中的每一个的平均评级。参见表5和图7。

表5

结果

在酸性环境(例如，在该实验中为pH 4.8)中使用奇异浆果片剂之后，显著地改善了准备溶液的总体适口性和甜度。

本发明的范围不限于上文具体地显示和描述的那些。本领域技术人员会理解，对于描述的材料、配置、构造和尺寸的实例有合适的替代。在本发明的说明书中引用和讨论了许多的参考文献，包括专利和各种出版物。提供这样的参考文献的引用和讨论仅仅是为了阐明对本发明的描述，而非承认任何参考文献是本文中描述的本发明的现有技术。本说明书中引用和讨论的全部参考文献均通过引用的方式整体合并于本文中。本领域普通技术人员会想到本文中描述的内容的改变、变化以及其它实施方式，而不背离本发明的精神和范围。虽然已经显示和描述了本发明的某些实施方式，但是对本领域技术人员显而易见的是，可以做出变化和改变，而不背离本发明的精神和范围。仅通过示例而非限制的方式提供了上面描述和附图中说明的事项。

Claims

1.一种用于促进受试者胃肠道的清洗的矫味试剂盒，包括：预测量的至少一种无机酸或有机酸，以及至少一种矫味物质。

2.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述无机酸或有机酸选自由柠檬酸、乙酸和抗坏血酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、甲酸、富马酸、马来酸、己二酸、丁酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸、酒石酸和它们的混合物组成的组。

3.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述矫味物质是酸味矫味剂。

4.根据权利要求3所述的试剂盒，其中所述酸味矫味物质是神秘果素。

5.根据权利要求4所述的试剂盒，其中所述神秘果素包含神秘果、神秘果的果肉、神秘果颗粒、神秘浆果、神秘浆果提取物、神秘果片剂、神秘浆果片剂、或者由转基因的生物产生的神秘果素。

6.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述预测量的无机酸或有机酸足以将胃肠道准备溶液的pH调节到约3至约6.4的pH。

7.根据权利要求6所述的试剂盒，其中所述pH的范围为约4至约6.4。

8.根据权利要求7所述的试剂盒，其中所述pH为约4.8。

9.根据权利要求1所述的试剂盒，其中在给药所述胃肠道准备组合物之前约1分钟至约1小时向所述受试者提供所述矫味物质。

10.根据权利要求9所述的试剂盒，其中在给药所述胃肠道准备组合物之前约5分钟至约30分钟提供所述矫味物质。

11.根据权利要求10所述的试剂盒，其中在给药所述胃肠道准备组合物之前约10分钟至约15分钟提供所述矫味物质。

12.根据权利要求9所述的试剂盒，其中与未提供所述矫味物质的胃肠道准备组合物的咸味相比，所述胃肠道准备组合物的咸味降低至少约20％。

13.根据权利要求12所述的试剂盒，其中所述胃肠道准备组合物的咸味降低至少约50％。

14.根据权利要求9所述的试剂盒，其中所述胃肠道是肠，并且所述胃肠道准备组合物是肠道准备溶液。

15.根据权利要求14所述的试剂盒，其中所述肠是结肠。

16.根据权利要求1所述的试剂盒，其中在对患者进行诊断、治疗和/或手术操作之前清洗所述胃肠道。

17.根据权利要求1所述的试剂盒，其中在内窥镜检查之前清洗所述胃肠道。

18.根据权利要求17所述的试剂盒，其中所述内窥镜检查是结肠镜检查或乙状结肠镜检查。

19.根据权利要求1所述的试剂盒，其中在钡灌肠检查、胶囊内窥镜检查、结肠手术或胃肠道手术之前清洗所述胃肠道。

20.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述矫味物质选自由祝马丁、莫内林、马槟榔、布拉齐因、潘塔亭、仙茅素、neuculin、神秘果素以及它们的混合物组成的组。

21.根据权利要求1所述的试剂盒，其中所述矫味物质以胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末、微丸剂、固体混合物、溶液、分散体、乳剂、糊剂、提取物或来自天然来源的分离物的形式提供。

22.根据权利要求9所述的试剂盒，其中所述胃肠道准备组合物包含钾盐、钠盐、钙盐、铵盐或它们的混合物。

23.根据权利要求9所述的试剂盒，其中所述胃肠道准备组合物为溶液，并且其中所述胃肠道准备组合物的体积为约1升至约4升。

24.根据权利要求9所述的试剂盒，其中所述胃肠道准备组合物包含聚乙二醇(PEG)。

25.一种用于促进受试者的胃肠道的清洗的矫味试剂盒，包括：至少一种pH调节剂和至少一种矫味物质。

26.根据权利要求25所述的试剂盒，其中所述pH调节剂是选自由柠檬酸、乙酸和抗坏血酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、甲酸、富马酸、马来酸、己二酸、丁酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸、酒石酸和它们的混合物组成的组的酸。

27.根据权利要求25所述的试剂盒，其中所述pH调节剂选自由氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、二氧化碳以及它们的混合物组成的组。

28.一种清洗患者的胃肠道的方法，包括以下步骤：

测定具有咸味的胃肠道准备组合物的pH，并且如果必要，调节pH到约3至约6.4的范围；

向所述患者提供矫味物质；以及

向所述患者口服给药所述胃肠道准备组合物，其中与未提供所述矫味物质的胃肠道准备组合物的咸味相比，所述胃肠道准备组合物的咸味降低至少约20％。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述胃肠道为肠，并且所述胃肠道准备组合物为肠道准备溶液。

30.根据权利要求28所述的方法，其中在内窥镜检查前清洗所述胃肠道。

31.根据权利要求28所述的方法，其中所述矫味物质为酸味矫味剂。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述酸味矫味剂为神秘果素。

33.根据权利要求28所述的方法，其中所述矫味物质选自由祝马丁、莫内林、马槟榔、布拉齐因、潘塔亭、仙茅素、neuculin、神秘果素以及它们的混合物组成的组。

34.根据权利要求28所述的方法，其中在给药所述胃肠道准备组合物之前约5分钟至约30分钟提供所述矫味物质。